專利名稱：制備西酞普蘭的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備公知的抗抑郁藥西酞普蘭1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈的方法，制備在西酞普蘭的制備中使用的中間體的方法和將所述的中間體轉化為西酞普蘭的方法。
背景技術：
西酞普蘭是公知的抗抑郁藥，已經(jīng)面市數(shù)年，其結構式如下 它為選擇性的、中樞活性的5-羥色胺(5-羥基色胺；5-HT)再攝取抑制劑，因此具有抗抑郁活性。在一些出版物中已經(jīng)報道了該化合物的抗抑郁活性，例如J.Hyttel Prog.Neuro-Psychopharmacol.&Biol.Psychiat.1982，6，277-295和A.Gravem Acta Psychiatr.Scand.1987，75，478-486。在EP-A-474580中進一步公開了在治療癡呆和腦血管疾病方面的作用。
在與US4136193相應的DE2657013中首次公開了西酞普蘭。該專利公開描述了一種制備西酞普蘭的方法并略述了可用于制備西酞普蘭的另一種方法。
根據(jù)所描述的方法，在作為縮合劑的甲基亞硫酰基甲基化物存在下，相應的1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃甲腈與3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯反應。起始原料通過相應的5-溴衍生物與氰化亞銅反應制備。
根據(jù)僅簡要描述的方法，通過在脫水劑存在下使式II化合物進行閉環(huán)反應 以及然后用氰化亞銅交換5-溴基團得到西酞普蘭。式II的起始原料通過兩個連續(xù)的格氏反應，即，分別用4-氟苯基氯化鎂和N，N-二甲基氨基丙基氯化鎂，由5-溴-2-苯并[c]呋喃酮得到。
在US4650884中描述了制備西酞普蘭的新的、令人驚奇的方法和中間體，根據(jù)該方法，將式III中間體 用濃硫酸脫水進行閉環(huán)反應以得到西酞普蘭。式III中間體通過兩個連續(xù)的格氏反應，即，分別用4-氟苯基鹵化鎂和N，N-二甲基氨基丙基鹵化鎂，由5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮得到。
在國際申請WO98019511、WO98019512和WO98019513中公開了其它方法。WO98019512和WO98019513涉及的方法中5-氨基、5-烷氧基羰基或5-(仲氨基羰基)-2-苯并[c]呋喃酮進行兩個連續(xù)的格氏反應，閉環(huán)反應，以及將得到的1，3-二氫異苯并呋喃衍生物轉化成相應的5-氰基化合物，即，西酞普蘭。國際專利申請WO98019511公開了制備西酞普蘭的方法，其中(4-取代-2-羥基甲基苯基-(4-氟苯基)甲醇化合物進行閉環(huán)反應，得到的5-取代的1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃轉化為相應的5-氰基衍生物，用(3-二甲基氨基)丙基鹵化物將該化合物烷基化，得到西酞普蘭。
最后，在US4943590中公開了制備西酞普蘭的單個對映體的方法，其中還指出式III中間體的閉環(huán)反應可經(jīng)不穩(wěn)定的酯用堿進行。
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭可使用方便的起始原料用新的、有利的、安全的方法制備。

發(fā)明內容
因此，本發(fā)明涉及新的制備式I的西酞普蘭的方法， 包括將5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮接連地與4-鹵代氟苯基的格氏試劑和3-鹵代-N，N-二甲基丙胺的格氏試劑反應，然后將所得的式XI化合物閉環(huán)成式IV化合物， 接著將式IV化合物轉化為西酞普蘭。
特別地，本發(fā)明涉及這樣一種方法，其中包括
i)將式IV化合物與脫水劑和式H2N-SO2-R的磺酰胺反應，其中R是a)任選被取代的NH2，或C1-6烷氧基，b)任選被鹵素，C1-4烷基，氰基，羥基，C1-4烷氧基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基或二-C1-4烷基氨基取代的芳氧基或雜芳氧基，或c)任選被鹵素，C1-4烷基，氰基，羥基，C1-4烷氧基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基或二-C1-4烷基氨基取代的芳基或雜芳基；或ii)將式IV化合物轉化為相應的式V酰胺 其中R1和R2獨立地是氫，C1-6烷基，被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-6烷基芳基和雜芳基，羥基，C1-6烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，芳基-C1-6-烷氧基，或三取代的甲硅烷基，其中三取代的甲硅烷基中取代基獨立地是C1-6烷基，芳基，雜芳基或芳基-C1-6-烷基，然后將式V酰胺與脫水劑反應；從而得到堿形式的西酞普蘭或其藥學上可接受的鹽。
將式IV的5-羧基衍生物轉化為式V的酰胺的反應可以通過式VI的活化酸衍生物進行 其中R3是鹵素，C1-6烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，芳基-C1-6-烷氧基，雜芳基-C1-6-烷氧基，烷基碳酸酯，芳基碳酸酯，烷基氨甲酸酯，芳基氨甲酸酯，烷基硫代碳酸酯，芳基硫代碳酸酯，烷基硫代氨甲酸酯，芳基硫代氨甲酸酯，烷基酰氧基，芳基酰氧基，雜芳基酰氧基，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜芳基。
在另一方面，本發(fā)明涉及制備式IV中間體的方法，其中包括將5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮接連地與4-鹵代氟苯基的格氏試劑和3-鹵代-N，N-二甲基丙胺的格氏試劑反應，然后將所得的式XI化合物閉環(huán)成式IV化合物， 4-鹵代氟苯基的格氏試劑是一種鎂鹵化物例如氯化物、溴化物或碘化物。優(yōu)選使用鎂溴化物。3-鹵代-N，N-二甲基丙胺的格氏試劑是一種鎂鹵化物例如氯化物、溴化物或碘化物。優(yōu)選使用鎂氯化物。優(yōu)選地，兩個反應連續(xù)地進行而不分離由第一個格利雅反應產(chǎn)生的中間體。
式XI化合物的閉環(huán)反應通過酸或經(jīng)由不穩(wěn)定的酯用或不用堿來進行。酸性閉環(huán)反應用無機酸例如硫酸或磷酸或者有機酸例如甲磺酸、對甲苯磺酸或三氟乙酸來進行。堿性閉環(huán)反應經(jīng)由不穩(wěn)定的酯例如甲烷磺酰基、對甲苯磺?；?、10-樟腦磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺?；ゼ尤雺A例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶等來進行。反應在惰性溶劑中、優(yōu)選在冷卻下、特別是大約0℃下進行，并且反應優(yōu)選通過一釜法進行即酯化并同時加入堿。
作為起始原料的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可以通過美國專利3607884或德國專利2630927中所述的方法獲得，即通過對苯二甲酸的濃溶液與甲醛在液體SO3中反應或通過1，2，4-苯三酸的電化學氫化來獲得。
在另一方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法， 其中包括將式IV化合物 與脫水劑和式H2N-SO2-R的磺酰胺反應，其中R是a)任選被取代的NH2，或C1-6烷氧基，b)任選被鹵素，C1-4烷基，氰基，羥基，C1-4烷氧基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基或二-C1-4烷基氨基取代的芳氧基或雜芳氧基，或c)任選被鹵素，C1-4烷基，氰基，羥基，C1-4烷氧基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基或二-C1-4烷基氨基取代的芳基或雜芳基。
在另一方面，本發(fā)明涉及抗抑郁藥物組合物，其中含有用本發(fā)明方法制備的堿形式的西酞普蘭或其任何適當?shù)柠}。
在整個說明書和權利要求中，術語“脫水劑”指任何適用的脫水劑，本領域技術人員可容易地確定最佳的試劑。適合的脫水劑的例子是SOCl2，POCl3，PCl5，SOBr2，POBr3，PBr5，SOI2，POI3，PI5，P4O10，草酰氯，羰基二咪唑和Vilsmeier試劑。優(yōu)選使用含氯的試劑，最優(yōu)選SOCl2或POCl3。Vilsmerier試劑通過混合N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和脫水劑形成，例如DMF/SOCl2和DMF/POCl3。
在整個說明書和權利要求中，C1-6烷基指支化的或未支化的有1-6個碳原子的烷基，諸如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。類似地，C1-4烷基指有1-4個碳原子的這樣的基團，C1-6烷氧基，C1-4烷氧基和C1-4烷基氨基指其中烷基部分如所定義的這樣的基團。
鹵素指氟，氯，溴或碘。
在本發(fā)明的方法i)中，一種可能的但非限制性的反應機理是式IV的5-羧基化合物與脫水劑反應以形成相應的活化的衍生物，其隨后與磺酰胺H2N-SO2-R反應，從而形成西酞普蘭。在后一反應中，催化量的酸可能是必需的。
在該方法中使用的磺酰胺H2N-SO2-R優(yōu)選是硫酰胺H2N-SO2-NH2。
在該方法中使用的任選被取代的NH2優(yōu)選是叔丁胺。
在本發(fā)明方法中與脫水劑的反應可不使用溶劑或在適合的諸如環(huán)丁砜或乙腈之類的溶劑中進行。當在ii)的脫水反應中使用溶劑時，可能需要催化量的N，N-二甲基甲酰胺。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式IV化合物的制備和式IV化合物轉化成西酞普蘭的反應在不分離式IV化合物的情況下進行，即所謂的“一釜合成法”。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，式IV化合物在轉化成西酞普蘭前至少部分地被分離。
式I化合物可以游離堿的形式使用，或作為其藥學上可接受的酸加成鹽使用。作為酸加成鹽，可使用與有機或無機酸形成的鹽。這樣的有機鹽的例子是與馬來酸，富馬酸，苯甲酸，抗壞血酸，琥珀酸，草酸，二亞甲基水楊酸，甲磺酸，乙二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡糖酸，乳酸，蘋果酸，扁桃酸，肉桂酸，檸康酸，天門冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，衣康酸，乙醇酸，對氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸和茶堿乙酸的鹽，以及其8-鹵代茶堿例如8-溴代茶堿。這樣的無機鹽的例子是與鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的鹽。
所述化合物的酸加成鹽可以用本領域已知的方法制備。所述堿與計算量的酸在可與水混溶的溶劑諸如丙酮或乙醇中反應，然后通過濃縮和冷卻分離鹽；或者所述堿與過量的酸在不與水混溶的的溶劑諸如乙醚，乙酸乙酯或二氯甲烷中反應，自動分離出鹽。
本發(fā)明的藥物組合物可用任何適合的方法以任何適合的劑型給藥，例如以片劑，膠囊，粉劑或糖漿口服，或非腸道給予常用的無菌注射液。
本發(fā)明的藥物制劑可用本領域的常規(guī)方法制備。例如，將活性成分和常規(guī)的輔劑和/或稀釋劑混合，然后在常規(guī)壓片機上將混合物壓片，這樣可以制備片劑。輔劑或稀釋劑的例子包括玉米淀粉，土豆淀粉，滑石，硬脂酸鎂，明膠，乳糖，樹膠等。可使用任何其它的輔劑或添加劑如著色劑，芳香劑，防腐劑等，前提條件是它們與活性成分相容。
將活性成分和可能的添加劑溶于一部分注射用溶劑，優(yōu)選無菌水，將溶液調節(jié)到所需的體積，滅菌并灌裝到適合的安瓿或小瓶中，這樣可以制備注射液?？杉尤肴魏伪绢I域常用的適合的添加劑，諸如緊張劑，防腐劑，抗氧化劑等。
具體實施例方式
通過下列實施例進一步詳細說明本發(fā)明，但不應認為這些實施例對本發(fā)明的范圍有所限制。
實施例15-羧基西酞普蘭在氮氣氣氛下，將N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(2.2ml，1.7g，14mmol)加入到攪拌著的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(1.0g，5.7mmol)在無水THF(20ml)中的懸浮液/溶液中。滴加對氟苯基溴化鎂(大約0.5M)和溴化鎂(大約0.125M)在THF(大約60ml)中的溶液直到?jīng)]有5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮剩余。然后滴加3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯化鎂在THF/庚烷(大約2M，大約15ml)中的溶液直到?jīng)]有在先的中間體剩余。再將溶液蒸發(fā)得到易碎的固體。將該固體用飽和氯化銨水溶液(2ml)和水(20ml)處理，用鹽酸水溶液(10M)將pH值調節(jié)到6。用乙醚洗滌溶液。HPLC分析水層表明，二醇以足以繼續(xù)的純度存在(＞90％純度，HPLC峰面積-UV220nm)。用鹽酸水溶液(10M)將pH值調節(jié)到＜-1并將溶液攪拌2小時。HPLC分析表明，5-羧基西酞普蘭以足夠的純度存在可以進一步使用(＞80％純度，HPLC峰面積-UV220nm)。
實施例25-氰基-1-(4-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1，3-二氫-異苯并呋喃(西酞普蘭，游離堿)將5-羧基-1-(4-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1，3-二氫-異苯并呋喃(5g，0.015mol)和硫酰胺(1.65g，0.017mol)溶于環(huán)丁砜(15ml)中。在室溫下加入亞硫酰氯(2.25g，0.019mol)，將反應混合物的溫度升至130℃保持2小時。將反應混合物冷卻到75℃，加入水(25ml)。溫度在75℃保持15分鐘，然后將反應混合物冷卻到室溫。用氨水將pH調節(jié)到9，然后加入正庚烷(75ml)。溫度升至70℃，分離熱的正庚烷層，冷卻得到結晶的標題化合物。產(chǎn)量3.77g。純度(HPLC峰面積)＞97％。
實施例35-氰基-1-(4-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1，3-二氫-異苯并呋喃草酸鹽(西酞普蘭，草酸鹽)將對氟苯基溴化鎂(大約0.5M)和溴化鎂(大約0.125M)在THF中的溶液滴加到攪拌著的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(57mmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(144mmol)在THF(200ml)中的懸浮液/溶液中直到不再有原料2-苯并[c]呋喃酮剩余。然后滴加3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯化鎂的溶液(大約2M，在THF/庚烷中)直到不再有在先的中間體剩余。用5分鐘的時間滴加甲磺酰氯(228mmol)于放熱反應中。30分鐘后，加入DMF(5ml)，接著在10分鐘內滴加POCl3(228mmol)于溫和的放熱反應中，并將混合物攪拌2小時。用15分時間滴加叔丁基胺(285mmol)，將混合物攪拌過夜。滴加DMF(5ml)，接著在1小時內滴加POCl3(2.3mol)。將混合物攪拌過夜，然后加熱回流1小時，將混合物在冰/水浴中冷卻。用1小時的時間小心地滴加水(200ml)于放熱反應中。將混合物用氨水溶液(25％w/v)堿化至pH＞9。加入甲苯(100ml)，然后過濾混合物。殘留物用另外的甲苯洗滌，分離合并了的濾液，收集有機相。用硫酸水溶液(10％v/v)萃取有機相兩次。合并的酸萃取液用氨水溶液(25％w/v)堿化至pH＞9，用甲苯萃取。干燥合并的甲苯層，蒸發(fā)后得到暗色油狀的堿形式的西酞普蘭。用一般方法制備草酸鹽得到西酞普蘭草酸鹽。產(chǎn)量9.2g。純度(HPLC峰面積)＞90％。
權利要求
1.一種制備式I的西酞普蘭的方法， 包括將5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮接連地與4-鹵代氟苯基的格氏試劑和3-鹵代-N，N-二甲基丙胺的格氏試劑反應，然后將所得的式XI化合物閉環(huán)成式IV化合物， 接著將式IV化合物轉化為西酞普蘭。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于i)將式IV化合物與脫水劑和式H2N-SO2-R的磺酰胺反應，其中R是a)任選被取代的NH2，或C1-6烷氧基，b)任選被鹵素，C1-4烷基，氰基，羥基，C1-4烷氧基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基或二-C1-4烷基氨基取代的芳氧基或雜芳氧基，或c)任選被鹵素，C1-4烷基，氰基，羥基，C1-4烷氧基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基或二-C1-4烷基氨基取代的芳基或雜芳基；或ii)將式IV化合物轉化為相應的式V酰胺 其中R1和R2獨立地是氫，C1-6烷基，被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-6烷基芳基和雜芳基，羥基，C1-6烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，芳基-C1-6-烷氧基，或三取代的甲硅烷基，其中三取代的甲硅烷基中取代基獨立地是C1-6烷基，芳基，雜芳基或芳基-C1-6-烷基，然后將式V酰胺與脫水劑反應；從而得到堿形式的西酞普蘭或其藥學上可接受的鹽。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中式IV化合物與SOCl2和硫酰胺反應。
4.根據(jù)權利要求3的方法，其特征在于，反應在環(huán)丁砜中進行。
5.根據(jù)權利要求2的方法，其中式IV化合物與POCl3和叔丁胺反應。
6.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于，式IV化合物的制備和式IV化合物的轉化在不分離式IV化合物的情況下進行。
7.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于，式IV化合物在轉化成西酞普蘭前至少部分地被分離。
8.制備西酞普蘭的方法， 其中包括將式IV化合物 與脫水劑和式H2N-SO2-R的磺酰胺反應，其中R是d)任選被取代的NH2，或C1-6烷氧基，e)任選被鹵素，C1-4烷基，氰基，羥基，C1-4烷氧基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基或二-C1-4烷基氨基取代的芳氧基或雜芳氧基，或f)任選被鹵素，C1-4烷基，氰基，羥基，C1-4烷氧基，三氟甲基，硝基，氨基，C1-4烷基氨基或二-C1-4烷基氨基取代的芳基或雜芳基。
9.一種制備式IV化合物的方法，其特征在于將5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮接連地與4-鹵代氟苯基的格氏試劑和3-鹵代-N，N-二甲基丙胺的格氏試劑反應，然后將所得的式XI化合物閉環(huán)成式IV化合物，
10.用根據(jù)權利要求1-8任一項的方法生產(chǎn)的堿形式的西酞普蘭或其任何適當?shù)柠}。
11.一種藥物組合物，含有根據(jù)權利要求10的堿形式的西酞普蘭或其任何適當?shù)柠}。
全文摘要
公開了一種制備西酞普蘭的方法,包括將5－羧基－2－苯并[c]呋喃酮接連地與4－鹵代氟苯基的格氏試劑和3－鹵代－N,N－二甲基丙胺的格氏試劑反應,然后將所得的式XI化合物閉環(huán)成式IV化合物,接著將式IV化合物轉化為西酞普蘭。還公開了制備和轉化式IV化合物的方法。
文檔編號A61P25/34GK1339436SQ01133948
公開日2002年3月13日 申請日期2001年8月17日 優(yōu)先權日2000年8月18日
發(fā)明者H·彼得森, H·阿馬蒂安, R·丹瑟 申請人:H·隆德貝克有限公司