專利名稱：用于穩(wěn)定皮膚病學上有效成分的多層乳液和應(yīng)用它的外用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到用于穩(wěn)定皮膚病學上有效成分的多層乳液和應(yīng)用它的外用制劑，更具體地，涉及到具有用于穩(wěn)定皮膚病學上有效親油的成分的最佳油組成的多層乳液，以及包含該皮膚病學上有效的親油成分的外用制劑。
皮膚病學上有效的親油成分，包括視黃醇、不飽和脂肪酸、生育酚及其衍生物、脂溶性顏料、維他命F等等，廣泛地被用于皮膚改善和治療。不幸地，這些皮膚病學上有效的親油成分在水溶液中或者暴露于空氣下，易于變得不穩(wěn)定。因此，對于用于皮膚改善和治療的化妝和外用制劑，皮膚病學上有效親油成分的穩(wěn)定是首要問題，已經(jīng)設(shè)計了許多用于穩(wěn)定皮膚病學上有效的親油成分的方法。
用于穩(wěn)定皮膚病學上有效親油成分的方法主要分為包膠囊法和應(yīng)用乳化制劑的方法。包膠囊法有助于穩(wěn)定皮膚病學上有效的親油成分，它通過采用膠原、藻酸鹽、瓊脂、明膠、殼多糖或殼聚糖衍生物固化或包被該成分，以制成初級或次級膠囊，從而將該成分與空氣或水隔離。利用乳化制劑的方法包括在簡單的水包油(O/W)型或油包水型(W/O)制劑里采用BHT、乙酸生育酚和EDTA螯合劑的方法，采用W/O/W型或O/W/O型多層乳液的方法，以及在多層囊(MLV)單元中采用卵磷酯釋放成分的方法。包膠囊法對皮膚病學上有效的親油成分提供了較高的穩(wěn)定性，但在使用中具有這樣的缺點，例如令人感覺不適和必需粉碎膠囊。另一方面，雖然采用乳化制劑的方法在使用中提供方便和良好的感覺，但是穩(wěn)定性差。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供具有最佳油組分的多層乳液，該組分作為用于穩(wěn)定皮膚病學上有效的親油成分的基質(zhì)，這種乳液在使用時具有良好的感覺和高穩(wěn)定性，并且可以以簡單的方法制備。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種用于皮膚改善和治療的外用制劑，它采用適于穩(wěn)定皮膚病學上有效親油成分的多層乳液。
為了達到本發(fā)明的上述目的，這里提供了一種用于穩(wěn)定皮膚病學上有效親油成分的多層乳液(MLE)，MLE包括脂基組分、油基組分和乳液基組分，它具有預(yù)定的油組成，這將在后面介紹。
優(yōu)選地，本文使用的脂基組分包括，并非特別限定，擬神經(jīng)酰胺、膽固醇及其衍生物、高級脂肪酸、高級脂肪醇，或者其具有下列化學式1或2的任何混合物。按照本發(fā)明，脂基組分可包括角質(zhì)細胞之間的任一脂質(zhì)組分。 其中R1和R2是具有6至22個碳原子的直鏈或支鏈烷基，[化學式2] 其中R1和R2是具有6至22個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
本文使用的油基組分可以包括，并非特別限定，飽和烴基油或者不飽和烴基油或者它們的任何混合物。飽和烴基油可包括礦物油或者合成油，例如液體石蠟、角鯊?fù)?、凡士林、固體石蠟或其它支鏈烴基油。不飽和烴基油可包括天然油例如動物油和植物油，本發(fā)明均可使用。本發(fā)明可采用單一類型的油以及，更優(yōu)選地不同的油的混合物。原因如下。采用單一類型的油制備MLE時，飽和烴基油不足以形成MLE，但是有利于穩(wěn)定皮膚病學上有效的親油成分，不飽和烴基油之中的甘油三酯形式的天然油有利于MLE的形成，但在穩(wěn)定皮膚病學上有效的親油成分上不如飽和烴基油。為此，在制備MLE和穩(wěn)定皮膚病學上有效的親油成分過程中，采用不同的油的混合物是優(yōu)選的。
本文使用的乳液基組分優(yōu)選為非離子表面活性劑，它們的例子可包括，并非特別限定，聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯或者它們的任何混合物。
本發(fā)明的MLE包括水和上述的組分，以及額外的增稠劑。
本發(fā)明最佳的預(yù)定的油組成滿足以下等式1，其中含量的值以重量為基準[等式1] 按照本發(fā)明，在穩(wěn)定皮膚病學上有效的親油成分方面，MLE或MLE基外用制劑中最佳油組成是0.3至1.0，更優(yōu)選0.5至0.8。
本發(fā)明的外用制劑包括本發(fā)明的MLE和混合在其中的皮膚病學上有效的親油成分。優(yōu)選的皮膚病學上有效親油成分的例子可包括，并非特別限定，視黃醇及其衍生物，不飽和脂肪酸及其衍生物，維他命F，生育酚及其衍生物，和脂溶性顏料。視黃醇衍生物的例子可包括，并非特別限定，視黃酸，視黃醛，乙酸視黃酯，丙酸視黃酯，棕櫚酸視黃醇酯、油酸視黃酯、或亞油酸視黃酯。生育酚衍生物的例子包括，并非特別限定，生育酚酯，例如乙酸生育酚或亞油酸生育酚。
本發(fā)明中，以外用制劑的總重為基準，皮膚病學上有效親油成分的加入量是0.001至30wt.％，優(yōu)選0.1至20wt.％，更優(yōu)選0.2至10wt.％。
下文，按照本發(fā)明，介紹有關(guān)用于制備具有預(yù)定的油組成的MLE的方法。
MLE制備方法包括溶化擬神經(jīng)酰胺、膽固醇及其衍生物、高級脂肪酸、高級脂肪醇、多元醇或者它們與普通油和非離子表面活性劑任何混合物，均勻混合這些成分，向混合物中加入溫熱的純水，混合以產(chǎn)生反相乳化，乳化之后立即加入增稠劑并均勻混合這些成分，室溫冷卻所得的混合物。以MLE的總重為基準，純水的加入量是，并非特別限定，50至95wt.％，優(yōu)選65至85wt.％。
另一方面，MLE最佳的油組成包括如

圖1所示的畫出的三相圖；制備包含擬神經(jīng)酰胺、膽固醇、高級脂肪酸、高級脂肪醇或它們?nèi)魏位旌衔锏闹啵约昂蟹请x子表面活性劑乳液相，以制成形成MLE的脂-乳液系統(tǒng)；添加不同的油以調(diào)整油組成。
圖1是制備按照本發(fā)明具有最佳油組成的多層乳液的三相(乳液-油-脂)圖；圖2a和2b是熒光顯微影像，它們顯示本發(fā)明的多層乳液的外用制劑的層狀液晶結(jié)構(gòu)，其中圖2a和2b分別顯示于25℃和45℃下四周之后，層狀液晶結(jié)構(gòu)優(yōu)良的老化穩(wěn)定性。
下文，通過下列的實施例和實驗例詳細地介紹本發(fā)明，它們并非限制本發(fā)明的范圍。
實施例1至8和對比例1至4擬神經(jīng)酰胺PC-9S，膽固醇，高級脂肪酸，非離子表面活性劑、高級脂肪醇，多元醇，增稠劑和純水與表1介紹的成分混合，以制備多層乳液(MLE)。棕櫚酸視黃醇酯用作皮膚病學上有效親油成分的指示劑。根據(jù)該類型的乳化劑(實施例1至4)或者油組成(實施例5至8)制備各種MLE。對比例1和2的MLE不包含作為細胞間脂成分的膽固醇或脂肪酸，對比例3的MLE不含有油(在對比例3中)，由于極高的油組成，對比例4的MLE簡直沒有形成。
擬神經(jīng)酰胺PC-9S具有上述的化學式(1)，其中R1是-C15H31或者C17H35；R2是-C14H29或者C16H33。增稠劑是羧基乙烯基聚物。
表1
注)A實施例
B對比例油組成＝油基成分含量/(乳液基成分含量+脂基成分含量)實驗例1熱穩(wěn)定性試驗對實施例1至8和對比例1至4制備的MLE實施四周的熱穩(wěn)定性試驗，以便測量棕櫚酸視黃醇酯的穩(wěn)定性。在25℃和45℃下4周之后，采用高效液相色譜法(HPLC)以分析穩(wěn)定的棕櫚酸視黃醇酯。結(jié)果如表2所示。
表2 注意)A實施例B對比例表2的結(jié)果很明顯(實施例5至8)，隨著油組成的增加，棕櫚酸視黃醇酯的穩(wěn)定性得到提高。然而，對于實施例7和8，大約1.0的油組成時棕櫚酸視黃醇酯的穩(wěn)定性低于其在大約0.7的油組成(實施例7)時的穩(wěn)定性。這意味著在本發(fā)明的MLE中存在最佳的油組成。同樣地，實施例1至4或?qū)Ρ壤?和2的結(jié)果可以看出，沒有適當?shù)慕琴|(zhì)細胞間脂質(zhì)成分、膽固醇和脂肪酸的混合物，即使油組成在0.3至1.0之間，棕櫚酸視黃醇酯的穩(wěn)定性較低。
實驗例2外用MLE制劑的穩(wěn)定性試驗為了測量含有棕櫚酸視黃醇酯的外用MLE制劑的層狀液晶結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，實施例3的制劑在25℃或者45℃下放置4周，并以偏光顯微鏡(Optiphotpol-2，尼康公司)觀察是否顯示為MLE特有的馬耳他十字形。結(jié)果如圖2所示。
如圖2明確顯示的，按照本發(fā)明的MLE的層狀液晶結(jié)構(gòu)不僅在45℃下四周之后(圖2b)，而且在25下四周之后(圖2a)，均是穩(wěn)定的。如此高穩(wěn)定性有助于有效穩(wěn)定各種皮膚病學上有效的親油成分，例如棕櫚酸視黃醇酯。
實驗例3皮膚刺激性試驗為了測量本發(fā)明外用MLE制劑的皮膚刺激性，選擇30名健康成人，在其上臂上放置染有預(yù)定量(大約2.0g)的實施例6與對比例1和4的各自制劑的Haye’s容器(它用于皮膚過敏試驗)，作用48小時。在由于去掉了Haye’s容器30分鐘至一小時后，進行第一次的調(diào)查，肉眼觀察膚色的變化，48小時之后進行第二次的調(diào)查重復(fù)肉眼觀察。
表3的結(jié)果明確顯示，實施例6的制劑對皮膚的刺激性小于對比例1至4的制劑。
表3
如上所述，按照本發(fā)明，采用用于穩(wěn)定皮膚病學上有效親油成分的具有最佳油組成MLE外用制劑，與被有效穩(wěn)定的皮膚病學上有效的親油成分混合，它顯示優(yōu)良的親皮膚性，由于它幾乎不刺激皮膚，從而提供適用于皮膚改良和治療的各種制劑。
權(quán)利要求
1.一種用于穩(wěn)定皮膚病學上有效的親油成分的多層乳液(MLE)，該MLE包括包含角質(zhì)細胞之間脂成分的脂基組分；油基組分；和為非離子表面活性劑的乳液基組分；其中所述MLE具有等式1表示的油組成[等式1]
2.如權(quán)利要求1的MLE，其中脂基組分包括擬神經(jīng)酰胺、膽固醇及其衍生物、高級脂肪酸、高級脂肪醇，或者其具有化學式1或2的任何混合物[化學式1] 其中R1和R2是具有6至22個碳原子的直鏈或支鏈烷基，[化學式2] 其中R1和R2是具有6至22個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
3.如權(quán)利要求2的MLE，其中油基組分選自飽和烴基油、不飽和烴基油或飽和與不飽和烴基油，其中乳液基組分選自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯或者它們?nèi)魏位旌衔铩?br> 4.如權(quán)利要求1、2和3任一項的MLE，其中油組成是0.5至0.8。
5.如權(quán)利要求2的MLE，其中脂基組分包括具有化學式1或2的擬神經(jīng)酰胺，其中R1是-C15H31或者C17H35；R2是-C14H29或者C16H33。
6.如權(quán)利要求1、2和3任一項或權(quán)利要求5的MLE，其中以MLE總重為基準，純水含量為60至95wt.％。
7.如權(quán)利要求1、2和3任一項或權(quán)利要求5的MLE，其中皮膚病學上有效的親油成分至少是一種選自視黃醇及其衍生物、不飽和脂肪酸及其衍生物、維他命F、生育酚及其衍生物和脂溶性顏料的化合物。
8.如權(quán)利要求1、2和3任一項或權(quán)利要求5的MLE，其中以皮膚病學上有效親油成分為基準，按照權(quán)利要求6的皮膚病學有效親油成分含量是0.001至30wt.％。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于穩(wěn)定皮膚病學上有效成分的多層乳液和應(yīng)用它的外用制劑。這種用于穩(wěn)定皮膚病學上有效親油成分的多層乳液(MLE)包括:含有角質(zhì)細胞之間成分的脂基組分;油基組分;和為非離子表面活性劑的乳液基組分,其中該MLE具有等式1表示的油組成:[等式1]
文檔編號A61P3/00GK1372922SQ0111616
公開日2002年10月9日 申請日期2001年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月28日
發(fā)明者樸炳德, 廉鐘鄉(xiāng), 沈載東 申請人:株式會社新藥