專利名稱：具有抗炎和抗腫瘤作用r－雙或糖苯丙異硒唑取代化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種具有抗炎和抗腫瘤作用R-雙或糖苯丙異硒唑取代化合物，即屬于在Ebselen基礎(chǔ)上改造成抗炎活性更高，適用性更廣；低毒的新型抗炎活性化合物。
同時(shí)本發(fā)明也利用Ebselen抗氧化母核結(jié)構(gòu)，定位改造出具有抗腫瘤活性的新型有機(jī)硒化合物。
已有文獻(xiàn)說明，微量元素硒在生命科學(xué)的重要性，使得含硒藥物成為眾人矚目的焦點(diǎn)。通常無機(jī)硒不易被吸收，在血液中維持時(shí)間短，生物活性較低，毒性大；有機(jī)硒易被肌體吸收，在血液中維持時(shí)間較長(zhǎng)，在體內(nèi)易被轉(zhuǎn)化為有活性的代謝中間產(chǎn)物，生物活性較長(zhǎng)，毒性相對(duì)較小。
硒是重要的微量元素之一，人體中血硒含量長(zhǎng)期低于0.1ppm有可能引起肝壞死，心肌損傷，癌癥和關(guān)節(jié)炎等眾多疾病。
本發(fā)明的目的是在Ebselen基礎(chǔ)上改造出抗炎性更高；適應(yīng)性更廣；毒性較低的新型抗炎藥物；同時(shí)也利用Ebselen抗氧化母核結(jié)構(gòu)定位改造出具有“生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑”特點(diǎn)的抗腫瘤活性的有機(jī)硒化合物。
本發(fā)明化合物藥物的結(jié)構(gòu)通式為 其中苯基可以是單苯、聯(lián)苯、三苯取代基R3′＝-糖基
本發(fā)明的取代化合物特征1.其化合物藥物的結(jié)構(gòu)通式為 R’＝-烷基苯丙異硒唑(I)；-苯基苯丙異硒唑(II)；-糖基苯丙異硒唑(III)，即R1’為1，2-＝{(1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)}-乙烷；R2’為4，4’-二{2(1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)-聯(lián)苯；R3’為2{2-(1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基)}-1，2苯并異硒唑-3(2H)-酮；R4’二(乙-(1，2-苯丙并硒唑-3(2H)-酮)-乙酸環(huán)己二胺合金屬名(II)。
2.化合物(I)，即，1，2-二{2(1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)}-乙烷的制作工藝如下冰浴，N2保護(hù)下，向包含0.14ml乙二胺，1.29ml三乙胺的四氫呋喃中滴加1g2-硒氯苯甲酰氯于在四氫呋喃中的溶液，出現(xiàn)白色沉淀，攪拌3小時(shí)后得淡黃色乳濁液；減壓蒸去溶劑，水洗，抽濾，DMSO重結(jié)晶得0.1g淡黃色固體，產(chǎn)率11％m.p＞320℃。
3.化合物(II)，即4，4’-二{(1，2)-苯并異硒唑-3(2H)-酮}-聯(lián)苯的制作工藝如下冰浴中，N2保護(hù)下，向包含0.182g聯(lián)苯胺和0.62ml三乙胺的四氫呋喃中滴加0.5g2-硒氯苯甲酰氯的四氫呋喃溶液，攪拌3小時(shí)，產(chǎn)生大量白色固體，抽濾，用四氫呋喃，乙醇洗滌，DMSO重結(jié)晶，得淺淙色固體0.1g，產(chǎn)率18.2％，m.p＞320℃4.化合物(III)，即2{2-(1，3，4，6-四-O-乙?；?-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基}-1，2苯并異硒唑-3(2H)-酮的制作工藝如下在N2保護(hù)下，冰浴中，730mg{1，3，4，6-四乙酰基-D-氨基葡萄糖溶于氯仿中，加入0.64ml三乙胺，電磁攪拌下，緩慢滴入0.551g2-硒氯苯甲酰氯的氯仿溶液，攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液以硅膠拌樣，經(jīng)硅膠柱層析，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1分離得淡黃色固體200mg，產(chǎn)率18％，m.p73-75℃本化合物的結(jié)構(gòu)及具體合成路線如下化合物R1’(I)命名1，2-二{2(1，2苯并異硒唑-3(2H)-酮)}-乙烷 化合物R2’(II)命名4，4’-二{2(1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)}-聯(lián)苯
化合物R3’(III)命名2{2-(1，3，，6，-四-O-乙?；?2-去氧-D-吡喃葡萄糖基)}-1，2苯并異硒唑-3(2H)-酮。
為表明該化合物藥理作用，現(xiàn)將相關(guān)藥效結(jié)果列于表1、表2中。
表1E003體外生物活性初篩，它說明表1是化合物(I)(E003)體外抗腫瘤活性篩選。結(jié)果表明，化合物(I)對(duì)Bel-7402人肝癌、對(duì)KB人鼻咽癌和人宮頸癌(HeLa)有抗癌活性。
表2 E001-E004對(duì)二甲苯所致小鼠耳腫脹抑制(抗炎初篩)，它說明化合物(I)、(II)和(III)(E001-E003)有優(yōu)于消炎痛和阿司匹林的抗炎活性。
表1。
表2。
化合物(I)、(II)、(III)、(IV)是在考慮充分保留活性母核，增強(qiáng)功能基團(tuán)的藥物設(shè)計(jì)思路下，定位設(shè)計(jì)的一系列化合物；由于結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)因而在生物體內(nèi)具有多作用靶點(diǎn)，從而具有多種生物活性。由于此化合物是以生物應(yīng)答器中的調(diào)節(jié)點(diǎn)為靶標(biāo)定向設(shè)計(jì)的抗腫瘤藥物，因而在作為抗腫瘤藥物時(shí)具有“生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑”的抗腫瘤特點(diǎn)。是一類新型的具有全面調(diào)節(jié)機(jī)體、多作用靶點(diǎn)的抗腫瘤活性化合物。
本發(fā)明化合物是在科學(xué)、完整的思路下設(shè)計(jì)合成的，是新型的具有藥物活性的系列化合物。它優(yōu)于阿斯匹林的抗炎活性，使其可能成為一類抗炎新藥；它顯示出的抗腫瘤活性使其有望成為新型抗腫瘤藥物。
本發(fā)明的附圖如下圖1為2-二{2(1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)}-乙烷的1HNMR譜圖。
圖2為2-二{2(1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)}-乙烷的EI-MS譜圖。
圖3為4，4’-二{2(1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)}-聯(lián)苯的1HNMR譜圖。
圖4為4，4’-二{2(1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)}-聯(lián)苯的EI-MS譜圖。
圖5為2[2-(1，3，4，6-四-O-乙?；?-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基]-1，2苯并異硒唑-3(2H)-酮(9)的1HNMR譜圖。
圖6為2[2-(1，3，4，6-四-O-乙酰基)-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基]-1，2苯并異硒唑-3(2H)-酮(9)的FAB-MS譜圖。
圖7為2[2-(1，3，4，6-四-O-乙?；?-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基]-1，2苯并異硒唑-3(2H)-酮(9)的13CNMR譜圖。
圖8為2[2-(1，3，4，6-四-O-乙?；?-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基]-1，2苯并異硒唑-3(2H)-酮(9)的IR譜圖。
本發(fā)明的


如下如圖1、圖2所示EI-MS(m/z)(m+)424；1HNMR(DMSO-d6)，7.37-7.98(8H，m，ArH)，4.02(4H，S，-CH2CH2-)。
如圖3、圖4所示EI-MS(m/z)(m+)550；1HNMR(DMSO-d6)，7.48-8.12(m，16H，ArH)。
如圖5、圖6、圖7、圖8所示IR1745(-CO)；UV(CHCl3)320nm，260nm(示異硒唑環(huán))；FAB-MS(m/z)566.3(M+K)；1HNMRδH(ppm)7.24-8.12(4H，m，ArH)，6.20(IH，d，糖端基H)，3.97-5.64(m，6H，糖環(huán)H)，1.82-2.16(12H，m，-COCH3)；13CNMRδ(ppm)166.77，168.66，169.29，169.61，170.44(-CO)，124.22，126.28，128.81，132.37，138.30(芳環(huán)碳)，91.43，(糖端基碳，C-I)，60.15，61.35，68.35，71.91，72.35，(糖環(huán)碳，C-2，3，4，5，6)，20.34，20.48，20.55，20.78，(-COCH3)。
權(quán)利要求
1.一種具有抗炎和抗腫瘤作用R-雙或糖苯丙異硒唑取代化合物，其特征在于其化合物藥物的結(jié)構(gòu)式為 R’＝烷基苯丙異硒唑；苯基苯丙異硒唑；糖基苯丙異硒唑，即R’1化合物(I)命名1，2-二[(1，2-苯并異硒唑-3(2H)一酮)]-乙烷；R2’化合物(II)命名4，4’-二[2(1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)]-聯(lián)苯；R3’化合物(III)命名2{2-(1，3，4，6-四-O-乙酰基)-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基}-1，2苯并異硒唑-3(2H)-酮。
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有抗炎和抗腫瘤作用R-雙或糖苯丙異硒唑取代化合物，其特征在于1，2-二{2(1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)}-乙烷的制作工藝如下冰浴，N2保護(hù)下，向包含0.14ml乙二胺，1.29ml三乙胺的四氫呋喃中滴加1g2-硒氯苯甲酰氯于四氫呋喃中的溶液，出現(xiàn)白色沉淀，攪拌3小時(shí)后得淡黃色乳液；減壓蒸去溶劑，水洗抽濾，DMSO重結(jié)晶得0.1g淡黃色固體，產(chǎn)率11％，m.p＞320℃
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗炎和抗腫瘤作用R-雙或糖苯丙異硒唑取代化合物，其特征在于4，4`-二{2(1，2)-苯并異硒唑-3(2H)-酮}-聯(lián)苯的制作工藝如下冰浴中，N2保護(hù)下向包含0.1842g聯(lián)苯胺和0.62ml三乙胺的四氫呋喃中滴加0.5g2-硒氯苯甲酰氯的四氫呋喃溶液，攪拌3小時(shí)，產(chǎn)生大量白色固體，抽濾，用四氫呋喃，乙醇洗滌，DMSO重結(jié)晶，得淺淙色固體0.1g產(chǎn)率，18.2％，m.p＞320℃。
4.權(quán)利要求1所述的具有抗炎和抗腫瘤作用R-雙或糖苯丙異硒唑取代化合物，其特征在于2{2-(1，3，4，6-四-O-乙酰基)-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基}-1，2苯并異硒唑-3(2H)一酮的制作工藝如下在N2保護(hù)下，冰浴中，730mg{1，3，4，6-四乙?；?D-氨基葡萄糖溶于氯仿中，加入0.64ml三乙胺，電磁攪拌下，緩慢滴入0.551g 2-硒氯苯甲酰氯的氯仿溶液，攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液以硅膠拌樣，經(jīng)硅膠柱層析，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1分離得淡黃色固體200mg，產(chǎn)率18％，m.p73-75℃。
全文摘要
一種具有抗炎和抗腫瘤作用R－雙或糖苯丙異硒唑取代化合物，屬于具有抗炎、抗腫瘤的化合物，命名為苯并異硒唑酮2取代衍生物.它的結(jié)構(gòu)式為右式，R’=－烷基苯丙異硒唑、－苯基苯丙異硒唑、－糖基苯丙異硒唑和苯丙異硒唑衍生金屬配合物。即R’
文檔編號(hào)A61K31/337GK1390837SQ0111866
公開日2003年1月15日 申請(qǐng)日期2001年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月8日
發(fā)明者曾慧慧 申請(qǐng)人:北京大學(xué)藥學(xué)院