專利名稱：epothilone類似物的多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高效epothilone類似物的結(jié)晶多晶型物，其特征在于具有增強(qiáng)的性能。
背景技術(shù)：
epothilone為可用于藥物領(lǐng)域的大環(huán)內(nèi)酯化合物。例如，可發(fā)現(xiàn)具有以下結(jié)構(gòu)的epothilone A和B Epothilone A R＝HEpothilone B R＝Me能夠發(fā)揮與paclitaxel(TAXOL)類似的穩(wěn)定微管(microtubule-stabilizing)的作用，因此具有快速對抗增殖細(xì)胞如癌細(xì)胞或其它超增殖細(xì)胞疾病的胞毒活性，可參見以下文獻(xiàn)Hofle，G.等，Angew.Chem..Int.Ed.Engl..第35卷，第13/14期，1567-1569頁(1996年)；WO93/10121，1993年5月27日公開；WO97/19086，1997年5月29日公開。
已經(jīng)合成出各種epothilone類似物，并且可將其用于治療各種癌癥和其它異常的增殖性疾病。有關(guān)這些類似物的公開參見以下文獻(xiàn)Hofle等，文獻(xiàn)如上；Nicolaou，K.C.等，Angew Chem.Int.Ed.Engl..第36卷，第19期，2097-2103頁(1997)中；以及Su，D.-S.等，Angew Chem.Int.Ed.Engl.，第36卷，第19期，2093-2097頁(1997)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的一種特別有益的具有有利活性的epothilone類似物為[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。本發(fā)明提供了題述Epothilone類似物的兩種晶型。這些分別被稱為A型和B型的多晶型物是新的晶型，在下文將對它們作出鑒定。
附圖概述

圖1是題述epothilone類似物的A型晶體的x射線粉末衍射圖案(室溫下，CuKαλ＝1.5406)。
圖2是題述epothilone類似物的B型晶體的x射線粉末衍射圖案(室溫下，CuKαλ＝1.5406)。
圖3是題述epothilone類似物的A型和B型晶體的混合物的x射線粉末衍射圖案(室溫下，Cu Kαλ＝1.5406)。
圖4是題述epothilone類似物的A型和B型晶體的的模擬的和真實(shí)的x射線粉末衍射圖案的對比。
圖5是題述epothilone類似物的A型晶體的拉曼光譜。
圖6是題述epothilone類似物的B型晶體的拉曼光譜。
圖7是題述epothilone類似物的A型和B型晶體的混合物的拉曼光譜。
圖8描述了題述epothilone類似物的A型晶體的固態(tài)構(gòu)象。
圖9描述了題述epothilone類似物的B型晶體的固態(tài)構(gòu)象。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了由式I代表的epothilone類似物的兩種結(jié)晶多晶型物。 發(fā)現(xiàn)這些多晶型物中一種被稱為A型的晶型具有特別有益的性能。本發(fā)明涉及結(jié)晶多晶型物A型和B型及其混合物。本發(fā)明還涉及這些晶型在治療癌癥和其它增殖性疾病中的用途，并且涉及包含它們的藥物制劑。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供了由下式I代表的epothilone類似物的多晶型物。 由化學(xué)式I代表的epothilone類似物為[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。在1998年10月13日提交的美國專利申請序列號09/170,582中描述了這個(gè)類似物及其制備方法，通過引用將該公開的內(nèi)容結(jié)合到本文中。由上式I代表的類似物的多晶型物為微管穩(wěn)定劑。因此它們可用于治療各種癌癥和其它增殖性疾病，包括但不限于以下的疾病-癌，包括膀胱、乳房、結(jié)腸、腎、肝、肺、卵巢、胰、胃、子宮頸、甲狀腺和皮膚的癌癥，其中皮膚癌包括鱗狀細(xì)胞癌；-淋巴譜系的造血性腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多毛細(xì)胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；-骨髓譜系的造血性腫瘤，包括急性和慢性髓細(xì)胞白血病和前髓細(xì)胞白血病；-間充質(zhì)起始點(diǎn)的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；-其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤；-中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星型細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；-間充質(zhì)起始點(diǎn)的腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤；以及-其它腫瘤，包括黑素瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、精原細(xì)胞瘤、甲狀腺濾泡性瘤和畸胎瘤。
題述多晶型物也可抑制血管生成，由此影響腫瘤的生長并且提供腫瘤以及與腫瘤有關(guān)的疾病的治療。這種抗血管生成的性能也可用于治療其它對抗血管生成劑有反應(yīng)的疾病，這些疾病包括但不限于某些與視網(wǎng)膜血管化有關(guān)的失明、關(guān)節(jié)炎、特別是炎性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、restinosis和牛皮癬。
由式I代表的類似物的多晶型物可誘發(fā)或抑制細(xì)胞程序死亡，即對正常生長和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定很重要的一種生理性細(xì)胞死亡過程。改變細(xì)胞程序死亡途徑有助于各種人類疾病的病理研究。題述多晶型物可用作細(xì)胞程序死亡的調(diào)制劑，可用于治療各種細(xì)胞程序死亡畸變的人類疾病，這些疾病包括但不限于癌癥和癌變前的損害、與免疫反應(yīng)有關(guān)的疾病、病毒感染、肌骨骼系統(tǒng)退化性疾病和腎病。
不想受任何機(jī)理或形態(tài)的約束，這種由式I代表的epothilone類似物的各種晶型也可用于治療除癌癥或其它增殖性疾病之外的疾病。這些疾病包括但不限于病毒感染，如皰疹病毒、痘病毒、EB病毒、Sindbis病毒和腺病毒；自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病和自身免疫性糖尿病；神經(jīng)變性紊亂，如老年性癡呆、與艾滋病有關(guān)的癡呆、帕金森氏病、肌萎縮外側(cè)硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、棘肌萎縮和小腦退化；艾滋??；骨骼發(fā)育異常綜合征；再生障礙性貧血；與局部缺血性傷害相關(guān)的心肌梗塞；休克和再灌注損傷；再狹窄；心律不齊；動(dòng)脈硬化癥；毒素誘導(dǎo)或醇誘導(dǎo)的肝??；血液病，如慢性貧血和再生障礙性貧血；肌骨骼體系退化性疾病，如骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎；阿司匹林敏感性鼻竇炎；囊性纖維化；多發(fā)性硬化；腎??；以及癌痛。
題述多晶型物，特別是A型的有效用量可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員測定，包括大約0.05到200mg/kg/日的用于人的示范劑量，這種劑量可以單次給藥或者獨(dú)立分次給藥(例如每天1到4次)。優(yōu)選題述多晶型物以小于100mg/kg/日的劑量，單次給藥或分成2到4次給藥。應(yīng)該理解對于任何具體的對象來說，具體的劑量水平和服用的頻率是可變的，并且隨各種因素，包括所用的具體化合物的活性、代謝穩(wěn)定性和該化合物作用時(shí)間的長短、對象的種類、年齡、體重、總的健康狀況、性別和飲食、給藥模式和時(shí)間、排泄速度、聯(lián)合藥物以及具體疾病的嚴(yán)重性的不同而異。優(yōu)選題述多晶型物通過腸胃外途徑給藥，但是這里也考慮采用腫瘤學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)可的其它給藥途徑。優(yōu)選的治療對象包括患有上述疾病的動(dòng)物，最優(yōu)選哺乳動(dòng)物類如人，以及家畜如狗、貓等。
按照美國專利申請序列號09/170,582中描述的制備式I代表的epothilone類似物的方法生產(chǎn)得到題述epothilone類似物的油狀物，該產(chǎn)物可經(jīng)色譜純化，得到無定形粉末。在2000年3月20日提交的連續(xù)申請序列號09/528,526中描述了一種優(yōu)選的制備方法，通過引用將該公開結(jié)合到本文中。在這個(gè)制備中，作為由式I代表的類似物的epothiloneB與疊氮化物供電子試劑和緩沖劑在鈀催化劑和還原劑存在下反應(yīng)形成由下式代表的中間體。 隨后對中間體實(shí)施大環(huán)內(nèi)酰胺化反應(yīng)以形成由式I代表的類似物?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這個(gè)類似物的晶型由本文詳細(xì)描述的A型和B型的混合物構(gòu)成?？蓪⒂墒絀代表的無定形形式的epothilone類似物溶于適合的溶劑(優(yōu)選混合溶劑，如乙酸乙酯/二氯甲烷/三乙胺)中，經(jīng)純化(如通過硅膠填充的過濾柱過濾)，并且通過冷卻至大約5℃進(jìn)行結(jié)晶以形成A型和B型混合物的結(jié)晶物質(zhì)。純化步驟使用了含有如二氯甲烷的組分的混合溶劑，將能干擾結(jié)晶過程的殘余溶劑從合成體系中除去。
一般將經(jīng)純化的物質(zhì)溶于有限量的乙酸乙酯中，并將得到的淤漿加熱至大約75-80℃可導(dǎo)致形成A型。有限量是指每克純化物質(zhì)使用大約8至16mL，優(yōu)選大約8至12mL的乙酸乙酯。當(dāng)加熱溶液時(shí)，發(fā)現(xiàn)稀淤漿形式中主要是B型。在大約75℃時(shí)，所述淤漿發(fā)生稠化，發(fā)現(xiàn)形成了A型。將所述淤漿于大約75-80℃下恒溫約1小時(shí)以確保完全形成A型，此時(shí)將環(huán)己烷按照環(huán)己烷∶乙酸乙酯為大約1∶2到2∶2，優(yōu)選大約1∶2的比例加到淤漿中，并且使所述混合物靜置冷卻至室溫，在此期間保持?jǐn)嚢璐蠹s12到96小時(shí)。然后在大約兩小時(shí)內(nèi)將所述混合物冷卻至大約5℃，此后回收題述epothilone類似物的A型晶體。提供的A型具有良好的產(chǎn)率和純度。
制備A型晶體的各種作為替換的方法包括添加晶種。在下面的描述中，使用了A型的晶種，但也可使用B型或其混合物的晶種。在一個(gè)這樣的方法中，將經(jīng)純化的物質(zhì)溶于如上所述的有限量的乙酸乙酯中，并且加熱至大約75℃，加入晶種，并且將混合物保持大約30分鐘。然后滴加上述用量的環(huán)己烷，保持溫度為大約70℃。其后，冷卻所述混合物至20℃，并且保持?jǐn)嚢?8小時(shí)，然后冷卻至5℃并且通過物理分離(如過濾)回收A型的白色晶體。
在第二種方法中，將所述物質(zhì)在乙酸乙酯中的初溶液加熱至75℃下至少1小時(shí)，直到所述物質(zhì)完全溶解。在大約兩小時(shí)內(nèi)將所得溶液冷卻至大約50℃，當(dāng)溫度達(dá)到大約60℃時(shí)加入A型的晶種。在大約55℃時(shí)開始出現(xiàn)晶體。再經(jīng)過兩小時(shí)，將所述溫度再次降到大約20℃，其中在1小時(shí)內(nèi)滴加入上述用量的環(huán)己烷。在兩小時(shí)內(nèi)進(jìn)一步冷卻所得的淤漿至-10℃，并且在該溫度下再保持1小時(shí)。然后過濾淤漿得到A型的白色晶體。
在另一種作為替換的方法中，將所述物質(zhì)溶于較大量，即至少大約40mL/g的乙酸乙酯中，并且將所得的淤漿加熱至大約80℃，直到所述物質(zhì)完全溶解，然后在大約1小時(shí)內(nèi)將所得溶液冷卻至大約70℃。當(dāng)溶液溫度達(dá)到大約70℃時(shí)加入A型的晶種。然后再經(jīng)3小時(shí)將所述溫度降到大約30℃。在大約65℃時(shí)開始出現(xiàn)晶體。在接下來的3小時(shí)內(nèi)，將所述溫度降到大約-10℃，其中在30分鐘內(nèi)滴加入上述用量的環(huán)己烷。再將淤漿保持在-10℃下1小時(shí)。過所得的濾淤漿得到A型的白色晶體。通過這些方法制得的A型的產(chǎn)率和純度均非常好。
由上式I代表的題述epithilone類似物的B型晶體通過以下方法制得將原料在較大量的乙酸乙酯中，即大約40到50mL/g的乙酸乙酯中形成淤漿，并且在70℃到80℃下加熱1小時(shí)以形成溶液，然后將該溶液恒溫大約30分鐘；在大約兩小時(shí)內(nèi)將所述溶液冷卻至大約30℃，在大約38℃時(shí)開始出現(xiàn)晶體。再經(jīng)1小時(shí)，將所述溫度進(jìn)一步降到大約-10℃，其中在30分鐘內(nèi)滴加入上述用量的環(huán)己烷。將所得的淤漿在-10℃下再保持2小時(shí)，接著過濾得到B型的白色晶體。
在一種作為替換的制備方法中，用類似用量的乙酸乙酯將原材料淤漿化，并且加熱到大約78℃以將所得淤漿轉(zhuǎn)化為溶液，然后將該溶液恒溫大約30分鐘。在大約2小時(shí)內(nèi)將所述溶液冷卻至大約10℃，并且當(dāng)溫度達(dá)到大約10℃時(shí)加入A型的晶種。再經(jīng)2小時(shí)將溫度進(jìn)一步降低至大約-10℃，其中在30分鐘內(nèi)滴加入上述用量的環(huán)己烷。保持溫度在-10℃下2小時(shí)。過濾所得的淤漿得到B型的白色晶體。
在另一個(gè)作為替換的方法中，將經(jīng)純化的物質(zhì)溶于另一種溶劑，優(yōu)選甲苯中，用量為大約10到20mL/g，并且加熱至75℃到80℃下30分鐘，然后靜置冷卻至20℃，并在攪拌下保持18小時(shí)。通過物理分離從所述淤漿中回收B型的白色晶體。通過這些方法制備的B型晶體的產(chǎn)率和純度均非常好。
圖1到3分別是題述epothilone類似物的A型、B型晶體及其混合物的x-射線粉末衍射圖。圖4為單晶結(jié)構(gòu)的A型和B型的X射線粉末衍射的模擬圖案與真實(shí)圖案的對比。X-射線衍射圖案由具有44kV和40mA，以及室溫下的λ＝1.5406的CuKα燈絲的發(fā)射源的PhilipsXpert產(chǎn)生。在圖1-4以及下面包括了匯總形式的數(shù)據(jù)的表1和2所顯示的結(jié)果的差異可清楚地看出題述epothilone類似物的A型和B型晶體具有不同的晶體結(jié)構(gòu)。在所述表中，將峰強(qiáng)度為1到12分級為為很弱，13到32為弱，33到64為一般，65到87為強(qiáng)，并且88到100為很強(qiáng)。
表1A型的數(shù)值
表2B型的數(shù)值
圖5到7分別是題述類似物的A型、B型晶體及其混合物的拉曼光譜。所述光譜也證明是兩種不同的晶型，特別是在3130cm-1和3115cm-1的譜帶。
在下表3中顯示了兩種多晶型物形式的明顯不同的物理特征。使用測溫微型量熱計(jì)在25℃的乙醇中測定溶液量熱學(xué)。溶解度同樣在25℃下測定。顯然從某個(gè)數(shù)據(jù)，特別是溶解熱來說，A型更穩(wěn)定，因此優(yōu)選A型。
表3
由上式I代表的epothilone類似物的A型和B型晶體可進(jìn)一步通過下面提出的單晶X-射線晶體圖象分析得到的晶胞參數(shù)來表征。晶胞的詳細(xì)說明可參見Stout&Jensen的X-Ray Structure DeterminationA Practical Guide(X-結(jié)構(gòu)測定操作指南)(MacMillian公司，New York，NY(1968))的第3章。
A型的晶胞參數(shù)晶胞大小 a＝14.152(6)b＝30.72(2)c＝6.212(3)體積＝2701(4)A3空間群P212121正交的分子/晶胞 4密度(計(jì)算得到)(g/cm3)1.247熔點(diǎn) 182-185℃(分解)
B型的晶胞參數(shù)晶胞大小 a＝16.675(2)b＝28.083(4)c＝6.054(1)體積＝2835(1)A3空間群 P212121正交的分子/晶胞4密度(計(jì)算得到)(g/cm3) 1.187熔點(diǎn) 191-199℃(分解)可通過圖8和圖9中分別列舉的每一種固態(tài)構(gòu)象進(jìn)一步舉例說明題述epothilone類似物的A型和B型之間的區(qū)別，其中所述固態(tài)構(gòu)象以下表4到7中所列出的原子的分?jǐn)?shù)坐標(biāo)為基礎(chǔ)。
表4式I的Epothilone類似物的A型晶體的原子分?jǐn)?shù)坐標(biāo)原子 X Y Z U11*10e2C1 0.3879(3) 0.4352(1) 0.5503(9) 60(6)O1 0.4055(2) 0.4300(1) 0.7435(5) 68(4)C2 0.2864(3) 0.4340(1) 0.4675(7) 42(6)C3 0.2696(3) 0.4210(1) 0.2325(7) 56(6)O3 0.3097(2) 0.4550(1) 0.1027(5) 71(4)C4 0.1615(3) 0.4154(1) 0.1852(7) 50(6)C5 0.1289(3) 0.3732(1) 0.2895(8) 58(6)O5 0.0935(3) 0.3748(1) 0.4713(6) 135(6)C6 0.1343(3) 0.3296(1) 0.1769(8) 66(6)C7 0.1503(3) 0.2921(1) 0.3353(8) 84(6)O7 0.1410(3) 0.2528(1) 0.2127(6) 127(5)C8 0.2449(4) 0.2936(1) 0.4540(8) 83(7)C9 0.3284(4) 0.2824(1) 0.3072(9) 81(7)C10 0.4258(4) 0.2877(1) 0.4141(8) 76(7)C11 0.4467(3) 0.3359(1) 0.4622(8) 67(6)C12 0.5220(3) 0.3426(1) 0.6294(8) 53(6)O12 0.6171(2) 0.3288(1) 0.5612(5) 56(4)C13 0.5983(3) 0.3746(1) 0.5991(8) 50(6)C14 0.6099(3) 0.4053(1) 0.4113(8) 47(6)C15 0.5568(3) 0.4477(1) 0.4538(8) 44(6)N16 0.4552(3) 0.4426(1) 0.4005(6) 41(5)C17 0.1482(4) 0.4138(2) -0.0603(8) 103(7)C18 0.1043(4) 0.4539(1) 0.2734(8) 62(6)C19 0.0386(4) 0.3232(2) 0.0572(10) 92(8)C20 0.2404(5) 0.2630(2) 0.6482(10) 145(9)C21 0.4974(4) 0.3301(2) 0.8563(9) 109(8)C22 0.5935(3) 0.4860(1) 0.3281(8) 48(6)C23 0.5989(4) 0.4815(2) 0.0875(8) 132(8)C24 0.6154(3) 0.5222(1) 0.4376(8) 59(6)C25 0.6392(3) 0.5656(1) 0.3573(8) 61(6)N26 0.6786(3) 0.5941(1) 0.5076(6) 75(6)C27 0.6902(3) 0.6325(2) 0.4255(8) 59(6)S28 0.6529(1) 0.6381(1) 0.1655(2) 92(2)C29 0.6196(4) 0.5846(2) 0.1632(9) 85(7)C30 0.7292(4) 0.6703(2) 0.5523(10) 106(8)續(xù)表4U22*10e2U33*10e2U12*10e2U13*10e2U23*10e225(4) 138(8) -2(4)16(5) -9(4)85(4) 100(5) 6(3) 4(3)1(3)64(5) 106(6) 0(4) 3(4)-5(4)44(5) 103(6) -7(4)5(4)13(4)58(3) 128(4) -6(3)18(3) 3(3)63(5) 112(6-12(4) -3(4) 7(4)82(6) 103(7) -6(4)-13(5) 4(5)83(4) 144(5) -16(4) 39(4) 5(3)71(5) 118(6) -13(5) -7(4) -10(4)43(5) 134(6) -27(4) -2(5) -10(5)61(4) 163(5) -34(3) -17(4) -9(3)56(5) 127(6) -26(5) -4(5) 3(5)68(5) 153(7) -1(5)-4(5) -26(5)56(5) 166(8) 13(5)-19(5) -15(5)61(5) 126(7) -3(4)-19(4) -5(5)64(5) 138(7) 16(4)8(5)-1(5)61(3) 155(4) 15(3)8(3)4(3)45(5) 162(7) 3(4) 2(5)-8(5)63(5) 159(7) 2(4) 5(5)7(5)44(5) 143(6) -4(4)7(4)-1(4)65(4) 106(5) -3(3)6(3)-2(3)128(7)104(7) -29(6) -10(5) 18(5)67(5) 164(7) 17(5)9(5)12(5)115(7)217(10) -17(6) -70(7) -19(7)114(7)158(8) -34(6) -20(6) 47(6)92(6) 131(7) 19(5)10(5) 8(5)63(5) 122(6) 6(4) 4(5)-1(5)78(6) 116(7) -7(5)12(5) -13(5)55(5) 132(6) -6(4)9(5)7(5)65(5) 127(7) -12(4) 8(5)5(5)58(5) 129(5) -9(4)4(4)-5(4)69(6) 128(6) 9(4) 2(5)7(5)79(1) 163(2) -10(1) -3(1) 20(1)78(6) 161(8) -13(5) -9(6) 3(6)75(6) 186(8) -29(5) -5(6) -10(6)
表5氫的位置A型原子 X Y ZU*10E2H210.2475(0)0.4114(0)0.5659(0) 4.86(0)H220.2576(0)0.4663(0)0.4871(0) 4.86(0)H310.3056(0)0.3905(0)0.2005(0) 4.59(0)H3 0.3433(0)0.4414(0)-0.0241(0) 5.55(0)H610.1951(0)0.3304(0)0.0646(0) 5.55(0)H710.0960(0)0.2932(0)0.4607(0) 5.80(0)H7 0.1332(0)0.2276(0)0.3158(0) 7.23(0)H810.2588(0)0.3266(0)0.5107(0) 5.85(0)H910.3274(0)0.3037(0)0.1672(0) 6.41(0)H920.3217(0)0.2491(0)0.2527(0) 6.41(0)H101 0.4802(0)0.2743(0)0.3130(0) 6.34(0)H102 0.4253(0)0.2697(0)0.5663(0) 6.34(0)H111 0.4687(0)0.3519(0)0.3132(0) 5.60(0)H112 0.3823(0)0.3519(0)0.5172(0) 5.60(0)H131 0.6275(0)0.3905(0)0.7410(0) 5.60(0)H141 0.6837(0)0.4117(0)0.3814(0) 5.88(0)H142 0.5803(0)0.3901(0)0.2659(0) 5.88(0)H151 0.5638(0)0.4542(0)0.6281(0) 5.35(0)H160.4353(0)0.4447(0)0.2429(0) 4.88(0)H171 0.1722(0)0.4437(0)-0.1367(0) 6.90(0)H172 0.1919(0)0.3871(0)-0.1308(0) 6.90(0)H173 0.0763(0)0.4077(0)-0.1076(0) 6.90(0)H181 0.1273(0)0.4835(0)0.1956(0) 6.31(0)H182 0.0295(0)0.4491(0)0.2355(0) 6.31(0)H183 0.1123(0)0.4566(0)0.4436(0) 6.31(0)H191 0.0370(0)0.2923(0)-0.0226(0) 8.78(0)H192 -0.0186(0) 0.3233(0)0.1794(0) 8.78(0)H193 0.0259(0)0.3491(0)-0.0525(0) 8.78(0)H201 0.3050(0)0.2635(0)0.7355(0) 8.17(0)H202 0.1828(0)0.2733(0)0.7536(0) 8.17(0)H203 0.2252(0)0.2304(0)0.5923(0) 8.17(0)H211 0.4260(0)0.3415(0)0.8951(0) 6.84(0)H212 0.4998(0)0.2955(0)0.8754(0) 6.84(0)
表6式I的Epothilone類似物的B型晶體的原子分?jǐn)?shù)坐標(biāo)原子 X Y ZU11*10e2C10.2316(2) 0.1043(2) 0.7342(8) 56(4)O10.2321(2) 0.1159(1) 0.5376(5) 131(4)C20.1812(2) 0.0623(1) 0.8106(7) 62(4)C30.1535(2) 0.0622(1) 1.0506(7) 52(4)O30.2226(2) 0.0539(1) 1.1856(5) 65(3)C40.0876(2) 0.0237(1) 1.0903(7) 63(4)C50.0096(2) 0.0415(1) 0.9838(8) 57(4)O5-0.0132(2)0.0252(1) 0.8117(6) 100(4)C6-0.0409(2)0.0796(1) 1.1023(6) 53(4)C7-0.0754(2)0.1151(1) 0.9373(9) 60(4)O7-0.1316(2)0.1434(1) 1.0606(7) 79(3)C8-0.0135(3)0.1468(1) 0.8213(8) 75(5)C90.0274(2) 0.1817(1) 0.9812(9) 80(5)C10 0.0946(3) 0.2107(2) 0.8766(10)95(5)C11 0.1389(3) 0.2407(2) 1.0447(11)97(5)C12 0.2065(3) 0.2688(2) 0.9440(11)110(6)O12 0.2653(2) 0.2862(1) 1.1070(8) 124(4)C13 0.2894(3) 0.2520(2) 0.9406(10)104(6)C14 0.3190(3) 0.2049(2) 1.0281(10)117(6)C15 0.3253(3) 0.1676(1) 0.8388(8) 86(5)N16 0.2738(2) 0.1273(1) 0.8901(7) 64(4)C17 0.0762(3) 0.0176(2) 1.3416(8) 102(6)C18 0.1109(2) -0.0244(1) 0.9909(8) 82(5)C19 -0.1098(3)0.0529(2) 1.2197(10)79(5)C20 -0.0528(3)0.1729(2) 0.6272(9) 149(7)C21 0.1829(4) 0.3056(2) 0.7748(15)175(9)C22 0.4128(3) 0.1527(2) 0.7991(8) 80(5)C23 0.4521(4) 0.1784(3) 0.6109(13)141(8)C24 0.4477(3) 0.1216(2) 0.9319(9) 88(5)C25 0.5303(3) 0.1032(2) 0.9346(9) 76(5)N26 0.5822(2) 0.1091(2) 0.7577(8) 71(5)C27 0.6498(3) 0.0890(2) 0.7986(10)98(6)S28 0.6565(1) 0.0612(1) 1.0487(3) 107(1)C29 0.5605(3) 0.0785(2) 1.1053(10)93(6)C30 0.7206(4) 0.0891(3) 0.6410(12)102(7)
續(xù)表6U22*10e2 U33*10e2 U12*10e2U13*10e2U23*10e274(5) 86(6) 5(4)-6(4) -16(5)88(3) 74(4) -24(3) -13(3) -7(3)85(5) 68(5) -7(4) -6(4) -22(5)67(4) 71(5) 1(3)-19(4) -6(4)123(4) 96(4) 7(3)-29(3) -19(4)75(4) 63(5) 5(4)-4(4) -10(4)61(4) 78(5) -7(3) -2(4) -10(4)103(4) 100(4) 19(3) -38(3) -38(4)77(4) 92(6) 14(4) 2(5)-17(5)111(4) 185(5) 40(3) 22(4) -10(4)74(5) 106(6) 4(4)8(5)-14(5)69(4) 136(7) -10(4) -1(5) -19(5)89(5) 175(8) -21(4) 15(7) -27(6)98(6) 191(9) -22(5) 27(7) -48(7)64(5) 208(9) -16(5) 10(7) -28(6)98(4) 241(7) -36(3) 30(5) -77(5)82(5) 169(9) -25(5) 23(6) -38(6)102(6) 160(8) -3(5) -26(6) -53(6)74(5) 107(6) -18(4) -17(5) -15(5)100(4) 98(5) -26(3) -13(4) -19(4)129(6) 66(5) -13(5) -5(5) 10(5)58(4) 113(6) 13(4) -11(5) -9(5)139(7) 187(9) 1(5)54(6) 29(7)116(6) 123(8) 10(6) -19(6) 22(6)86(6) 338(15)-8(6) 0(11) 21(9)80(5) 108(6) -29(4) -5(5) -6(5)261(11)237(13)28(8) 54(9) 146(11)111(6) 111(7) -5(5) 3(5)21(6)96(5) 119(7) -12(4) 2(5)-2(6)192(7) 114(6) 2(5)-6(5) 3(6)165(7) 125(7) -5(6) -13(6) -19(7)128(2) 173(2) 12(1) -25(2) 0(2)122(6) 166(9) 4(5)3(6)43(7)443(17) 150(10) 45(10) 18(7) -17(12)
表7氫的位置B型原子X Y ZU*10E2H21 0.1283(0) 0.0616(0) 0.7084(0)4.86(0)H22 0.2159(0) 0.0306(0) 0.7857(0)4.86(0)H31 0.1272(0) 0.0969(0) 1.0910(0)4.51(0)H3 0.2243(0) 0.0785(0) 1.3075(0)6.11(0)H61 -0.0043(0) 0.0983(0) 1.2199(0)4.99(0)H71 -0.1059(0) 0.0964(0) 0.8057(0)5.69(0)H7 -0.1609(0) 0.1655(0) 0.9542(0)7.62(0)H81 0.0313(0) 0.1244(0) 0.7484(0)5.58(0)H91 -0.0180(0) 0.2062(0) 1.0453(0)6.10(0)H92 0.0520(0) 0.1619(0) 1.1189(0)6.10(0)H1010.1365(0) 0.1874(0) 0.7953(0)7.47(0)H1020.0691(0) 0.2349(0) 0.7527(0)7.47(0)H1110.0976(0) 0.2651(0) 1.1204(0)7.74(0)H1120.1633(0) 0.2170(0) 1.1686(0)7.74(0)H1310.3308(0) 0.2613(0) 0.8107(0)7.31(0)H1410.3779(0) 0.2094(0) 1.1016(0)7.61(0)H1420.2780(0) 0.1920(0) 1.1530(0)7.61(0)H1510.3046(0) 0.1836(0) 0.6859(0)5.74(0)H16 0.2693(0) 0.1161(0) 1.0487(0)5.71(0)H1710.0304(0) -0.0088(0) 1.3753(0)6.33(0)H1720.1318(0) 0.0064(0) 1.4171(0)6.33(0)H1730.0577(0) 0.0512(0) 1.4165(0)6.33(0)H1810.0633(0) -0.0501(0) 1.0184(0)5.58(0)H1820.1192(0) -0.0207(0) 0.8122(0)5.58(0)H1830.1655(0) -0.0370(0) 1.0628(0)5.58(0)H191-0.1481(0) 0.0774(0) 1.3099(0)8.04(0)H192-0.1459(0) 0.0330(0) 1.1036(0)8.04(0)H193-0.0849(0) 0.0274(0) 1.3402(0)8.04(0)H201-0.0094(0) 0.1955(0) 0.5429(0)7.89(0)H202-0.0763(0) 0.1475(0) 0.5059(0)7.89(0)H203-0.1024(0) 0.1951(0) 0.6816(0)7.89(0)H2110.1596(0) 0.2886(0) 0.6259(0)11.47(0)H2120.1382(0) 0.3292(0) 0.8404(0)11.47(0)H2130.2355(0) 0.3265(0) 0.7267(0)11.47(0)H2310.5051(0) 0.1602(0) 1.0559(0)6.57(0)H2910.5291(0) 0.0702(0) 1.2584(0)7.73(0)H3010.7003(0) 0.0920(0) 0.4744(0)13.05(0)H3020.7623(0) 0.1165(0) 0.6811(0)13.05(0)H3030.7525(0) 0.0542(0) 0.6572(0)13.05(0)
基于前述的數(shù)據(jù)，可斷定A型和B型是獨(dú)特的結(jié)晶體。
下面的非限定實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明的實(shí)施應(yīng)用。
實(shí)施例1[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮在裝備有機(jī)械攪拌器的125mL夾套圓底燒瓶中混合有epothilone-B(5.08g)、四丁基銨疊氮化物(Bu4NN3)(3.55g，1.25當(dāng)量)、氯化銨(1.07g，2當(dāng)量)、水(1.8ml，10當(dāng)量)、四氫呋喃(THF)(15ml)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15ml)。通過在液面下噴射氮?dú)?5分鐘使所述混合物變惰性。在第二個(gè)燒瓶中裝入四氫呋喃(70ml)，接著裝入三甲基膦(PMe3)(1.56ml，1.5當(dāng)量)，然后裝入三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)氯仿加合物(Pd2(dba)3·CHCl3)(0.259g，0.025當(dāng)量)。在室溫下攪拌催化劑化合物20分鐘，然后加入到epothilone-B混合物中。在30℃下攪拌混合的混合物4.5小時(shí)。然后過濾完全反應(yīng)的混合物以除去固體氯化銨(NH4Cl)。所得的濾液含有(βs，εR，ζS，ηS，2R，3S)-3-[(2S，3E)-2-氨基-3-甲基-4-(2-甲基-4-噻唑基)-3-丁烯基]-β，ζ-二羥基-γ，γ，ε，η，2-五甲基-δ-氧代環(huán)氧乙烷十一酸、四丁基銨鹽(1∶1)，其HPLC的面積為94.1％％。
在500mL燒瓶中混合有1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(3.82g，2當(dāng)量)、1-羥基-7-苯并三唑水合物(HOBt)(1.68g，1.1當(dāng)量)、碳酸鉀(1.38g，1當(dāng)量)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(40ml)和四氫呋喃(THF)(160ml)。將所述混合物溫?zé)嶂?5℃，并且將上述濾液在3小時(shí)內(nèi)滴加到其中。然后再于35℃下攪拌1小時(shí)。然后對所述反應(yīng)混合物真空蒸餾以減少其體積至大約80mL。將所得的溶液在100mL乙酸乙酯和100mL水之間分配。然后用100mL乙酸乙酯反-萃取水層。依次用50mL水和20mL鹽水萃取經(jīng)合并的有機(jī)層。將所得的產(chǎn)物溶液經(jīng)Zeta Plus填料過濾，然后汽提，成為油狀物。將粗油溶于二氯甲烷(20mL)中，用水清洗以除去最終痕量的合成溶劑，并且汽提得到固體。將粗固體經(jīng)硅膠60(35mL二氧化硅/克理論產(chǎn)物)層析純化，用包含88％二氯甲烷(CH2Cl2)、10％-30％乙酸乙酯(EtOAc)和2％三乙胺(Et3N)的洗脫液洗脫(。流分由HPLC分析，將最純的流分合并，并且汽提得到純化的固體。將所得到的固體(約為2克)在75℃的乙酸乙酯(32ml)中淤漿化40分鐘，然后緩慢地加入環(huán)己烷(C6H12)(16ml)，并且將所得混合物冷卻至5℃。將純化的固體收集到濾紙上，用冷的乙酸乙酯/環(huán)己烷洗滌，并且干燥。得到白色固體產(chǎn)品，[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，產(chǎn)量1.72g(產(chǎn)率38％)，HPLC面積為99.2％。
實(shí)施例2[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，A型。
在250mL的三頸瓶中裝入0.61g已經(jīng)純化的標(biāo)題化合物(用EtOAc/己烷/Et3N作為洗脫劑經(jīng)硅膠填充物過濾純化，HPLC面積為96.88)和乙酸乙酯(28mL，46ml/1g)。將得到的淤漿加熱至75℃。當(dāng)在75℃下攪拌淤漿60分鐘后，所有的固體均已溶解。在120分鐘內(nèi)將得到的溶液由75℃冷卻至50℃，在60℃時(shí)加入A型的晶種。在55℃時(shí)出現(xiàn)晶體。其后在120分鐘內(nèi)將溫度冷卻至20℃，其中在60分鐘內(nèi)將環(huán)己烷(35mL，57mL/1g)滴加到混合物中。在120分鐘內(nèi)將所得的淤漿冷卻至-10℃，并且再保持60分鐘。過濾所述淤漿，并且將得到的白色晶體干燥得到0.514g標(biāo)題化合物，A型，產(chǎn)率為84.3％，HPLC面積為99.4。A型-作為替換的方法在250mL的三頸瓶中裝入0.51g已經(jīng)純化的標(biāo)題化合物(用EtOAc/己烷/Et3N作為洗脫劑，經(jīng)硅膠填充物過濾純化，HPLC面積為96)和乙酸乙酯(8.5mL，16.7ml/1g)。將得到的淤漿加熱至80℃。在60分鐘內(nèi)將得到的溶液由80℃冷卻至70℃，在70℃時(shí)加入A型的晶種。其后在180分鐘內(nèi)將溫度冷卻至30℃。在65℃時(shí)出現(xiàn)晶體。在180分鐘內(nèi)將溫度進(jìn)一步冷卻至-10℃，其中在30分鐘內(nèi)將環(huán)己烷(10.2mL，20mL/1g)滴加到混合物中。再將所得淤漿保持在冷卻狀態(tài)下60分鐘。過濾所述淤漿，并且將得到的白色晶體干燥得到0.43g標(biāo)題化合物，A型，產(chǎn)率84.3％，HPLC面積為99.7。A型-作為替換的方法在500mL的三頸瓶中裝入18.3g已經(jīng)純化的A型和B型混合物(經(jīng)硅膠填充物過濾，用EtOAc/二氯甲烷/Et3N作為洗脫劑，HPLC面積為99)和乙酸乙酯(183mL，10ml/1g)。將得到的淤漿加熱至75℃，加入A型的晶種，并且保持溫度30分鐘。將環(huán)己烷(90.2mL，5mL/1g)滴加到溫度保持在70℃下的混合物中。在添加完成之后，將溫度降低至20℃，并且另外再將混合物攪拌18小時(shí)。其后，將溫度降低至5℃并且保持5小時(shí)。過濾所述淤漿，并且將得到的白色晶體干燥以獲得16.1g標(biāo)題化合物，A型，產(chǎn)率88％，HPLC面積為99.49。
實(shí)施例3[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，B型。
在250mL的三頸瓶中裝入0.108g未經(jīng)實(shí)施例2一樣純化的標(biāo)題化合物、N，N-二甲基甲酰胺(0.0216g)和乙酸乙酯(5mL，46m1/1g)。將得到的淤漿加熱至80℃，并且攪拌30分鐘使所有的固體溶解。在120分鐘內(nèi)將得到的溶液由80℃冷卻至30℃，在38℃時(shí)出現(xiàn)晶體。在30分鐘內(nèi)將環(huán)己烷(7.5mL，69.5mL/1g)滴加到所述混合物中，同時(shí)在60分鐘內(nèi)將溫度冷卻至-10℃，并且再保持120分鐘。過濾所述淤漿，并且將得到的白色晶體干燥得到0.082g標(biāo)題化合物，B型，產(chǎn)率76％，HPLC面積為99.6。B型-作為替換的方法在250mL的三頸瓶中裝入0.458g未經(jīng)實(shí)施例2一樣純化的標(biāo)題化合物，和大約6％的N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯(10ml，21.8ml/1g)。將得到的淤漿加熱至78℃并且攪拌30分鐘使所有的固體溶解。在120分鐘內(nèi)將得到的溶液由78℃冷卻至10℃。在10℃加入A型的晶種。在60分鐘內(nèi)將環(huán)己烷(20mL，43.7mL/1g)滴加到混合物中，同時(shí)在120分鐘內(nèi)將溫度冷卻至-10℃，并且再保持120分鐘。過濾所得淤漿，并且將得到的白色晶體干燥獲得0.315g標(biāo)題化合物，B型，產(chǎn)率68.8％，HPLC面積為98.2。B型-作為替換的方法在5-mL的Wheaton瓶中裝入250mg未經(jīng)實(shí)施例2一樣純化的標(biāo)題化合物和甲苯(3.75ml，15ml/g)，將得到的淤漿加熱至75℃并保持30分鐘。將所得的懸浮液靜置冷卻至20℃，并且在該溫度下保持?jǐn)嚢?8小時(shí)。過濾所述淤漿，并且將得到的白色晶體干燥以獲得150mg標(biāo)題化合物，B型，產(chǎn)率60％，HPLC面積為99.2。
權(quán)利要求
1.一種下式代表的epothilone類似物的結(jié)晶多晶型物 所述多晶型物包括A型或B型，其中A型的特征在于晶胞參數(shù)大約等于晶胞大小 a＝14.152(6)b＝30.72(2)c＝6.212(3)體積＝2701(4)A3空間群P212121正交的分子/晶胞 4密度(計(jì)算得到)(g/cm3)1.247熔點(diǎn) 182-185℃(分解)；并且在x-射線粉末衍射圖中的特征峰的2θ值(22℃，CuKα+λ＝1.5406)為5.69、6.76、8.38、11.43、12.74、13.62、14.35、15.09、15.66、16.43、17.16、17.66、18.31、19.03、19.54、20.57、21.06、21.29、22.31、23.02、23.66、24.18、14.98、25.50、26.23、26.23、26.46、27.59、28.89、29.58、30.32、31.08和31.52；或B型的特征在于晶胞參數(shù)大約等于晶胞大小 a＝16.675(2)b＝28.083(4)c＝6.054(1)體積＝2835(1)A3空間群 P212121正交的分子/晶胞4密度(計(jì)算得到)(g/cm3) 1.187熔點(diǎn) 191-199℃(分解)；并且在x-射線粉末衍射圖中的特征峰的2θ值(22℃，CuKαλ＝1.5406)為6.17、10.72、12.33、14.17、14.93、15.88、16.17、17.11、17.98、19.01、19.61、20.38、21.55、21.73、22.48、23.34、23.93、24.78、25.15、25.90、26.63、27.59、28.66、29.55、30.49和31.22。
2.一種下式代表的epothilone類似物的結(jié)晶多晶型物 所述多晶型物包括A型或B型；其中A型的特征在于其x-射線粉末衍射圖基本上如圖1所示，其拉曼光譜圖基本上如圖5所示；B型的特征在于其x-射線粉末衍射圖基本上如圖2所示，其拉曼光譜圖基本上如圖6所示。
3.一種下式代表的epothilone類似物的結(jié)晶多晶型物 所述多晶型物包括A型或B型；其中A型的特征在于在水中的溶解度為0.1254，在3％的吐溫80水溶液中的溶解度為0.2511，分解熔點(diǎn)在182-185℃之間以及溶解熱為20.6kJ/mol；B型的特征在于在水中的溶解度為0.1907，在3％的吐溫80水溶液中的溶解度為0.5799，分解熔點(diǎn)在191-199℃之間以及溶解熱為9.86kJ/mol。
4.權(quán)利要求1、2或3的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物為A型。
5.權(quán)利要求1、2或3的結(jié)晶多晶型物，其中所述多晶型物為B型。
6.一種晶體物質(zhì)，所述晶體物質(zhì)包括權(quán)利要求1、2或3的A型和B型的混合物。
7.一種制備權(quán)利要求1中由式I代表的epothilone類似物的A型結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括將式I代表的所述類似物在大約8到大約16mL乙酸乙酯/克所述類似物中形成的淤漿加熱至大約75℃，同時(shí)在該溫度下保持大約1小時(shí)，加入與乙酸乙酯用量的比例為大約1∶2到大約2∶2的環(huán)己烷，將所述混合物冷卻至室溫，在攪拌下保持大約12至96小時(shí)，在大約2小時(shí)內(nèi)將其進(jìn)一步冷卻至大約5℃，并且從中回收A型的晶體。
8.權(quán)利要求7的方法，其中環(huán)己烷的添加量與用于形成所述淤漿的乙酸乙酯的用量的比率是1∶2。
9.權(quán)利要求7的方法，其中將由式I代表的所述類似物在乙酸乙酯中的所述淤漿加熱至大約75℃，向其中加入晶種，并且保持所述混合物大約30分鐘，其后向所述混合物中加入所述用量的環(huán)己烷，同時(shí)保持所述混合物在大約70℃下，冷卻所述混合物至室溫，保持?jǐn)嚢杷龌旌衔锎蠹s18小時(shí)，在大約2小時(shí)內(nèi)將其進(jìn)一步冷卻至大約5℃，并且從中回收A型晶體。
10.權(quán)利要求7的方法，其中將由式I代表的所述類似物在乙酸乙酯中的所述淤漿加熱至大約75℃下至少1小時(shí)，直到形成溶液，在大約2小時(shí)內(nèi)將所述溶液冷卻至大約50℃，當(dāng)溫度達(dá)到大約60℃時(shí)向其中加入晶種，在大約3小時(shí)內(nèi)將所述溶液冷卻至大約30℃，再于大約3小時(shí)內(nèi)將所述溶液進(jìn)一步冷卻至-10℃，在此期間，在1小時(shí)內(nèi)向所述混合物中滴加所述用量的環(huán)己烷，在-10℃下保持所得的混合物大約1小時(shí)，并且從中回收A型晶體。
11.一種制備權(quán)利要求1中由式I代表的epothilone類似物的B型結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括將式I代表的所述類似物在大約40到大約50mL乙酸乙酯/克所述類似物中形成的淤漿加熱至大約75℃至80℃，保持在該溫度下大約1小時(shí)由此形成溶液，在該溫度下保持大約30分鐘，在大約2小時(shí)內(nèi)將所述溶液冷卻至大約30℃，在大約1小時(shí)內(nèi)將所述溶液溫度進(jìn)一步降低至大約-10℃，在此期間，在大約30分鐘內(nèi)向溶液中滴加入與乙酸乙酯用量的比例為大約1∶2到大約2∶2的環(huán)己烷，在-10℃保持所得的混合物大約2小時(shí)，并且從中回收B型晶體。
12.權(quán)利要求11的方法，其中將由式I代表的所述類似物在乙酸乙酯中的所述淤漿加熱至大約78℃由此形成了溶液，在大約2小時(shí)內(nèi)將所述溶液冷卻至大約10℃，當(dāng)溫度達(dá)到10℃時(shí)向其中加入晶種，在大約2小時(shí)內(nèi)將所述溶液的溫度進(jìn)一步冷卻至大約-10℃，在此期間，在大約30分鐘內(nèi)向混合物中滴加所述用量的環(huán)己烷，在-10℃保持所得的混合物大約2小時(shí)，并且從中回收B型晶體。
13.一種制備權(quán)利要求1中由式I代表的epothilone類似物的B型結(jié)晶多晶型物的方法，所述方法包括將式I代表的所述類似物在大約10到大約20mL甲苯/克所述類似物中形成的淤漿加熱至大約75℃至80℃，同時(shí)在該溫度下保持大約30分鐘，將所述混合物冷卻至大約20℃，在攪拌下保持所述溫度大約18小時(shí)，并且從中回收B型晶體。
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1、2或3所要求保護(hù)的作為活性成分的有效量的結(jié)晶多晶型物，和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或其稀釋劑。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述結(jié)晶多晶型物為A型。
16.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述結(jié)晶多晶型物為B型。
17.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述結(jié)晶多晶型物為A型和B型的混合物。
18.一種治療癌癥或其它增殖性疾病的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1、2或3所要求保護(hù)的結(jié)晶多晶型物給予有需要的哺乳動(dòng)物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述結(jié)晶多晶型物為A型。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述結(jié)晶多晶型物為B型。
21.權(quán)利要求18的方法，其中將所述結(jié)晶多晶型物經(jīng)胃腸外途徑給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了由式I代表的epothilone類似物的兩種分別稱為A型和B型的結(jié)晶多晶型物及其混合物。本發(fā)明也提供了形成新型多晶型物的方法、使用它們的治療方法以及含有它們的藥物劑型。
文檔編號A61K31/00GK1468243SQ01817064
公開日2004年1月14日 申請日期2001年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月16日
發(fā)明者J·D·迪馬爾科, J·Z·古古塔斯, I·M·維特滋, M·達(dá)維多維奇, M·加勒拉, T·M·馬洛伊, Z·郭, D·法夫雷奧, J D 迪馬爾科, 古古塔斯, 維特滋, 綻, 蚶裝, 轡, 馬洛伊 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司