專利名稱：聯(lián)合使用阿普里汀和肌肉保護(hù)劑來治療癌癥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用阿普里汀(aplidine)或者是阿普里汀類似物的相關(guān)化合物治療癌癥。
背景技術(shù)：
癌癥是一組惡性腫瘤，其可以分為兩類癌，其構(gòu)成了在臨床上觀察到的大部分癌癥，和其它較少發(fā)生的癌癥，包括白血病、淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和肉瘤。癌起源于上皮組織，而肉瘤是從結(jié)締組織以及起源于中胚層組織的結(jié)構(gòu)發(fā)展成的。肉瘤可影響例如肌肉或骨，并且可在骨、膀胱、腎臟、肝臟、肺、腮腺或脾中發(fā)生。
癌癥是侵襲性的，并且往往會轉(zhuǎn)移到新的位點(diǎn)。其直接擴(kuò)散到周圍組織內(nèi)，并且還可以經(jīng)由淋巴系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)擴(kuò)散。對于癌癥可采用多種治療，包括針對局部疾病的手術(shù)和放療，以及藥物治療。然而，對于很多類型的癌癥，可采用的治療的效力很有限，并且需要表現(xiàn)出臨床有益性的新的、改善的治療形式。對于患有晚期性和/或轉(zhuǎn)移性疾病的患者來說尤其如此。對于這樣的患者來說也有此需要，之前用確立的療法治療后，他們又復(fù)發(fā)了進(jìn)行性疾病，并且由于獲得了抵抗力或者治療的施用因?yàn)橄嚓P(guān)毒性而收到限制，用同樣的治療對其進(jìn)一步治療大部分是無效的。
化療在癌癥治療中起重要作用，因?yàn)槠涫侵委煱l(fā)生遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移的晚期癌癥治療所必需的，并且經(jīng)常有助于在手術(shù)之前減小腫瘤，已經(jīng)基于各種不同的作用模式開發(fā)了多種抗癌藥物。
現(xiàn)在稱為阿普里汀的Dehydrodidemnin B是WO91/04985的主題。該專利涉及稱為didemnin并具有下述結(jié)構(gòu)的化合物 關(guān)于阿普里汀的進(jìn)一步信息參見例如Jimeno，J.，“海洋微生物和無脊椎動(dòng)物的開發(fā)源自海洋的抗癌藥物”，IBC Conf Discov Drugsfrom Nat Novel Approaches New Sources(Dec 8-9，London)1994，1994；Faircloth，G.等人，“具有抗實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型活性的Dehydrodidemnin B(DDM)—一種新的源自海洋的抗癌劑(MDA)”，9thNCI-EORTC Symp New Drugs Cancer Ther(March 12-15，Amsterdam)1996，Abst 111；Sakai，R.等人，“didemnin的構(gòu)效關(guān)系”，Journal of MedicinalChemistry 1996，39(14)2819；Urdiales，J.L.等人，“dehydrodidemnin B(DDB)—一種從地中海被囊動(dòng)物中分離出來的depsipeptide的抗增殖作用”，CancerLetters 1996，102(1-2)31；Faircloth，G.等人，“阿普里汀(APD)—一種新的海洋抗癌depsipeptide(MADEP)的臨床前特征”，Proc Amer Assoc Cancer Res1997，38Abst 692；Depenbrock，H.等人，“阿普里汀—一種新的源自海洋的抗癌化合物對新移植的克隆人腫瘤細(xì)胞和造血前體細(xì)胞的體外活性”，BritishJournal of Cancer 1998，78(6)739；
Faircloth，G.等人，“Aplidine(阿普里汀)是一種新的具有體內(nèi)抗腫瘤活性的源自海洋的depsipeptide”，Proc Amer Assoc CancerRes 1998，39Abst 1551；Faircloth，G.等人，“阿普里汀—一種新的具有有效抗腫瘤活性的源自海洋的活性劑的臨床前開發(fā)”，10th NCI-EORTC Symp New DrugsCancer Ther(June 16-19，Amsterdam)1998，Abst 129；Mastbergen，S.C.等人，“使用體外測定評價(jià)的阿普里汀—一種新的海洋抗癌劑的細(xì)胞毒性和神經(jīng)毒性”，10th NCI-EORTC Symp NewDrugs Cancer Ther(June 16-19，Amsterdam)1998，Abst 131。
在臨床前實(shí)驗(yàn)中，阿普里汀具有抗兩種上皮樣細(xì)胞系CT-1和CT-2以及人結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29的劑量依賴性的細(xì)胞毒害活性。增殖性最強(qiáng)的細(xì)胞系CT-2對阿普里汀最敏感。此外，該化合物還降低所有這3種細(xì)胞系中的鳥氨酸脫羧酶活性(Lobo C，Garcia-Pozo SG，等人，dehydrodidemnin B對人結(jié)腸癌細(xì)胞系的作用。Anticancer Research.17333-336，Jan-Feb 1997)。在類似研究中，阿普里汀以50nmol/L的濃度將乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB231和MCF-7的生長分別抑制了17％和47％。在所處理的細(xì)胞中觀察到了精脒和精胺的顯著減少(GomezfabrePM，Depedro E，等人，用細(xì)胞毒性劑氯苯那敏和dehydrodidemnin B處理的人乳腺癌細(xì)胞的多元胺含量。Cancer Letters.113141-144，26 Feb 1997)。流式細(xì)胞計(jì)數(shù)分析表明，阿普里汀不引起任何明顯的細(xì)胞周期混亂(Erba E，Balconi G，等人，新的天然海洋化合物引起的細(xì)胞周期混亂.Annals of Oncology.7(Suppl.1)82，1996)。在小鼠中，阿普里汀具有抗植入的P388白血病和B16黑素瘤的活性，并且最佳劑量為160micro/kg。與didemnin B不同，阿普里汀在SC植入的lewis肺癌中有活性(Faircloth G，Rinehart K，等人，Dehydrodidemnin B—一種新的具有抗實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型的源自海洋的抗癌劑。Annals of Oncology.7(Suppl.1)34，1996)。
連續(xù)暴露于低濃度的阿普里汀抑制了多種腫瘤細(xì)胞系，包括非何杰金氏淋巴瘤、黑素瘤和乳腺癌、黑素瘤、卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌的生長。作用大小取決于暴露時(shí)間，并且似乎在非骨髓中毒濃度就可實(shí)現(xiàn)。非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和黑素瘤細(xì)胞系對連續(xù)暴露于濃度≥0.001微摩爾/L的阿普里汀敏感。阿普里汀具有類似于阿霉素的抗克隆(clonogenic)造血干細(xì)胞的類似毒性(Depenbrock，H.Peter R，等人，阿普里汀—一種新的源自海洋的抗癌化合物對新移植的克隆人腫瘤細(xì)胞和造血前體細(xì)胞的體外活性.British Journal of Cancer.78739-744，No.6，Sep 1998)。
阿普里汀具有抗攜帶人癌異種皮移植物的小鼠的顯著活性。在2.1mg/kg的最大耐受劑量下，阿普里汀在某些動(dòng)物中產(chǎn)生接近完全的緩解，其中治療/對照(T/C)腫瘤比例為9％。在1.25mg/kg，觀察到了抗胃腫瘤的顯著活性(T/C 14％)，并且還觀察到了對前列腺腫瘤生長的抑制(T/C 25％)(Faircloth G，Grant W，等人，阿普里汀—一種新的具有有效抗腫瘤活性的源自海洋的活性劑的臨床前開發(fā)。Annalsof Oncology.9(Suppl.2)34，1998)。
阿普里汀與可能有抗癌作用的其它化合物，尤其是didemnins有關(guān)。阿普里汀本身是dehydrodidemnin。
我們一般稱為阿普里汀類似物的相關(guān)didmenins以及其它這類化合物的實(shí)例可參見a)Rinehart KL，Kishore V，Bible KC，Sakai R，Sullins DW，LiKM.Didemnins和tunichlorin得自海洋被囊動(dòng)物Trididemnum solidum的新的天然產(chǎn)物。J Nat Prod.1988 Jan-Feb；51(1)1-21.勘誤表在J Nat Prod 1988 May-Jun；51(3)624b)Rinehart KL Jr，Gloer JB，Wilson GR，Hughes RG Jr，Li LH，Renis HE，McGovren JP.得自被囊動(dòng)物的抗病毒和抗腫瘤化合物。Fed Proc.1983 Jan；42(1)87-90.c)Rinehart KL Jr，Gloer JB，Hughes RG Jr，Renis HE，McGovrenJP，Swynenberg EB，Stringfellow DA，Kuentzel SL，Li LH.Didemnin得自加勒比海被囊動(dòng)物的抗病毒和抗腫瘤depsipeptide.Science.1981 May 22；212(4497)933-5.d)Vervoort H，F(xiàn)enical W，Epifanio RA.Tamandarins A和B得自Didemnidae家族的巴西海鞘的新的細(xì)胞毒性depsipeptide.J Org Chem.2000 Feb 11；65(3)782-92.e)PCT/GB01/02901.阿普里汀和新的抗腫瘤衍生物的合成方法申請日2001年7月2日文章(d)涉及稱為tamandarines，尤其是tamandarine A和tamandarine B的阿普里汀類似物 發(fā)明概述我們已經(jīng)開發(fā)了使用肌肉保護(hù)劑例如L-卡尼汀，用阿普里汀化合物治療人患者的改進(jìn)的方法。所述阿普里汀化合物包括阿普里汀自身以及阿普里汀類似物。
本發(fā)明實(shí)施方案本發(fā)明提供了治療患有癌癥的任何哺乳動(dòng)物、尤其是人的方法，包括給患病個(gè)體施用有效量的阿普里汀化合物和骨骼肌保護(hù)劑，其中所述阿普里汀化合物是阿普里汀或阿普里汀類似物，或其藥物組合物。
阿普里汀化合物和肌肉保護(hù)劑通常是作為單獨(dú)的組合物用不同給藥方案施用的。
本發(fā)明還提供了降低阿普里汀化合物副作用的方法，包括施用肌肉保護(hù)劑例如L-卡尼汀。本發(fā)明還提供了提高阿普里汀化合物的推薦劑量的方法，包括施用肌肉保護(hù)劑。
本發(fā)明還涉及組合藥物制劑，其中單獨(dú)或一起含有阿普里汀化合物和骨骼肌保護(hù)劑，及其制備方法。本發(fā)明組合制劑是同時(shí)或依次使用的。
更特別地，本發(fā)明提供了阿普里汀化合物在制備用于通過施用阿普里汀或阿普里汀類似物和骨骼肌保護(hù)劑來治療癌癥的藥物中的應(yīng)用；骨骼肌保護(hù)劑在制備用于通過施用阿普里汀或阿普里汀類似物和骨骼肌保護(hù)劑來治療癌癥的藥物中的應(yīng)用；以及阿普里汀化合物和骨骼肌保護(hù)劑在制備用于通過施用阿普里汀或阿普里汀類似物和骨骼肌保護(hù)劑來治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
藥物組合物或藥物的實(shí)例包括用于靜脈內(nèi)給藥的具有適當(dāng)組成的液體(溶液、懸浮液或乳劑)，并且它們可含有純化合物或者含有化合物與任何載體或其它藥物活性化合物。
本發(fā)明阿普里汀化合物或阿普里汀組合物的給藥是基于給藥方案(Dosing Protocol)，并優(yōu)選通過靜脈內(nèi)輸注來進(jìn)行。我們優(yōu)選使用最高達(dá)72小時(shí)，更優(yōu)選1-24小時(shí)，最優(yōu)選約1、約3或約24小時(shí)的輸注時(shí)間。使得治療不用在醫(yī)院中過夜進(jìn)行的短的輸注時(shí)間是特別理想的。然而，如果需要的話，輸注時(shí)間可以為約24小時(shí)或甚至更長的時(shí)間。輸注可以以合適的間隔、用不同模式進(jìn)行，例如每周一次、每周兩次或每周更多次，在每周的基礎(chǔ)上重復(fù)，并任選采取通常為一周的時(shí)間間斷。
下表中給出了采用和不采用卡尼汀的給藥方案的實(shí)例
化合物的正確劑量將依據(jù)特定制劑、施用方式以及所治療的具體部位、宿主和腫瘤而變。其它因素例如年齡、體重、性別、飲食、給藥時(shí)間、分泌速度、宿主身體狀況、聯(lián)合用藥物、反應(yīng)敏感性以及疾病嚴(yán)重程度也應(yīng)當(dāng)考慮在內(nèi)。給藥可在最大耐受劑量內(nèi)連續(xù)或定期進(jìn)行。
優(yōu)選的阿普里汀化合物是阿普里汀，盡管本發(fā)明也可以用來施用阿普里汀類似物，包括在介紹中所引用的文件(a)-(e)中描述的那些。將這些文件特定地引入本文以供參考。阿普里汀類似物的實(shí)例包括didemnin A、didemnin B、didemnin C、didemnin D和didemnin E，以及在PCT/GB01/02901中制備的所有化合物。
優(yōu)選的肌肉保護(hù)劑是L-卡尼汀，但是也可以使用外消旋卡尼汀、L-卡尼汀的前體和衍生物。前體和衍生物的實(shí)例包括乙?；嵬『涂嵬∨c脂肪酸或其它有機(jī)酸的其它酯。合適的劑量包括0.05-0.2g/kg、更適當(dāng)?shù)貫?.075-0.15g/kg、優(yōu)選約0.1g/kg L-卡尼汀/天。這些劑量可視情況而改變以與其它肌肉保護(hù)劑相適應(yīng)。將L-卡尼汀或其它肌肉保護(hù)劑分3次施用是合適的，但是也可以采用其它給藥方案。在一個(gè)當(dāng)前優(yōu)選的操作中，L-卡尼汀的劑量不低于3.5g/天，例如每天給藥3次，每次1.5g。
除了施用肌肉保護(hù)劑，本發(fā)明阿普里汀化合物和組合物還可以與其它藥物一起使用以提供聯(lián)合治療。其它藥物可以像阿普里汀一樣形成同一組合物的一部分，或者可作為單獨(dú)的組合物提供以在相同或不同時(shí)間給藥。對于其它藥物沒有特別限制，并且合適的藥物包括a)具有抗有絲分裂作用的藥物，尤其是以細(xì)胞支架成分為靶目標(biāo)的藥物，包括微管調(diào)節(jié)劑例如紫杉醇類(taxane)藥物(例如紅豆杉醇、紫杉醇、taxotere、docetaxel)、鬼臼毒素或長春花屬生物堿(長春新堿、長春花堿)；b)抗代謝物藥物(例如5-氟尿嘧啶、阿糖孢苷、吉西他濱，嘌呤類似物例如噴司他丁、甲氨蝶呤)；c)烷化劑或氮芥類(例如硝基脲類、環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺)；d)以DNA為作用靶目標(biāo)的藥物例如蒽環(huán)類(antracycline)藥物-阿霉素、羥基紅比霉素、表阿霉素或表柔霉素；e)以拓?fù)洚悩?gòu)酶為作用靶目標(biāo)的藥物例如依托泊苷；f)激素和激素激動(dòng)劑或拮抗劑例如雌激素類、抗雌激素類(他莫昔芬以及相關(guān)化合物)和雄激素類、氟他胺、亮丙瑞林、性瑞林、去乙酰環(huán)丙氯地孕酮或善得定；g)以腫瘤細(xì)胞中的信號傳導(dǎo)為作用靶目標(biāo)的藥物，包括抗體衍生物例如herceptin；h)烷化藥物例如鉑類藥物(順鉑、卡鉑、oxaliplatin、paraplidineatin)或硝基脲類；i)可能影響腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物例如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；j)基因治療劑和反義劑；k)抗體治療劑；l)其它起源于海洋的生物活性化合物，尤其是kahalalide F或ecteinascidin例如et-743；m)對抗阿普里汀副作用的其它藥物例如止吐劑；o)使得阿普里汀以推薦劑量和控制毒性給藥的更常用的藥物。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，阿普里汀抑制編碼血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的受體的基因(FLT-1)的表達(dá)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿普里汀能顯著抑制腫瘤細(xì)胞自身產(chǎn)生VEGF蛋白。
細(xì)胞群，特別是腫瘤細(xì)胞群分泌VEGF引起新血管形成(血管生成)，導(dǎo)致朝著細(xì)胞群的新血管形成，并建立起毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，使得能夠用灌溉對其進(jìn)行補(bǔ)充以使其持續(xù)增殖。預(yù)計(jì)這些作用，特別是所證實(shí)的消除腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生VEGF的作用能顯著抑制腫瘤細(xì)胞引起血管生成的能力。此外，某些造血腫瘤細(xì)胞(例如MOLT4人白血病細(xì)胞)直接需要VEGF作為生長因子。
因此，預(yù)計(jì)阿普里汀可對生長的原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移腫瘤的新血管形成有抑制作用，從而抑制已知需要血管形成來進(jìn)行生長的腫瘤的生長。阿普里汀還應(yīng)當(dāng)對造血腫瘤有活性。
膀胱腫瘤是一種這樣的腫瘤，其中表皮生長因子(EGF)的受體過度表達(dá)，從而導(dǎo)致VEGF和VEGF受體上調(diào)。據(jù)信VEGF與其受體的結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞生長刺激，這種刺激作用是通過除了信號傳導(dǎo)的其它機(jī)制之外局部鈣離子的短暫改變而引起的。預(yù)計(jì)抑制VEGF作用的化合物對這樣的腫瘤有抑制作用。
根據(jù)上述預(yù)測，已通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿普里汀對人膀胱癌有非常高的活性(在某些動(dòng)物模型中使得膀胱癌完全消除)。
由于其對很多種腫瘤的作用，預(yù)計(jì)阿普里汀可具有廣譜抗腫瘤活性。
對VEGF的作用更相關(guān)，因?yàn)槠鋮⑴c對新血管的抑制。除了對血管的作用以外，一些腫瘤直接需要VEGF進(jìn)行細(xì)胞生長(即白血病、淋巴瘤、膀胱腫瘤和卵巢腫瘤)。
已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中觀察到了癌癥患者對阿普里汀的反應(yīng)，這證實(shí)了本發(fā)明方法的有用性。
I期臨床試驗(yàn)和藥動(dòng)學(xué)分析證實(shí)了，在癌癥患者的治療中實(shí)現(xiàn)臨床效力所需的劑量范圍內(nèi)，阿普里汀呈現(xiàn)了具有易控制的毒性的正治療窗口。特別是，預(yù)計(jì)本發(fā)明有益于治療腎癌、黑素瘤、骨髓性甲狀腺癌、肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、非何杰金氏淋巴瘤、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等。
本發(fā)明方法包括通過在72小時(shí)或更短的時(shí)間內(nèi)靜脈內(nèi)輸注來施用與或不與其它治療劑聯(lián)合使用的推薦劑量水平(RD)的藥物，并聯(lián)合施用肌肉保護(hù)劑。
阿普里汀是作為由阿普里汀和賦形劑在適于治療使用的制劑中組成的無菌凍干產(chǎn)品提供和貯存的。
可溶性阿普里汀在熱和光應(yīng)力測試條件下表現(xiàn)出嚴(yán)重的降解，因此開發(fā)了凍干劑型，參見WO 99/42125，將以引入本文以供參考。在當(dāng)前優(yōu)選的方案中，冷凍干燥是用含有25mg/mL D-甘露醇作為增量劑的阿普里汀在40％(v/v)叔丁醇的注射用水(WfI)溶液中的500mg/mL溶液進(jìn)行的。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，每瓶含有500mg阿普里汀和25mg D-甘露醇作為增量劑的原型在溶解度、冷凍干燥周期長度和臨床研究劑量需求方面是最佳制劑。發(fā)現(xiàn)最佳重新配制溶液是15/15/70％(v/v/v)CremaphorEL/乙醇/WfI(CEW)。用標(biāo)準(zhǔn)鹽水重新配制的產(chǎn)品的再配制產(chǎn)品和稀釋物(最高達(dá)1∶100v/v)在制備后似乎能穩(wěn)定至少24小時(shí)。當(dāng)在黑暗中于4℃貯存時(shí)，迄今獲得的儲藏期限數(shù)據(jù)表明制劑至少在1年內(nèi)是穩(wěn)定的。
輸液的制備是這樣進(jìn)行的也在無菌條件下，取出與為每個(gè)患者計(jì)算的劑量相當(dāng)?shù)闹嘏淙芤后w積，將所需的重配溶液體積緩慢地注射到含有100-1000ml 0.9％氯化鈉溶液的輸液代或瓶中，然后通過用手緩慢地?fù)u動(dòng)使整個(gè)混合物均勻。
阿普里汀輸液應(yīng)當(dāng)盡可能地在制備后48小時(shí)內(nèi)靜脈內(nèi)給藥。PVC和聚乙烯輸注系統(tǒng)以及透明玻璃是優(yōu)選的容器和導(dǎo)管材料。
給藥是在周期中進(jìn)行，在優(yōu)選的施用方法中，在每個(gè)周期的第一周給患者靜脈內(nèi)輸注阿普里汀，在該周期的其余時(shí)間內(nèi)讓患者恢復(fù)。每個(gè)周期的優(yōu)選的持續(xù)時(shí)間是3或4周；可按照需要采用多個(gè)周期。藥物還可以在每個(gè)周期的第一天施用。根據(jù)個(gè)體患者的治療耐受性，按照需要遲延給藥和/或減少劑量以及進(jìn)行方案調(diào)節(jié)，特別是對于肝臟轉(zhuǎn)氨酶或堿性磷酸酶或膽紅素的血清水平高于正常水平的患者，推薦減少劑量。
推薦劑量(RD)是這樣的最高劑量，其可以安全地施用給患者，依據(jù)National Cancer Institute(USA)所建立的普通毒性標(biāo)準(zhǔn)(CommonToxicity Criteria)，產(chǎn)生可耐受的、易控制且可逆的毒性，并且6名患者當(dāng)中有不超過2名表現(xiàn)出任何劑量限制性毒性(DLT)。癌癥治療準(zhǔn)則經(jīng)常要求在其中毒性易于控制的最高安全劑量下施用化療劑以實(shí)現(xiàn)最大效力(DeVita，V.T.Jr.，Hellman，S.和Rosenberg，S.A.，癌癥腫瘤學(xué)原理和實(shí)踐，3rd ed.，1989，Lipincott，Philadelphia)。
使用本治療方法的關(guān)于阿普里汀的DLT是在臨床試驗(yàn)中確定的。這些研究建立了不同種類給藥方案的推薦劑量水平。
阿普里汀可在等于或低于推薦劑量(RD)的劑量水平下安全地施用。
輸注通常是優(yōu)選的操作，典型的給藥方案包括如下每周給藥一次，每次輸注24小時(shí)，給藥多周、例如3周，然后休息1周；每兩周給藥一次，每次輸注24小時(shí)；每4周給藥3周，每周給藥一次，每次輸注1小時(shí)；每天輸注，例如每3周輸注1小時(shí)×5天；和每隔一周給藥一次，每次輸注例如3小時(shí)。
可特別參見本申請日的未決申請WO 0135974的實(shí)施例和相關(guān)討論。
以前報(bào)道的施用阿普里汀的主要生物反應(yīng)是在已知不能準(zhǔn)確地預(yù)測它們在人患者中應(yīng)答的有用性的動(dòng)物或體外模型中，或者在其中實(shí)驗(yàn)設(shè)置不能利用有效、安全的治療方法的人患者中觀察到的(所用劑量是顯著高于推薦劑量的有毒劑量或者給藥方案不合適)。
在使用本發(fā)明方法的臨床試驗(yàn)中，以RD在患者中獲得了適當(dāng)?shù)难獫{水平，并且最重要的是，客觀可測定的反應(yīng)證實(shí)了在臨床上對患者有益的證據(jù)。
患者毒性的定義采用的是WHO的標(biāo)準(zhǔn)，并且反應(yīng)是按照WHO的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)確定的。
客觀反應(yīng)是在患有用現(xiàn)有治療難治的晚期和/或轉(zhuǎn)移性癌癥的患者中獲得的。
特別是，在患有以前用確立的療法治療后表現(xiàn)出進(jìn)行性疾病的晚期和/或轉(zhuǎn)移性疾病的癌癥患者中，用本發(fā)明治療已表現(xiàn)出反應(yīng)。
更通常地，本發(fā)明涉及肌肉保護(hù)劑在與阿普里汀治療聯(lián)合使用中的應(yīng)用。我們已特別發(fā)現(xiàn)，卡尼汀有益于治療與用實(shí)驗(yàn)藥物阿普里汀進(jìn)行的化療有關(guān)的肌肉毒性。在I期試驗(yàn)中，當(dāng)使用阿普里汀輸注24小時(shí)，每周4500mcg/m2，然后是每第二周6000mcg/m2時(shí)，某些受試者表現(xiàn)出特征為肌肉痙攣、疼痛和肌病性虛弱的一些形式的肌肉和骨骼毒性。他們還表現(xiàn)出血清肌酸激酶的的顯著增加，這是肌肉破壞和損害的指示。當(dāng)將L-卡尼汀以4.5g/天的劑量(每天給藥3次，每次1.5g)或0.1mg/kg的劑量(每天給藥3次，每次0.033mg)加到治療中時(shí)，患者能夠耐受最高達(dá)每第二周6000mcg/m2的阿普里汀劑量。如在正常肌酸激酶值中觀察到的有益作用在至少13周的整個(gè)試驗(yàn)期間都保持。因此，肌肉保護(hù)劑例如L-卡尼汀是正用阿普里汀或阿普里汀類似物治療的患者的有用肌肉保護(hù)劑。
因此，優(yōu)選的本發(fā)明方法包括確定已經(jīng)對癌癥進(jìn)行過治療的癌癥患者、特別是已接受過化療的患者，并用阿普里汀化合物、尤其是阿普里汀治療他們。
本PCT申請要求較早專利申請的優(yōu)先權(quán)。我們專門將它們引入本文以供參考，尤其是在本說明書之前沒有公開的專利申請以及公開內(nèi)容可能與本發(fā)明有關(guān)的專利申請。
附圖描述附

圖1和2表示的是兩名患者的肌肉酶變化與施用阿普里汀和L-卡尼汀的關(guān)系。
附圖3表示的是關(guān)于阿普里汀和阿普里汀-卡尼汀的?；嵬〉淖兓?。
本發(fā)明實(shí)施例
(G2(G3)[G4]轉(zhuǎn)氨炎Transaminitis 1 -- (1)- - 1 - 1G2(G3)高血壓G2 - 1-- - - - - -中性白細(xì)胞減少G4 - --- - - - - 1中樞疼痛 - --- - 2 - - -導(dǎo)管G2肌肉毒性(DLT)的特征確定Pat #27-以每周6000μg/m2的劑量治療的患有骨髓性甲狀腺癌的男性患者具有癥狀性G3 CPK和G2肌肉疼痛。停止治療3周后毒性恢復(fù)。
3名患者(5000和6000μg/m2)表現(xiàn)出CPK(≥G2)的少量增加，包括CPK MM(肌肉)增加，SPK MB(心臟)沒有顯著增加。觀察到了醛縮酶水平的平行增加。報(bào)告了通過補(bǔ)充作為骨骼肌保護(hù)劑的卡尼汀而帶來的征狀改善。在2名患者中進(jìn)行肌肉活組織檢查；E/M肌球蛋白厚絲的部分消失。藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)阿普里汀可能具有劑量-線性PK特征(在低的樣本大小所施加的約束內(nèi))。較高的血漿CL中位(四分)值252(192-415mL/分鐘/m2)。高的患者間CL差異(CL的變異系數(shù)為62％)。以中位(四分)值表示的達(dá)到t的中間值為23.8(15.7-35.0小時(shí))寬分布，中位(四分)值為413(274-638L/m2)。初步隔室分析通過一級2-隔室模型來最好地?cái)M合血漿特征，該模型具有快速的初始階段(中值半衰期為0.64小時(shí))和較長的結(jié)束階段(中值半衰期為25.8小時(shí))。阿普里汀肌肉毒性與藥動(dòng)學(xué)關(guān)系肌肉毒性僅在高劑量下顯示出來，并且輸注24小時(shí)后表現(xiàn)出來。輸注1小時(shí)后的Cmax值已高于輸注24小時(shí)后的值。因此，可排除Cmax關(guān)系。具有肌肉毒性的患者中的AUC值比較高，但不是最大。其以高的、持續(xù)的阿普里汀血漿濃度影響患者。輸注24小時(shí)后，具有明顯肌肉毒性的3名患者的t1/2超過了44小時(shí)，而相比較而言中值t1/2是25.8小時(shí)。結(jié)論由上述編號為III的劑量水平(1800mcg/m2-5000mcg/m2)報(bào)告的藥物引起的肌肉改變(預(yù)計(jì)是劑量限制性毒性)在6000mcg/m2(1/9pts)是劑量限制性毒性。在患有NHL和腎癌的患者中還觀察到了抗腫瘤活性。
在下述實(shí)驗(yàn)中，研究通過補(bǔ)充作為骨骼肌保護(hù)劑的卡尼汀，每隔一周施用的6000-7000mcg/m2的可行性。
L-卡尼汀在該實(shí)驗(yàn)所用的劑量下被良好地耐受。迄今為止所報(bào)道的唯一毒性是存在1級腹部不適和腹瀉?？蓽p少劑量來控制上述作用。對降低L-卡尼汀劑量后CK增加的患者進(jìn)行的初始圖解分析表明，該劑量不應(yīng)當(dāng)降至3.5克/天以下。
在所有進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)當(dāng)確定沒有預(yù)防性L-卡尼汀(僅在治療基礎(chǔ)上允許)的最大耐受劑量(MTD)和推薦劑量(RD)。在實(shí)驗(yàn)后期，應(yīng)當(dāng)開始系統(tǒng)的L-卡尼汀預(yù)防，并確定新的MTD和RD。
使用一組25個(gè)人腫瘤細(xì)胞系來評價(jià)L-卡尼汀腫瘤保護(hù)作用的可能性。初始結(jié)果與L-卡尼汀對阿普里汀的抗腫瘤活性沒有影響一致。
附圖3表明了?；嵬〉淖兓?，其中粗線代表各參數(shù)的正?？倲?shù)的95％CI。?；嵬√卣髌涫窃诨鶞?zhǔn)、在毒性期間以及在L-卡尼汀保護(hù)下用阿普里汀繼續(xù)治療后，在得自具有明顯毒性(痙攣+增加的CK+虛弱)的患者的血漿中通過串聯(lián)質(zhì)譜測定的。在基準(zhǔn)時(shí)，游離L-卡尼汀減少，棕櫚酰基卡尼汀和硬脂?；嵬≡黾印Ｔ趦H施用阿普里汀的肌肉毒性期間，游離L-卡尼汀減少，而棕櫚?；嵬≡黾?，并且硬脂?；嵬”３址€(wěn)定。L-卡尼汀使得血清游離卡尼汀增加至最高達(dá)超正常值，而棕櫚酰基卡尼汀減少。硬脂酰基卡尼汀保持穩(wěn)定。長鏈?；嵬〉闹档陀贑PT-II缺乏的診斷閾值的一半。因此，這不是存在于該患者中的優(yōu)先分子缺損(或至少不是唯一缺損)。結(jié)論阿普里汀在4個(gè)I期實(shí)驗(yàn)中的劑量限制因素是骨骼肌毒性。評價(jià)了作為肌肉保護(hù)劑用于患者的L-卡尼汀。在每隔一周輸注24小時(shí)的實(shí)驗(yàn)中，所獲得的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)了L-卡尼汀預(yù)防能夠?qū)⑵绽锿TD-RD分別增加33％和40％，該新的劑量限制因素是非肌肉的。
使用7mg/m2的阿普里汀的RD和初始劑量為0.1g/kg/天(分3份施用)的L-卡尼汀來開始II期實(shí)驗(yàn)。
權(quán)利要求
1.治療患者中癌癥的方法，包括聯(lián)合施用阿普里汀化合物與肌肉保護(hù)劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述阿普里汀化合物與肌肉保護(hù)劑是作為單獨(dú)的組合物用不同給藥方案施用的。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述阿普里汀化合物是阿普里汀。
4.權(quán)利要求3的方法，其中阿普里汀的給藥是依據(jù)下述方案之一進(jìn)行的每周給藥一次，每次輸注24小時(shí)，給藥3周，然后休息1周；每兩周給藥一次，每次輸注24小時(shí)；每4周給藥3周，每周給藥一次，每次輸注1小時(shí)；在每3周內(nèi)，每天靜脈內(nèi)輸注1小時(shí)×5天；和每隔一周給藥一次，每次輸注3小時(shí)。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述肌肉保護(hù)劑是L-卡尼汀。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述L-卡尼汀是作為均分劑量每天給藥的。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述患者已經(jīng)接受過癌癥疾病治療，并且腫瘤是難治的。
8.阿普里汀化合物在制備用于通過施用阿普里汀或阿普里汀類似物和骨骼肌保護(hù)劑來治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
9.骨骼肌保護(hù)劑在制備用于通過施用阿普里汀或阿普里汀類似物和骨骼肌保護(hù)劑來治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
10.阿普里汀化合物和骨骼肌保護(hù)劑在制備用于通過施用阿普里汀或阿普里汀類似物和骨骼肌保護(hù)劑來治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
卡尼汀和其它肌肉保護(hù)劑可用于預(yù)防阿普里汀和阿普里汀類似物的副作用。
文檔編號A61K38/15GK1479622SQ0182047
公開日2004年3月3日 申請日期2001年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月12日
發(fā)明者L·洛佩滋拉扎羅, J·M·弗蘭德滋蘇澤, J·－P·阿爾曼德, E·雷蒙德, L 洛佩滋拉扎羅, ぐ⒍ , 傻, 弗蘭德滋蘇澤 申請人:法馬馬有限公司