專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療神經(jīng)性及神經(jīng)心理性疾患的方法
背景技術(shù)：
NPY相關(guān)性研究至少集中在三個(gè)主要方向(1)共傳遞(co-transmission)和交感縮血管作用，這是由于其與去甲腎上腺素共表達(dá)；(2)CNS內(nèi)的神經(jīng)傳遞和功能，這是由于其強(qiáng)效的consummatory作用；以及(3)NPY的演化，這是由于NPY是已知的最為保守的生物活性肽之一(Colmers和Wahlestedt，1993Lundberg，1996；Wahlestedt和Reis，1993；Wettstein等，1996)。NPY作用于至少6種受體(Y1-Y6)，具有不同的肽藥理學(xué)并在CNS中具有截然不同的分布(Gehlert，1998)(表1)。NPY、NPY受體的亞型和mRNA的分布NPY、NPY受體蛋白及其mRNA在人的CNS和大鼠腦內(nèi)的分布最近已得到綜述(Dumont Y，Jacques D，St-Pierre，J.-A，Tong，Y，Parker，R，Herzog H和Qurion，R，2000；化學(xué)神經(jīng)解剖學(xué)手冊(cè)，16卷肽受體，部分I；Quirion，R，Bjorklund，A和Hkfeld，T，編者)。簡(jiǎn)要概括于表1。
含有NPY的神經(jīng)元在包括人在內(nèi)的多種動(dòng)物的鼻粘膜有明顯的分布，并通常與腺泡和血管相關(guān)聯(lián)(Baraniuk等，1990；Grunditz等，1994)。對(duì)支配狗的鼻粘膜的副交感神經(jīng)(翼管神經(jīng)，vidian nerve)進(jìn)行刺激可增加該區(qū)域的血流量，并主要引起阿托品抗性。靜脈施用NPY可減少由于副交感神經(jīng)刺激所引起的血管擴(kuò)張，該作用不能被NPY Y1選擇性激動(dòng)劑[Leu31，Pro34]NPY所模擬，但可通過(guò)施用NPYY2受體激動(dòng)劑N-乙酰[Leu28，Leu31]NPY(24-36)而模擬(Lacroix等，1994)。這與一種結(jié)合點(diǎn)前型(prejunctional)NPY Y2樣受體所介導(dǎo)的對(duì)遞質(zhì)自副交感神經(jīng)末端的釋放的抑制作用相一致。NPY受體功能NPY無(wú)疑是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的最為豐富的神經(jīng)肽，其在CNS和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)具有廣泛的分布。NPY與肽YY(PYY)(兩者大約具有70％的同源性)和胰多肽(pancreatic polypeptide，PP)(兩者大約具有50％的同源性)一同形成一種肽家族；NPY和PYY的生物活性尤其顯著，而PP的活性通常弱的多(Gehlert，1998；Wahlestedt和Reis，1993)(表2)。
根據(jù)在體外分析系統(tǒng)中(Wahlestedt等，1986)與神經(jīng)肽Y相比對(duì)一種截短的相關(guān)的肽YY-(13-36)的類(lèi)似物的不同的反應(yīng)性，將NPY的兩種受體亞型稱(chēng)為神經(jīng)肽Y Y1(結(jié)合點(diǎn)后型，postjunctional)和神經(jīng)肽Y Y2(結(jié)合點(diǎn)前型，prejunctional)。神經(jīng)元的結(jié)合點(diǎn)前型NPY受體的激活通常抑制神經(jīng)活性，降低作為對(duì)神經(jīng)沖動(dòng)的應(yīng)答和作為對(duì)促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的局部因子的應(yīng)答的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(Wahlestedt等，1986)。所述結(jié)合點(diǎn)前型或神經(jīng)肽Y Y2受體的分類(lèi)是基于肽YY(13-36)的作用，但在多種系統(tǒng)中，該分子以及神經(jīng)肽Y-(13-36)確實(shí)具有血管收縮活性(Rioux等，1986；Lundberg等，1988；Potter等，1989)。一些觀點(diǎn)認(rèn)為這代表一些血管床的結(jié)合點(diǎn)后膜具有兩種類(lèi)型的神經(jīng)肽Y受體(神經(jīng)肽YYj和神經(jīng)肽Y2)(Schwartz等，1989)。而這些分子之所以缺乏選擇性可能是因?yàn)槠湓赮j受體上保持了部分的激動(dòng)劑活性，這使得它們引起了一種減弱了的功能性應(yīng)答。以往曾描述了一種神經(jīng)肽Y的13-36類(lèi)似物(Leu 17，Glu＂，Ala21，Ala 22，Glu 23，LeU28，LeU31)，即神經(jīng)肽Y-(13-36)(ANA神經(jīng)肽Y-(13-36))，其在體內(nèi)研究中具有相當(dāng)于完整神經(jīng)肽Y分子的結(jié)合點(diǎn)前活性(Potter等，1989)。
除卻這些過(guò)去已經(jīng)被詳細(xì)說(shuō)明的神經(jīng)肽Y受體，藥理學(xué)依據(jù)提示存在一些其他的亞型(Y3、Y4、Y5以及Y6)(Michel等，1998)，并且已經(jīng)分別發(fā)表了克隆Y1、Y2、Y4和Y5受體的詳細(xì)情況(Herzog等，1992；Gerald等，1995；Bard等，1995；Gerald等，1996)(表1)。這些不同的受體亞型的分布以及生理學(xué)意義還有待進(jìn)一步確定。盡管對(duì)于神經(jīng)肽Y的截短的形式對(duì)一種或另一種受體亞型的選擇性一直存在爭(zhēng)議(Potter等，1989)，但研究進(jìn)展支持最初的結(jié)合點(diǎn)前和結(jié)合點(diǎn)后的受體亞型分類(lèi)。已經(jīng)建立了特異性表達(dá)一種神經(jīng)肽Y受體亞型的細(xì)胞系，而具有受體選擇性的神經(jīng)肽Y類(lèi)似物方面的進(jìn)展主要集中于其在這些細(xì)胞系中的結(jié)合特征(Sheikh等，1989；Aakerlund等，1990；Fuhlendorff等，1990)。最近，一種編碼神經(jīng)肽Y Y1受體的cDNA已被克隆，而表達(dá)所述已被克隆的受體的細(xì)胞系已經(jīng)被用于分析神經(jīng)肽Y類(lèi)似物的特異性結(jié)合(Herzog等，1992)以及由特異性類(lèi)似物所引發(fā)的功能性應(yīng)答。從這些有關(guān)結(jié)合性的研究中，并結(jié)合隨后的體內(nèi)研究，已有兩種類(lèi)似物被歸類(lèi)為可特異性作用于結(jié)合點(diǎn)后的神經(jīng)肽Y Y1受體。這些具有神經(jīng)肽YY受體選擇性的類(lèi)似物，(Pro34)神經(jīng)肽Y和(Leu＂，Pro 34)神經(jīng)肽Y，模擬了神經(jīng)肽Y的升高血壓的作用，并同樣具有與僅表達(dá)神經(jīng)肽Y Y受體的細(xì)胞系的結(jié)合，所述細(xì)胞系例如為表達(dá)克隆的神經(jīng)肽Y Y受體的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系SK-N-MC以及成纖維細(xì)胞系(Herzog等，1992)。兩者均未顯示出神經(jīng)肽Y Y2受體作用即在體內(nèi)抑制心臟迷走神經(jīng)的作用，一種抑制乙酰膽堿釋放的表現(xiàn)(Potter等，1991；Potter和McCloskey，1992)。
表1；NPY受體亞型在CNS內(nèi)的分布和功能
具有高親和性的、非肽類(lèi)NPY拮抗劑BIBP3226和BIB03304的出現(xiàn)，十分有助于對(duì)NPY受體的功能性研究，這是由于該化合物對(duì)Y1R具有選擇性，而至少對(duì)Y2R、Y3R和Y4R不具有活性(Doods等，1996)。近來(lái)報(bào)道了兩種Y2受體拮抗劑。一種為T(mén)ASP分子(Grouzmann等，1997)，另一種為非肽類(lèi)拮抗劑(Wieland等，1999)，其他的非肽類(lèi)的受體特異性化合物也已出現(xiàn)(Daniels等，1995)。因此，通過(guò)在腦內(nèi)阻斷特異性的受體，可以對(duì)由中樞性NPY受體介導(dǎo)的行為學(xué)和生理學(xué)效應(yīng)進(jìn)行功能性研究。此外，缺乏Y1R的小鼠也已經(jīng)產(chǎn)生并可獲得(Pedrazzini等，1998)。具有NPY樣免疫反應(yīng)性和NPY受體表達(dá)的神經(jīng)元在CNS中含量豐富(表1)，且可能在下丘腦以及所謂的邊緣結(jié)構(gòu)(limbic structure)中最為明顯，但其同樣共定位于腦干單胺能性神經(jīng)元(monoaminergic neuron)和皮質(zhì)GABA能性神經(jīng)元(GABA-ergic neuron)(Chronwall，1985；Dumont等，1996)。表2受體亞型肽選擇性
NPY，焦慮和抑郁NPY的抗焦慮樣作用(anxiolytic-like effect)已通過(guò)使用elevatedplus maze test(Montgomery)、懲罰性飲水試驗(yàn)(punished drinking test，Vogel)、和懲罰性應(yīng)答試驗(yàn)(punished responding test，Geller-Seifter)所證實(shí)，其效力和作用可與苯并二氮(benzodiazepine)相當(dāng)(Griebel，1999；Heilig等，1989；Wettstein等，1995)。NPY在對(duì)新奇事物的應(yīng)答(response to novelty)中發(fā)揮抗焦慮樣作用(Heilig和Murison，1987；von B orsten等，1998b)，并在elevated plus maze和其他的焦慮相關(guān)性試驗(yàn)中產(chǎn)生抗焦慮樣效應(yīng)(Wahlstedt和Reis，1993；Wahlestedt等，1993)。有趣的是，經(jīng)Y1受體的反義處理的大鼠(antisense-treated rat)表現(xiàn)出明顯的焦慮相關(guān)性行為，但不出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和攝食的改變(Wahlestedt等，1993)。此外，在一種Flinder大鼠抑郁癥模型上，Y1受體的mRNA表達(dá)在不同的皮質(zhì)區(qū)域和海馬齒狀回(dentate gyrus of the hippocampus)是減低的，而Y2受體的mRNA表達(dá)與對(duì)照無(wú)區(qū)別(Caberlotto等，1998)。通過(guò)給大鼠進(jìn)行嗅球切除術(shù)(Olfactory bulbectomy)建立了一種抑郁癥模型(Leonard和Tuite，1981)。在該模型中出現(xiàn)的絕大多數(shù)的變化與抑郁癥患者的癥狀相似(Song等，1996)。給切除嗅球的大鼠腦室內(nèi)注射(i.c.v.)施用為期7天的NPY可減輕該動(dòng)物模型的行為學(xué)和神經(jīng)遞質(zhì)的缺陷(Song等，1996)。NPYY1、Y2、以及可能Y5受體似乎參與調(diào)節(jié)了嚙齒動(dòng)物的焦慮水平，其中Y1介導(dǎo)的效應(yīng)被研究地最為深入(Heilig等，1993；Kask等，1998b)。因此可以認(rèn)為，內(nèi)源性NPY可對(duì)抗應(yīng)激和焦慮(Heilig等，1994)。不僅如此，這些結(jié)果還提示Y1受體亞型可能參與了焦慮和抑郁相關(guān)性行為。此外，Kask等(1996)報(bào)道了腦室內(nèi)注射Y1拮抗劑BIBP3226可在elevated plus-maze test中產(chǎn)生致焦慮樣效應(yīng)(anxiogenic-like effect)，但不出現(xiàn)任何運(yùn)動(dòng)異常。通過(guò)在背側(cè)的導(dǎo)水管周邊灰質(zhì)(dorsal periaqueductal gray matter)施用BIBP3226也可產(chǎn)生此效應(yīng)，但在籃斑(locus coeruleus)或視丘的腦室周邊核施用卻不能(Kask等，1998c)。此外，將BIBP3226和GR231118施用于背側(cè)的導(dǎo)水管周邊灰質(zhì)，使大鼠的主動(dòng)性社會(huì)交往減少(Kask等，1998d)。對(duì)于NPY發(fā)揮抗應(yīng)激作用具有重要意義的腦部區(qū)域包括但不限于扁桃體(Sajdyk等，1999；Thorsell等，1999)，籃斑(Kask等，1998c)和背側(cè)的導(dǎo)水管周邊灰質(zhì)(Kask等，1998a、b)。當(dāng)用BIBP3226或BIB03304阻斷NPY Y1R后，elevated plus-maze和社會(huì)交往試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)焦慮加重，因此扁桃體NPY在低應(yīng)激條件下并不釋放(Kask等，1998b；Sajdyk，1999)。但是在背側(cè)的導(dǎo)水管周邊灰質(zhì)似乎存在持續(xù)性NPY能性緊張度，在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)性焦慮模型中NPY Y1R拮抗劑均產(chǎn)生了致焦慮樣效應(yīng)(Kask等，1998a、b)。因此，在特定的腦部區(qū)域可能存在通過(guò)NPY系統(tǒng)對(duì)焦慮的緊張度調(diào)節(jié)。CNS NPY系統(tǒng)的神經(jīng)學(xué)和精神生理學(xué)效應(yīng)多效性(pleiotropy)因此，已有大量的研究致力于NPY及其同類(lèi)物在CNS中的生理功能(見(jiàn)綜述Kalra和Crowley，1992；Dumont等，1992；Stanley，1993；Wahlestedt和Reis，1993；Grundemar等，1993；Gehlert，1994，1998；Colmers和Bleakman，1994；Wettstein等，1995；Heilig和Widerlow，1995；Munglani等，1996；Inui，1999；Bischoff和Michel，1999；Vezzani等，1999)并證明其具有廣泛的效應(yīng)。目前，尚未出現(xiàn)利用這些不同的生理功能的藥理學(xué)方法。使用苯并二氮和NPY治療焦慮相關(guān)性疾病在當(dāng)前存在的問(wèn)題當(dāng)前治療焦慮的方法伴隨若干問(wèn)題被普遍用作抗焦慮藥物的苯并二氮類(lèi)屬于低選擇性或無(wú)選擇性的非天然化合物。除了其抗焦慮活性，苯并二氮類(lèi)還有鎮(zhèn)靜和抗癲癇的作用，并且還被認(rèn)為可影響肌肉的放松。但是，其也伴有一些有害的不良反應(yīng)，即疲勞、嗜睡、精力不集中、注意力和反應(yīng)性下降。長(zhǎng)期應(yīng)用苯并二氮類(lèi)會(huì)引起神經(jīng)性疾病，例如共濟(jì)失調(diào)、眩暈、腱反射喪失、肌肉和構(gòu)音障礙。據(jù)推測(cè)使用苯并二氮類(lèi)進(jìn)行長(zhǎng)期的治療可致藥物依賴(lài)和成癮。
將直接腦室內(nèi)注射施用神經(jīng)肽Y作為焦慮癥病人的長(zhǎng)期治療措施缺乏可行性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種有益于神經(jīng)學(xué)和心理生理學(xué)效應(yīng)的藥物。本發(fā)明的一個(gè)特別的目的是提供一種吸誘素或吸誘素異構(gòu)體的抑制劑以用于生產(chǎn)一種藥物，所述藥物可用于調(diào)節(jié)針對(duì)包括焦慮在內(nèi)的應(yīng)激而產(chǎn)生的行為和/或神經(jīng)學(xué)適應(yīng)性反應(yīng)性。
此外，本發(fā)明的一個(gè)目的是通過(guò)提供一種藥理學(xué)方法而克服或減少現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，并使哺乳動(dòng)物腦內(nèi)的NPY的活性和/或作用得以維持或延長(zhǎng)。
這些目的是通過(guò)一種吸誘素或吸誘素異構(gòu)體的抑制劑在生產(chǎn)一種用于調(diào)節(jié)針對(duì)包括焦慮在內(nèi)的應(yīng)激而產(chǎn)生的行為和/或神經(jīng)學(xué)反應(yīng)性的藥物中的用途而解決的。
這導(dǎo)致由NPY Y1受體介導(dǎo)的內(nèi)源性神經(jīng)學(xué)或神經(jīng)心理學(xué)效應(yīng)增強(qiáng)，包括但不限于減輕焦慮、治療被診斷為患有高血壓、高血壓病、發(fā)熱、睡眠障礙、厭食癥、包括抑郁癥在內(nèi)的焦慮相關(guān)性疾病、包括癲癇在內(nèi)的抽搐、藥物戒斷和酗酒、包括認(rèn)知障礙和癡呆在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病、以及包括精神分裂癥在內(nèi)的神經(jīng)精神性疾病的對(duì)象。


圖1所示為以DP IV和吸誘素(A)裂解處理RANTES 1-15和以吸誘素在無(wú)(左)和有(右)異亮氨酰噻唑烷半延胡索酸(isoleucyl-thiazolidine hemifumarate)(P32/98)存在的情況下裂解處理NPY的MALDI-TOF質(zhì)譜圖。
發(fā)明詳述與本領(lǐng)域中所提及的其他方法不同，本發(fā)明提供了一種低分子量的吸誘素或吸誘素異構(gòu)體(同功酶)的抑制劑的口服治療法。這一方便的發(fā)明代表了一種用于治療哺乳動(dòng)物的焦慮和其他神經(jīng)學(xué)或心理學(xué)疾病的新途徑。其使用方便，具有商業(yè)價(jià)值，并適合應(yīng)用于治療方案中，特別是對(duì)于人類(lèi)疾病。
可口服的低分子量的吸誘素酶活性抑制劑例如為N-(N’-取代的氨基乙酰)-2-氰基吡咯烷，L-蘇型-異亮氨酰噻唑烷，L-異-異亮氨酰噻唑烷(L-allo-isoleucyl thiazolidine)，L-蘇型-異亮氨酰吡咯烷，L-異-異亮氨酰噻唑烷(L-allo-isoleucyl thiazolidine)，和L-異-異亮氨酰吡咯烷(L-allo isoleucyl pyrrolidine)。相關(guān)描述見(jiàn)US 6,001,155，WO99161431，WO 99/67278，WO 99/67279，DE 19834591，WO 97/40832，DE 19616486 C2，WO 98/19998，WO 00/07617，WO 99/38501，和WO 99/46272，其全文在此并入作為參考。
吸誘素是一種外肽酶(exopeptidase)，其選擇性地在N端倒數(shù)第二的脯氨酸和丙氨酸殘基后裂解肽鏈。目前已知有5種attactin的異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明，也可使用吸誘素樣酶，對(duì)吸誘素樣酶的選擇可以通過(guò)例如下面的試驗(yàn)進(jìn)行對(duì)肽酶進(jìn)行選擇性在N端倒數(shù)第二的脯氨酸和丙氨酸殘基后裂解肽的試驗(yàn)，選擇出能夠?qū)崿F(xiàn)此裂解的肽酶并分離該肽酶。
吸誘素抑制劑的多種作用提示，當(dāng)其被用于治療發(fā)生病理變化的組織時(shí)，其會(huì)對(duì)正常健康組織和器官產(chǎn)生影響。本發(fā)明的目標(biāo)是開(kāi)發(fā)具有高選擇性的、定向于腦的、吸誘素和吸誘素異構(gòu)體抑制劑，其具有很高的生物利用度和靶組織內(nèi)的可精確預(yù)測(cè)的活性時(shí)間。
可口服的低分子量藥劑的例子為吸誘素酶活性的穩(wěn)定和不穩(wěn)定的抑制劑的前體藥物(prodrug)，其包含通式A-B-C，其中A代表一種氨基酸，B代表A和C之間的化學(xué)鍵或者一種氨基酸，而C代表一種吸誘素酶活性的不穩(wěn)定或穩(wěn)定的抑制劑。見(jiàn)WO 99/67278，WO99/67279所述，其全文在此并入作方參考。
本發(fā)明涉及一種新型的治療方法，其中由吸誘素酶的效應(yīng)分子(effector)所引起的哺乳動(dòng)物腦內(nèi)的吸誘素酶或吸誘素異構(gòu)體的活性的下降，由此而產(chǎn)生的結(jié)果是神經(jīng)肽Y(NPY)的降解減少。該治療可導(dǎo)致具有功能活性的NPY(1-36)的濃度的下降出現(xiàn)減少或延遲。
根據(jù)本發(fā)明可以看出，哺乳動(dòng)物、特別是人的腦內(nèi)的NPY的效應(yīng)和/或活性可通過(guò)施用吸誘素或吸誘素異構(gòu)體(同功酶)的抑制劑而得以維持或延長(zhǎng)。由此可減少腦內(nèi)NPY的降解。這可減輕或改善心身性、抑郁性和/或神經(jīng)精神性疾病。這一方便的發(fā)明特別代表了一種治療焦慮癥以及其他神經(jīng)學(xué)或心理學(xué)疾病的新型方法。其使用方便，具有商業(yè)價(jià)值，并適合應(yīng)用于治療方案中，特別是對(duì)于人類(lèi)疾病。
令人驚異地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，施用吸誘素抑制劑異亮氨酰噻唑烷顯示出抗焦慮效應(yīng)。
吸誘素及其異構(gòu)體存在并廣泛分布于大鼠的腦中(Lu等，1999)。本發(fā)明人在實(shí)施例1中顯示，NPY在體外是吸誘素的主要底物。
作為吸誘素活性被抑制而引起的內(nèi)源性NPY(1-36)穩(wěn)定性增加的結(jié)果，NPY的活性被延長(zhǎng)，這導(dǎo)致具有功能活性的NPY Y1受體活性，而后者有益于抗抑郁、抗焦慮和抗高血壓效應(yīng)等(見(jiàn)上)。
本發(fā)明的用于治療動(dòng)物包括人的焦慮癥的方法包含通過(guò)抑制吸誘素或吸誘素異構(gòu)體而強(qiáng)化NPY的效應(yīng)。在大多數(shù)情況下，吸誘素抑制劑可優(yōu)選地通過(guò)口服施用。通過(guò)抑制吸誘素酶的活性，使活化形式的NPY的半衰期在生理?xiàng)l件下得以延長(zhǎng)和維持。而延長(zhǎng)存在的活化NPY可增強(qiáng)NPY Y1受體的活性。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述組合物包含一種治療(或預(yù)防)有效量的所述抑制劑(和/或與吸誘素抑制劑一同施用的糖丸)，以及一種藥用可接受的載體或賦形劑，其特別適合于定向于腦。合適的載體包括但不限于鹽、緩沖鹽、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其組合。所述載體和組合物優(yōu)選地在良好的實(shí)驗(yàn)操作條件下進(jìn)行，且最優(yōu)選為無(wú)菌條件下。配方的選擇在理論上要適合于施用方式，符合常規(guī)的操作。
適合的藥用可接受的載體包括但不限于水、鹽溶液(如NaCl)，酒精、阿拉伯樹(shù)膠、植物油、苯甲醇(benzyl alcohols)、聚乙二醇、凝膠、碳水化合物例如乳糖、直鏈淀粉或淀粉、硬脂酸鎂鹽、滑石粉、粘性石蠟、芳香油、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、和聚乙烯吡咯烷酮等。所述藥用制劑可進(jìn)行無(wú)菌處理，并在需要時(shí)混合入輔助劑，例如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、用于影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑和/或芳香物質(zhì)等等，其不應(yīng)與所述活性化合物發(fā)生有害反應(yīng)，但可改善其穩(wěn)定性、可加工性和/或外觀美感。
如果需要，所述組合物可以含有少量的濕潤(rùn)劑或乳化劑，或者pH緩沖劑。此外，所述組合物可以是液體溶液、懸濁液、乳液、片劑、丸劑、膠囊、控釋劑型、或粉劑。此外，所述組合物可以通過(guò)傳統(tǒng)的結(jié)合劑和載體如甘油三酯而配制成栓劑?？诜浞娇梢园?biāo)準(zhǔn)的載體例如藥用等級(jí)的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂鹽、聚乙烯吡咯烷酮、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。
進(jìn)一步，所述組合物可根據(jù)常規(guī)程序配制為適合于給人靜脈施用的藥用組合物。有代表性地，靜脈施用的組合物為無(wú)菌等滲緩沖溶液。必要時(shí)，所述組合物也可以包括溶劑以及局部麻醉劑，以減輕注射部位的疼痛。通常，所述成分可以單獨(dú)形式提供或混合成單位劑型，例如密封容器內(nèi)的凍干粉劑或無(wú)水濃縮物，所述容器例如為標(biāo)明活性化合物量的安瓿或藥囊(sachette)。若所述組合物以輸液方式施用，其可以被置于含有無(wú)菌藥用級(jí)水、鹽或葡萄糖/水的輸液瓶中。若所述組合物以注射方式施用，可提供一安瓿注射用水或鹽水以便在施用前將所述成分進(jìn)行混合。
最后，本發(fā)明的組合物可配制成中性或鹽的形式。藥用可接受的鹽包括與游離氨基反應(yīng)形成的鹽，如衍生自鹽酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的鹽，以及衍生自鈉、鉀、銨、鈣、氫氧化鐵、異丙胺、三乙胺、2-乙氨基乙醇、組胺、普魯卡因等的鹽。
用于治療一種特定的疾病或病情的本發(fā)明的組合物的有效劑量取決于所述疾病或病情的性質(zhì)，并可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的臨床技術(shù)加以確定。此外，可任選地通過(guò)體外和/或體內(nèi)分析來(lái)確定最佳劑量的范圍。配方中所用的確切劑量還將取決于施用途徑、疾病的嚴(yán)重程度，并應(yīng)根據(jù)醫(yī)療人員的判斷和每個(gè)病人的具體情況而決定。
本領(lǐng)域人員應(yīng)明白，對(duì)本發(fā)明在此給出的實(shí)施例和指導(dǎo)進(jìn)行的各種改動(dòng)，包括產(chǎn)生不同的吸誘素抑制劑和替代性治療組合物，均未脫離本發(fā)明的精神和范圍。
下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，重點(diǎn)在于通過(guò)抑制吸誘素活性而產(chǎn)生的抗焦慮樣和應(yīng)激保護(hù)性樣的作用。
實(shí)施例在有或無(wú)異亮氨酰噻唑烷(10μM)存在的情況下，用純化的DP IV和吸誘素處理以獲得肽(25μM)的質(zhì)譜，為此，將底物與40mM tricine/HCI緩沖液(pH7.6)和酶溶液以2∶2∶1的比例在37℃溫育。在不同的時(shí)間間隔將反應(yīng)混合物的樣品取出并與等量的基質(zhì)溶液混合。通過(guò)將樣品和基質(zhì)進(jìn)行混合分析，基質(zhì)溶液的低pH值使得酶反應(yīng)停止。將少量的此基質(zhì)溶液轉(zhuǎn)移至探針頂端并在惠普G2024A樣品處理器(Hewlett-Packard G2024A Sample Prep Accessory)中立即蒸發(fā)。
吸誘素的蛋白裂解活性被進(jìn)一步加以研究。經(jīng)測(cè)定，Gly-Pro-pNA的Km值為0.14mM，與DP IV、吸誘素和一種血清DP IV樣活性的值相當(dāng)。此外還分析了諸如NP Y、RANTES、GIP、和胰高血糖素(Glucagon)等生物活性肽被純化的吸誘素所裂解。類(lèi)似于DP IV，吸誘素能夠使NPY的N端的二肽Tyr-Pro釋放(圖1B，左)。當(dāng)存在異亮氨酰噻唑烷時(shí)，裂解被抑制(圖1B，右)。此前，曾報(bào)道了趨化因子(chemokine)RANTES被DP IV和吸誘素水解存在不同之處4。但是，我們的結(jié)果沒(méi)有證實(shí)這些數(shù)據(jù)。與DP IV相似(圖1A，左)，純化的吸誘素能夠自合成的RANTES1-15的N端相繼釋放第一個(gè)(Ser-Pro)和第二個(gè)(Tyr-Ser)二肽(圖1A，右)。
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權(quán)利要求
1.吸誘素或吸誘素異構(gòu)體的抑制劑在生產(chǎn)用于調(diào)節(jié)針對(duì)包括焦慮在內(nèi)的應(yīng)激的行為和/或神經(jīng)學(xué)反應(yīng)性的藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其在于生產(chǎn)用于減少內(nèi)源性的、定位于CNS的神經(jīng)肽Y(NPY)以及其他具有類(lèi)似特性的底物的降解的藥物。
3.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其在于生產(chǎn)用于治療心身性、抑郁性和神經(jīng)精神性疾病的藥物。
4.權(quán)利要求3的用途，其特征在于所述心身性、抑郁性和神經(jīng)精神性疾病選自焦慮癥、抑郁癥、失眠、慢性疲勞、精神分裂癥、癲癇、進(jìn)食障礙、痙攣和慢性疼痛。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述抑制劑與神經(jīng)肽Y組合使用。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述抑制劑存在于一種具有生理學(xué)相容性的藥物載體中。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述抑制劑被配制為所述抑制劑的前體藥物。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述抑制劑通過(guò)腸道外、腸道內(nèi)、口服、吸入或作為栓劑而使用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療動(dòng)物(包括人)的心身性、抑郁性和神經(jīng)精神性疾病的治療方法，所述疾病例如為焦慮、抑郁、失眠、精神分裂、癲癇、痙攣和慢性疼痛。通過(guò)施用一種適當(dāng)?shù)奈T素(attractin)抑制劑，可引起哺乳動(dòng)物腦內(nèi)的吸誘素酶或其異構(gòu)體的活性下降，并由此導(dǎo)致神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)及其類(lèi)似底物的降解減少。該治療可減少或減緩具有功能活性的神經(jīng)元NPY(1－36)的濃度的下降，這導(dǎo)致內(nèi)源性NPY(1－36)的穩(wěn)定性增加，其結(jié)果是NPY的活性延長(zhǎng)，由此導(dǎo)致NPY Y1受體活性功能性活化，從而從而有益于抗抑郁、抗焦慮、止痛、抗高血壓以及其他的神經(jīng)學(xué)作用。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1471392SQ01817857
公開(kāi)日2004年1月28日 申請(qǐng)日期2001年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月27日
發(fā)明者斯特凡·馮赫斯特, 托爾斯滕·霍夫曼, 漢斯-烏爾里?！さ履绿? 克斯廷·屈恩－瓦赫, 丹尼爾·弗里德里希, 屈恩-瓦赫, 弗里德里希, 斯特凡 馮赫斯特, 滕 霍夫曼, 詼 鏘！さ履綠 申請(qǐng)人:前體生物藥物股份有限公司