專利名稱：治療性功能障礙的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及預(yù)防和治療男人或女人性功能障礙的藥物。本發(fā)明尤其涉及一種可以用于治療人的性刺激生理反應(yīng)障礙和/或身體反應(yīng)障礙的藥物。這種藥物含有嘌呤和非甾體抗炎物質(zhì)的結(jié)合物。
背景技術(shù)：
已知男性勃起過程概括如下能勃起的陰莖組織被稱為海綿體，是一種海綿狀的可以充血的組織。休息狀態(tài)，陰莖的動脈依賴于腎上腺素能的活性保持陰莖動脈的收縮，血流不被大量充到海綿體里。適當(dāng)?shù)拇碳は?，勃起神?jīng)抑制腎上腺素能的活性，釋放某些有助于陰莖動脈擴(kuò)張的介質(zhì)，使血液在海綿體內(nèi)積累。后者膨大，由于內(nèi)部壓力增加而變得硬直。由包皮緊包的充血膨脹的海綿體壓扁靜脈血管，所含血液排空出現(xiàn)障礙，使它保持堅硬。射精之后，去甲腎上腺素在局部釋放，使得動脈血液迅速減少，海綿體壓力降低和上面所述的積累的血液通過不再被壓扁的血管排出，使它失去堅挺，回到休息狀態(tài)。
對于女性，性興奮表現(xiàn)為位于生殖器官的血管舒張。這種血管舒張導(dǎo)致陰蒂的膨脹和勃起，同樣陰道血管充血并伴隨著陰道分泌液體。
眾所周知，相當(dāng)大比例的男性(根據(jù)被研究人口和年齡段，在10％到50％之間)患有慢性的或短期的勃起性功能障礙。這些障礙可能是器質(zhì)性的病因引起的，這種情況他們需要接受適于各自原因的特殊治療。但也發(fā)現(xiàn)，多數(shù)的性功能障礙是非器質(zhì)性的病因引起的，通常是精神性的，例如參看文獻(xiàn)Feldman H.A.等人.，J.Urol.151；54-61(1994)。
同樣，女性被發(fā)現(xiàn)性刺激生理反應(yīng)和她們的身體表現(xiàn)可能存在暫時的性障礙，有時是慢性長期性障礙，并且同樣不存在可覺察的質(zhì)器性原因。這些最常見的障礙包括在性刺激之后缺乏性欲(性欲抑制)，很難到達(dá)性高潮，性快感很弱，自然的陰道潤滑的減少或缺乏。這些問題通常是性活力缺乏的結(jié)果。這些在性刺激之后的生理反應(yīng)和/或身體的障礙在本發(fā)明中被稱為“女性性功能障礙”。據(jù)估計，女性短期的或慢性性功能障礙的發(fā)生率與男性勃起性功能障礙的發(fā)生率相當(dāng)，參看Laumann E.O.，J.A.M.A.，281；537-544(1999)。
對于有這些障礙的或擔(dān)心會突然發(fā)生這些障礙的男人或女人，希望通過長期治療來減輕它的嚴(yán)重程度和/或持續(xù)的時間，或預(yù)防它的出現(xiàn)，恢復(fù)滿意性行為的能力。
勃起的生理學(xué)通常指勃起(陰莖、陰蒂)的腫脹現(xiàn)象，是神經(jīng)和血管介質(zhì)聯(lián)合的復(fù)雜現(xiàn)象。勃起是由海綿體的動脈的松弛和海綿體平滑肌的松弛來保持的。
在引起松弛的分子中，發(fā)現(xiàn)了由血管內(nèi)皮和NANC型(非腎上腺素能非膽堿能的)神經(jīng)纖維釋放的一氧化碳(NO)。
已經(jīng)查明NO刺激環(huán)鳥苷單磷酸(或GMPc)合成，其是使動脈平滑肌松弛的有效物質(zhì)。同樣知道，NO是主要的生理上的神經(jīng)遞質(zhì)，通過非腎上腺素能的和非膽堿能的神經(jīng)末梢發(fā)揮作用支配海綿體和它們的動脈，以及它釋放突觸效應(yīng)器是引起勃起的一個重要因素，查看Bumett等人，Science 257401-403(1992)；以及Fajfer等人，New Engl.J.Med.32690-94(1992)。
已知前列腺素對海綿體肌肉活力有調(diào)節(jié)作用，促使血管擴(kuò)張(前列腺素I2、前列腺素E2)，或激發(fā)血管擴(kuò)張(前列腺素F2α)。
另外，嘌呤同樣在勃起血管控制中扮演重要作用。它們通過特殊受體來參與控制。在兔身上，嘌呤可以引起海綿體的松弛；參看WU H-Y等人，Int.J.Impotence Res.5，161-167(1993)。在狗身上，靜脈注射三磷酸腺苷引起勃起，參看TAKAHASHI Y.等人，Int.J.Impotence Res.4，27-34(1992)。
本發(fā)明的作者試圖研究其它介質(zhì)對嘌呤行為是否有調(diào)節(jié)作用。
所用的體外模型是研究兔身上分離的海綿體，用于模擬人類海綿體的反應(yīng)。事實(shí)上，已證實(shí)在兔身上得到的結(jié)果與在人類身上所得結(jié)果密切相關(guān)；例如參看Bush P.A.，Aronson WJ，Buga GM，RajferJ.，Ignarro LJ J.Urol.147-61，1650-1655(1992)；Knispel HH.，Goessel C，Bechman R，Urol.Res 20(4)，253-257(1992)；Holmquist F，Hedlund H，Andersson KE，J.Physiol.(London)449，295-311(1992)；和Cellek S.，Moncada S-Proc Natl Acad Sci USA，94(15)，8226-8231(1997)。
在這個試驗(yàn)中，研究了僅存在嘌呤或存在NO合成抑制劑(N-ω-硝基-L-精氨酸，或L-NNA)時的嘌呤松弛行為，以研究是否NO調(diào)節(jié)嘌呤松弛作用。
研究表明NO合成抑制劑減少量很小，大約僅15％左右，觀察到的松弛作用僅是嘌呤引起的。
同樣研究了是否前列腺素合成抑制劑(還氧酶抑制劑)改變嘌呤的作用。假如嘌呤的作用被解釋為是前列腺素非直接作用的一部分，那么在還氧酶抑制劑存在下，嘌呤的作用應(yīng)該發(fā)生減弱的現(xiàn)象。
本發(fā)明的作者已經(jīng)證實(shí)，事實(shí)正相反，還氧酶抑制劑的存在很大程度上增強(qiáng)了嘌呤的松弛作用，而且減少了兒茶酚胺收縮血管的效應(yīng)。更加意外的是，僅存在還氧酶抑制劑的話，對休息狀態(tài)的平滑肌沒有任何松弛作用。
非甾體抗炎藥具有很多特性，尤其是抑制還氧酶的活性。首先使用著名的非甾體抗炎物—阿司匹林進(jìn)行了上述研究。其它AINS物質(zhì)，尤其是水楊酸、甲芬那酸和吲哚美辛，證實(shí)了上述研究。
同樣，由于聯(lián)合使用嘌呤活性和非甾體抗炎物活性具有增效協(xié)同效應(yīng)，在預(yù)防和治療人類(男人或女人)性刺激生理反應(yīng)和身體反應(yīng)的障礙上，可以獲得很好的效果，而且可以用于解決這些問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種結(jié)合嘌呤活性和AINS活性的藥物，其還包括藥物學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
本發(fā)明的藥物通常包含至少一個嘌呤和至少一個AINS。
在本發(fā)明中，所述嘌呤是指嘌呤堿，特別是腺嘌呤，帶有嘌呤堿的核苷，特別是腺苷，以及相應(yīng)的磷酸鹽，尤其是AMP、ADP和ATP，還包括鳥嘌呤、鳥苷、GMP、GDP、GTP、以及它們的衍生物，特別是藥物學(xué)上可接受的鹽(例如腺嘌呤或腺苷的鹽酸鹽，或者磷酸腺苷的鈉鹽)。更廣義而言，嘌呤是指對嘌呤能受體(對AMP和腺苷敏感的受體P1，和對ADP和ATP敏感的受體P2)可產(chǎn)生作用的所有物質(zhì)。這些物質(zhì)是已知的或可以依照已知方法進(jìn)行研究的物質(zhì)。嘌呤活性是在所限定的嘌呤存在下獲得的活性。
非甾抗炎體藥或AINS，組成一類已知的抗炎藥，例如參見THEMERCK INDEX(第12版)，其有關(guān)內(nèi)容(包含關(guān)于AINS的數(shù)據(jù)和附注)在此并入作為參考。AINS具有很多共有的性質(zhì)，首先抑制環(huán)氧酶的活性，這使其具有抑制前列腺素合成的能力。AINS還有其它的特性，特別是使氧化磷酸化作用停止，改變細(xì)胞內(nèi)Ca離子的移動，活化NO誘導(dǎo)合成酶的合成，對核遺傳因子κ的作用，等等?？赡苓@些性質(zhì)中的一個或多個是AINS對嘌呤起到協(xié)同增效作用的原因，但也同樣可能涉及到其它已知的或未知的作用。AINS的活性是在具有至少一個AINS特性的產(chǎn)品存在下所獲得的活性。
在使用的非甾體類抗炎藥中，應(yīng)特別指出的是—水楊酸衍生物，如乙酰水楊酸(阿司匹林)，水楊酸甲酯，水楊酸，2-乙酰氧基苯甲酸2-(2-硝氧基)-丁基酯和2-乙酰氧苯甲酸2-(2-硝氧甲基)-苯基酯；—吡唑衍生物，如保泰松，托美丁，安替比林，安乃近(noramidopyrine，dipyrone)，羥布宗，阿扎丙宗，布馬地宗，氯非宗，凱布宗，莫非布宗，丙酯非宗，吡嗪安替比林(pyrazinophenazone)，琥布宗；—鄰氨苯甲酸(或稱氨茴酸)衍生物，如甲芬那酸，氟芬那酸，尼氟酸，托芬那酸，甲氯芬那酸，依托芬那酸；—丙酸衍生物，如布洛芬，酮洛芬，maproxen，非諾洛芬，氟比洛芬，噻洛芬酸，萘普生；—吩噻嗪衍生物，如吩噻嗪乙酸(methiazinic acid)或丙替嗪酸；—其它有機(jī)酸衍生物，如布氯酸，雙氯芬酸鈉或吡羅昔康；—吲哚衍生物，如吲哚美辛或舒林酸；—選擇性的或優(yōu)先抑制環(huán)氧酶-2(Cox-2)的AINS，如羅非考昔，塞來考昔或萘丁美酮；—以及AINS的一氧化氮供體衍生物，特別是AINS的氮酯、硝基或亞硝基衍生物，在下列專利或者專利申請中有所描述EP0670825、US 5 700 947、WO 95/30641、US 5 703 073、US 6 043 232和US 6 043 233，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容在此并入作為參考。
當(dāng)然還可以使用其它所有的AINS物質(zhì)(可以與嘌呤產(chǎn)生增效協(xié)同作用的AINS物質(zhì))，如在MERCK INDEXK(第12版)中所描述的AINS。
本文中的“衍生物”廣義上是指那些通過改變化學(xué)官能團(tuán)或原子或活性產(chǎn)品的基團(tuán)原子而得到的產(chǎn)物，它們有著與活性產(chǎn)品相同的生理學(xué)活性。作為例子，具有酸官能團(tuán)的活性產(chǎn)品的衍生物可以是鹽(例如鈉鹽，其它堿金屬鹽，或與胺生成的鹽，如哌嗪鹽或賴氨酸鹽)，或所述酸與醇反應(yīng)生成的酯類，或是這些酸與胺反應(yīng)生成的酰胺；具有胺官能團(tuán)的活性物質(zhì)的衍生物是酰胺和通過這些胺與酸反應(yīng)生成的鹽；具有醇官能團(tuán)的活性產(chǎn)品衍生物是通過所述醇與酸反應(yīng)生成的酯。
為了研究治療男人和女人性刺激的生理和身體反應(yīng)障礙的藥物的效用，可以使用文獻(xiàn)中描述的已知方法，例如Boolell M.等人，Intern.Journal of Impotence Research 8，47-52(1996)；以及Goldstein I.，NewEngland J of Medicine 338，20，1397-1404(1998)，或下面將要描述的器官室技術(shù)。
使用本發(fā)明藥物以有效的藥量對被治療的人進(jìn)行治療，該有效藥量可以通過常規(guī)簡單實(shí)驗(yàn)來測定，例如使用上面已提到的實(shí)驗(yàn)方法。況且，很多嘌呤的有效活性劑量是已知的。另外，借助于這些實(shí)驗(yàn)，可以很容易測定有效藥量，AINS的劑量可以很容易地通過常規(guī)試驗(yàn)來測定，包括下面所要描述的實(shí)驗(yàn)，對從兔身上分離的器官的研究。
本發(fā)明涉及嘌呤活性和AINS活性的結(jié)合在制備用于男性或女性性功能障礙的藥物中的應(yīng)用，這些性功能障礙包括性刺激后的生理和/或身體反應(yīng)障礙，尤其是預(yù)防或治療非質(zhì)器性的勃起障礙。這種藥物可給藥于需要治療或預(yù)防的人群，也就是說經(jīng)歷過或擔(dān)心發(fā)生此障礙的病人。
依據(jù)本發(fā)明獲得的藥物的活性組分可以單獨(dú)存在，每種分別地為合適的藥物形式，而且還可合并在一個包裝中。
但為了方便這些活性組分同時使用，一般優(yōu)選制備包含兩種活性成分且為單個藥物形式的藥物，其還可任選包含合適的藥物賦形劑。
當(dāng)然，一個產(chǎn)品同時具有嘌呤活性和AINS活性應(yīng)被考慮構(gòu)成一個具有2種活性的結(jié)合體，并且根據(jù)本發(fā)明作為單獨(dú)活性組分起作用。例如，一個嘌呤和一個AINS可以在2個分子之間建立一個化學(xué)鍵把它們結(jié)合起來?？梢杂肁INS如水楊酸或者甲芬那酸中的酸基對嘌呤堿的胺官能團(tuán)進(jìn)行酰胺化。同樣得到一個同時具有嘌呤活性和AINS活性的酰胺化產(chǎn)物。
可以用單一產(chǎn)品來代替聯(lián)合使用嘌呤和AINS，在所述單一產(chǎn)品中，嘌呤或嘌呤的同類物任選通過至少一個間隔臂以共價形式與AINS結(jié)合。
所述產(chǎn)品特別是那些相應(yīng)于以下式I者(A-)m(X)p(-B)n(I)其中A是AINS分子部分，B是嘌呤部分，X代表存在于A和B之間的共價鍵，或是將至少一個A部分連接在至少一個B部分上的間隔臂，m是從1～3的整數(shù)，n是從1～3的整數(shù)，p代表0或小于等于m與n中的最大數(shù)。
事實(shí)上，可以在單獨(dú)的間隔臂上插入一個或多個A和/或B部分，或者在B部分上插入一個或多個A-X基團(tuán)(m＝p且n＝1)，或者在A部分上插入一個或多個X-B基團(tuán)(此時n＝p且m＝1)。
當(dāng)p＝0時，或者是1個或多個A部分連接到1個B部分上(n＝1)，或者是一個或多個B部分連接到1個A部分上(m＝1)。
可以使用式I產(chǎn)品的鹽，特別是堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；這些鹽例如可以是磷酸鹽、苯酚鹽等等。在少數(shù)情況下，當(dāng)這些產(chǎn)品包含胺基時，同樣可以使用式I產(chǎn)品的加成鹽(例如形成鹽酸鹽)。
間隔臂與基團(tuán)A和B之間的鍵是共價鍵。這些化學(xué)基團(tuán)在A與B(當(dāng)p＝0時)、或者在A與X之間、或者在X與B之間(當(dāng)p不為0時)形成連接，例如是羧基酯基、羧酰氨、硫代羧基酯或硫代羧酰氨。
在式I中，A代表具有羧基的AINS的?；糠?AINS的分子式為A-OH)，而B代表具有連接在X或者連接在A(此時沒有間隔臂)上的嘌呤堿的核苷或核苷酸部分，其中通過嘌呤堿中伯氨基上的氮和/或通過帶有嘌呤堿的核苷或核苷酸中羥基上的氧進(jìn)行連接；例如一個或多個A基團(tuán)或A-X基團(tuán)可以通過所述核苷中伯羥基上的氧和/或通過所述核苷酸中至少一個仲羥基上的氧與B連接。在這種情況下，B部分嘌呤的分子式為BH。
在式I中，所述核苷或核苷酸特別是核糖核苷或核糖核苷酸。嘌呤可選自于腺苷、鳥苷和肌苷，同樣也可以是相應(yīng)的5′-單磷酸鹽、二磷酸鹽和三磷酸鹽。
間隔臂可以是雙官能的脂族化合物的二價基團(tuán)，(也就是說這些化合物的每個官能團(tuán)的末端可以與A和與B形成共價鍵)。這些化合物例如可以是同時具有一個氨基基團(tuán)和一個羧基基團(tuán)(或硫代羧基基團(tuán))的化合物，或者還可以是同時具有一個氨基基團(tuán)和一個羥基基團(tuán)的化合物。
在式I中，X基團(tuán)(除去末端官能團(tuán))代表二價的脂族基團(tuán)，可能插入一個或多個雜原子-O-或-S-或者一個或多個雜原子基團(tuán)-NH或-CO-NH-。
間隔基試劑也就是在與嘌呤和AINS反應(yīng)之后產(chǎn)生式I產(chǎn)品的化合物，其中A和B通過間隔臂連接在一起，這些化合物例如是α-、β-或γ-氨基烷烴羧酸，特別是天然的α-氨基酸，如氨基乙酸、氨基丙酸、纈氨酸或亮氨酸，或肽，特別是二肽或三肽。
間隔基試劑還可以是羥基羧酸如乳酸、乙醇酸、糖醛酸(葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸、核糖酸、阿糖酸、木質(zhì)酸和赤酮酸)和相應(yīng)的內(nèi)酯或二內(nèi)脂(例如丙交脂、乙交酯、δ-葡醛內(nèi)酯、δ-戊酮)或醛糖二酸。
存在于間隔臂上而且在A與B形成共價鍵的過程中沒有涉及的官能團(tuán)可以用于插入另外的A和/或B部分，得到m和/或n大于1的式I產(chǎn)物。例如，羥酸的羥基、二羧酸氨基酸的第二個羧基、二胺代氨基酸中的第二個氨基、含羥基的氨基酸中的羥基等等。
為了制備式I化合物，可以使用經(jīng)典的有機(jī)合成方法。例如，為了制備酰胺或酯，可以用羧基化合物(AINS或間隔基試劑)按以下形式反應(yīng)羧酸(或硫代羧酸)鹵化物，或混合酐，或活性酯如對硝基苯酯。同樣可以利用偶聯(lián)試劑如二環(huán)己碳二亞胺來活化酸。
對于含有核苷或核苷酸部分的式I化合物，可以使用在核酸化學(xué)中已知的方法來制備，例如在Kochetkoc和Budovskii的著作，《核酸有機(jī)化學(xué)》，Plenum Press，1971(2卷)中所介紹的相關(guān)的內(nèi)容，該文獻(xiàn)的內(nèi)容在此并入作為參考。
當(dāng)然，當(dāng)生成式I中的A、B或X的化合物包含多個可反應(yīng)活潑官能團(tuán)時，按化學(xué)計量的比例進(jìn)行反應(yīng)(根據(jù)想要反應(yīng)的A和/B的前體數(shù)量)，或把不希望反應(yīng)的基團(tuán)暫時保護(hù)起來。為此目的，可以使用暫時保護(hù)的方法保護(hù)所述的反應(yīng)基團(tuán)。這些暫時保護(hù)基團(tuán)的方法是已知的，特別是那些研究肽的合成時已做了深入研究的方法。例如，基團(tuán)-NH2可以通過芐氧羰基、鄰苯二甲?；⑹宥⊙趸驶?、三氟乙?；?、甲苯磺?；鶃肀Ｗo(hù)；羰基可以通過使之生成苯甲基酯、四氫吡喃酯或丁基酯來保護(hù)；羥基可以通過反應(yīng)生成酯(例如醋酸酯)，生成四氫吡喃醚、苯甲醚或三苯甲基醚，或生成縮醛(包括形成丙酮化合物，連位1，2-乙二醇)來保護(hù)。各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)與去保護(hù)反應(yīng)是已知的，例如在“高等有機(jī)化學(xué)，方法與結(jié)論”第3卷，Interscience出版(1963)，159頁以及191頁部分。同樣在T.W.Green的“有機(jī)合成中的保護(hù)基”的著作中(Wiley-IntersciencePublication(1991))也進(jìn)行了介紹。被引用的這些著作的內(nèi)容在此并入作為參考。
核苷或核苷酸中伯醇的磷酸化(或去磷酸化)可以使用自然界的酶(例如磷酸酶、磷酸激酶)。
式I產(chǎn)品中，特別指出符合式Ia的產(chǎn)品A-B(Ia)其中，A與B如前所做的定義。A代表具有羧基的AINS的?；糠?，與B的連接是例如通過與式BH的嘌呤的胺或醇官能團(tuán)反應(yīng)分別形成酰胺或酯而形成。
在式I或Ia的產(chǎn)品中，特別指出的是通過水楊酸、乙酰水楊酸、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生或舒林酸的?；鵄與衍生于腺苷或AMP的B部分反應(yīng)而生成的酰胺和酯。
當(dāng)然，在式I產(chǎn)品中讓人感興趣的是選擇較嘌呤和AINS組分表現(xiàn)出協(xié)同增效作用的產(chǎn)品。這些產(chǎn)品可以通過常規(guī)簡單實(shí)驗(yàn)來挑選。
另外值得注意的是，式I或Ia的產(chǎn)品與AINS相比，通常具有提高的胃耐藥量。
在分子式I的產(chǎn)品中，特別指出水楊酸或乙酰水楊酸與AMP酰胺化的產(chǎn)物以及腺苷與水楊酸酰胺化的產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明而得的藥物可通過口腔、舌下、鼻腔、肺、直腸或非胃腸道(例如血管內(nèi)、肌肉、經(jīng)皮、關(guān)節(jié)內(nèi))途徑給藥。
為此，它可以是允許在口腔給藥的劑型(特別是膠囊、可口服的溶液或乳濁液、粉末、膠體、顆粒、片劑或藥片劑)，通過鼻腔給藥的劑型(如滴劑溶液或噴霧劑)，通過肺給藥的劑型(耐壓瓶裝氣霧劑)，通過直腸途徑給藥的劑型(栓劑)，通過皮膚途徑給藥的劑型(乳膏劑，軟膏劑或透皮裝置，如貼或片)，通過注射給藥的劑型(可注射的溶液，可以還原成可注射溶液的凍干粉末)，或以透粘膜例如通過舌下給藥的劑型(耐壓瓶裝溶液或口腔粉質(zhì)片劑)。
使用常用方法來制備這些藥物的劑型，而且可以包括合適的賦形劑和載體。
本發(fā)明的藥物對短暫性的勃起性功能障礙的男人有很好的療效，同樣對慢性的勃起性功能障礙的男人也有很好的療效。對于女人，已證實(shí)至少可以改善以下問題中的一個性欲喪失或減弱，無性興奮或很難到達(dá)性高潮，陰道冷淡，性快感降低等等。
根據(jù)本發(fā)明的藥物可以用于治療慢性勃起性功能障礙(例如幾個星期的治療，每年多次的治療)，或者是用于治療短暫性和/或新近的勃起性功能障礙或者是進(jìn)行定時的治療。
本發(fā)明中的藥物可以按允許給藥量來制備，例如每天一次或兩次50-1000mg的AMP或等劑量的其它嘌呤，而且可以另外用足量的AINS，例如每天一次或兩次50-500mg的阿司匹林或等劑量的其它AINS。
例如，成年人每天使用50-1000mg劑量的AMP和50-500mg的阿司匹林治療2-4個星期。對于定時使用的情況，以口腔或舌下方式給藥，可以在性行為前30分鐘到2小時一次服用200-1000mg的AMP和100-300mg的阿斯匹林。
可以用等量的ATP代替AMP。
如果希望用其它的嘌呤代替AMP和/或用其它的AINS代替阿斯匹林，可以容易地改變以上提到的劑量，以等劑量的其他嘌呤代替確定量的AMP和/或用等劑量的其他AINS代替已被定量的阿斯匹林。與已定量的AMP相等同的嘌呤劑量是此劑量的嘌呤可以導(dǎo)致兔身上分離的海綿體平滑肌松弛(此海綿體預(yù)先用去氧腎上腺素使之收縮)的劑量，該松弛與所述已定量的AMP引起的松弛相若，在這個實(shí)驗(yàn)中使用的已知技術(shù)在下列文獻(xiàn)中有所描述HOLMQUIST等人，J.Urol.144，146-151(1990)；BRODERICK等人.，Neuro.Urol.Urodyn 10，507-515(1991)；BUSH等人，147，1650-55(1992)；HSI YangYu.Int J.Impot.Res.5，161-167(1993)；SAENZ DE TEJADA等人，J.Pharmacol.Exp.Treat 290(1)，1-8(1999)。與已定量的阿司匹林等劑量的AINS劑量是例如使用如上所述的技術(shù)在AINS和阿司匹林分別與嘌呤聯(lián)合使用而引起海綿體平滑肌相若的松弛的劑量。
本發(fā)明同樣涉及使用一種如前所定義的藥物來預(yù)防或治療男性或女性性功能障礙的方法。
本發(fā)明還涉及一種在希望治療的人中提高性欲和/或性能力和/或促進(jìn)性活力和/或提高性快感和/或助于完成滿意性行為的非治療方法，其中所述人包括并未經(jīng)歷過性功能障礙者。該方法包括被治療的人在性行為之前2小時到半小時之間使用嘌呤和AINS藥物(或具有嘌呤活性和AINS活性的化合物)，尤其是AMP和阿司匹林。給藥劑量在上述的范圍內(nèi)選擇。
具體實(shí)施例方式
下面實(shí)例說明本發(fā)明。
實(shí)施例用于口服懸濁液的袋裝粉末制備的袋裝粉末包含-AMP 400mg—阿司匹林 250mg—芳香賦形劑 500mg可以用等劑量的ATP代替AMP，用等劑量的甲芬那酸、水楊酸、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛代替阿司匹林。
推薦在將此粉末倒在水中制成懸浮液后每天吞服一袋?？梢栽谛孕袨榍?0分鐘到2小時另外吞服一袋。
藥理研究此研究是在體外對雄兔和雌兔的海綿體平滑肌進(jìn)行的研究。這項(xiàng)技術(shù)是器官室技術(shù)。
此研究的目的是研究嘌呤(AMP和ATP)對預(yù)先用去氧腎上腺素收縮后的海綿體的松弛作用以及聯(lián)合使用阿司匹林對嘌呤藥效的影響。此研究是在雄兔和雌兔上進(jìn)行的。
這個實(shí)驗(yàn)中，AMP引起雄兔海綿體平滑肌很大程度上的的松弛，AMP為10-3M時，松弛達(dá)到70％。10-3M的阿司匹林增強(qiáng)了AMP的作用，聯(lián)合使用時松弛達(dá)到92％。這個增強(qiáng)作用不能解釋為AMP藥效和阿司匹林藥效加起來的結(jié)果，因?yàn)楹笳咦陨碓谶@種情況下對血管活性不起作用。
在對雄兔的同樣實(shí)驗(yàn)中，阿司匹林對ATP同樣具有增強(qiáng)作用，但發(fā)現(xiàn)阿司匹林對ATP比對AMP的增強(qiáng)作用弱(ATP為10-3M時，松弛達(dá)35％，加入10-3M阿司匹林后松弛達(dá)57％)。
在對雌兔的同樣實(shí)驗(yàn)中，AMP(10-3M)引起20％的松弛，加入阿司匹林后松弛達(dá)到36％。ATP(10-3M)引起的松弛程度更大些，達(dá)到30％，加入阿司匹林后松弛達(dá)到50％。
對于所有的情況，阿司匹林都增強(qiáng)了所研究的嘌呤(AMP或ATP)的松弛作用。這個增強(qiáng)作用的系數(shù)為1.5到2。
用甲芬那酸、水楊酸、吲哚美辛代替阿司匹林同樣發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)作用。
權(quán)利要求
1.結(jié)合嘌呤活性和AINS活性且還包含藥物賦形劑和/或載體的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其具有至少一個以下特征—它包含至少一個嘌呤和至少一個AINS的組合；—所述嘌呤選自于腺嘌呤、腺苷、鳥嘌呤、鳥苷、AMP、ADP、ATP、GMP、GDP、和GTP；—所述AINS選自于以下非甾體抗炎藥水楊酸衍生物、吡唑衍生物、鄰氨苯甲酸衍生物、丙酸衍生物、吩噻嗪衍生物、吲哚衍生物和其它有機(jī)酸衍生物如布氯酸、雙芬酸或吡羅昔康；—所述藥物在同一個包裝中包含分開的所述活性成分；—所述藥物是包含兩種活性成分的單一藥物；—所述藥物為以下劑型膠囊、口服溶液或乳液、顆粒、凝膠、乳膏劑、粉末、片劑、軟膏劑、透皮裝置、陰道環(huán)、栓劑、用于鼻腔或肺部給藥并任選加壓的溶液劑、或可注射于海綿體內(nèi)的懸濁液或溶液劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物，其中，所述嘌呤選自于腺苷、AMP、ADP、ATP。
4.根據(jù)上面任何一個權(quán)利要求所述的藥物，其中，所述嘌呤是AMP或ATP。
5.根據(jù)上面任何一個權(quán)利要求所述的藥物，其中，藥物的允許用量為一次或兩次使用50-1000mg的嘌呤。
6.根據(jù)上面任何一個權(quán)利要求所述的藥物，其中，藥物的允許用量為一次或兩次使用50-500mg的阿司匹林或等劑量的其它AINS。
7.嘌呤活性和AINS活性組合在制備用于治療男性或女性性功能障礙的藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，它具有以下至少一個特征—成分包含至少一個嘌呤和至少一個AINS；—所述嘌呤選自于腺嘌呤、腺苷、AMP、ADP、ATP、鳥嘌呤、鳥苷、GMP、GDP、GTP或它們的衍生物；—所述嘌呤是AMP或ATP；—所述嘌呤每天使用一次或兩次相當(dāng)于50-1000mg AMP的劑量；—所述AINS選自于以下非甾體抗炎藥水楊酸衍生物、吡唑衍生物、鄰氨苯甲酸衍生物、丙酸衍生物、吩噻嗪衍生物、以及吲哚衍生物；—所述AINS每天使用一次或兩次相當(dāng)于50-500mg阿司匹林的藥量。
9.用于在未患有性功能障礙的人中提高性欲和/或促進(jìn)性行為和/或提高性能力和/或改善性快感和/或促進(jìn)滿意性行為的非治療方法，其包括對于所述未患有性功能障礙的人使用具有嘌呤活性和AINS活性的組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，具有至少一個以下特征—所述組合物包含至少一個嘌呤和至少一個AINS；—所述嘌呤選自于腺嘌呤、腺苷、AMP、ADP、ATP、鳥嘌呤、鳥苷、GMP、GDP、GTP或它們的衍生物；—所述嘌呤是AMP或ATP；—所述嘌呤每天使用一次或兩次相當(dāng)于50-1000mg AMP的藥量；—所述AINS選自于以下非甾體抗炎藥水楊酸衍生物、吡唑衍生物、鄰氨苯甲酸衍生物、丙酸衍生物、吩噻嗪衍生物、以及吲哚衍生物；—所述AINS每天使用一次或兩次相當(dāng)于50-500mg阿司匹林的藥量。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)合嘌呤活性和AINS活性且還包含藥物賦形劑和/或載體的藥物。非甾體抗炎藥增強(qiáng)嘌呤在預(yù)防或治療男性或女性性功能障礙中的作用。
文檔編號A61P7/02GK1496265SQ01817040
公開日2004年5月12日 申請日期2001年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月8日
發(fā)明者菲利普·戈?duì)柲? 凱瑟琳·龐斯－安貝爾, 奧利維爾·施蒂克, 龐斯-安貝爾, 爾 施蒂克, 菲利普 戈?duì)柲?申請人:阿德諾梅德公司