專利名稱：：體重增加抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用來抑制由PPARγ激動劑樣物質(zhì)引起的體重增加的制劑(agent)，該制劑可用于治療糖尿病等疾病。
背景技術(shù)：
：近年來各種關(guān)于糖尿病的研究已經(jīng)闡明類視黃醇相關(guān)受體(retinoid-relatedreceptor)受體與血糖、血脂等物質(zhì)之間的關(guān)系。具體地說，過氧化物酶體增殖物活性受體γ(在本說明書中有時縮寫為PPARγ)是類視黃醇相關(guān)受體配體中的一種，并且是由類固醇激素受體和甲狀腺激素受體所代表的細(xì)胞核激素受體超家族中的一員，其在脂肪細(xì)胞分化開始時顯示具有誘導(dǎo)表達(dá)，并在脂肪細(xì)胞分化中起重要的主調(diào)節(jié)劑作用。PPARγ結(jié)合到配體上，與類視黃素X受體(RXR)結(jié)合形成二聚體，該二聚體與細(xì)胞核內(nèi)的靶基因的應(yīng)答元件結(jié)合，從而直接調(diào)節(jié)(活化)轉(zhuǎn)錄效率。而且，近年來，已經(jīng)清楚前列腺素D2的一種代謝產(chǎn)物15-脫氧-Δ12.14前列腺素J2是PPARγ的內(nèi)源性配體，并且已經(jīng)清楚以噻唑烷二酮衍生物為代表的某些胰島素致敏物具有PPARγ配體活性，并且該活性的強(qiáng)度與降血糖作用或脂肪細(xì)胞分化促進(jìn)作用相當(dāng)[Cell，第83卷，第803頁(1995)；TheJournalofBiologicalChemistry，第270卷，第12953頁，(1995)；JournalofMedicinalChemistry，第39卷，第655頁(1996)]。最近，有研究表明(1)PPARγ表達(dá)在來源于人脂肉瘤的培養(yǎng)細(xì)胞中，并且加入PPARγ配體終止了其生長[ProceedingsofTheNationalAcademyofSciencesofTheUnitedStatesofAmerica，第94卷，第237頁(1997)]，(2)以吲哚美辛(indomethacin)和苯普羅吩(phenoprofen)為代表的非類固醇抗炎藥具有PPARγ配體活性[TheJournalofBiologicalChemistry，第272卷，第3406頁(1997)]，(3)PPARγ高度表達(dá)在活化后的巨噬細(xì)胞中，并且加入其配體起到抑制與炎癥有關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄作用[Nature，第391卷，第79頁(1998)]，和4)PPARγ配體抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子(TNFα，IL-1β，IL-6)[Nature，第391卷，第82頁(1998)]等等。作為這樣的PPARγ激動劑，已經(jīng)報道了在4-位具有取代的羥基的苯基烷酸衍生物(例如WO97/31907和WO97/25042)。另一方面，過氧化物酶體增殖物活性受體δ(在本說明書中有時被縮寫為PPARδ)是相同的類視黃醇相關(guān)受體中的一類，并且是過氧化物酶體增殖活性受體(PPAR)如PPARγ中的一種亞型。其在表達(dá)部位不顯示組織特異性，而是一般表達(dá)。迄今為止，PPARδ的生理學(xué)作用幾乎沒有被闡明過。WO97/28149描述了這種PPARδ的激動劑。在該公開文獻(xiàn)中講述了該化合物用作PPARδ激動劑，增加了血漿中HDL的量，有效用于治療和預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化，當(dāng)與HMG-CoA還原酶抑制劑等物質(zhì)聯(lián)合用藥時，能夠有效治療和預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化。WO99/04815描述了同時具有上述PPARγ和PPARδ激動劑活性的化合物。這些化合物具有降低血清膽固醇的作用，并且該文獻(xiàn)還描述了其藥物組合物。這些PPARδ和PPARγ的激動劑已被報道能夠調(diào)節(jié)(上調(diào))UCP-2蛋白的基因表達(dá)，所述UCP-2蛋白基因參與能量平衡、體重控制和前脂肪細(xì)胞(其中PPARδ被高度表達(dá))和脂肪細(xì)胞(其中PPARδ和PPARγ2兩者均被高度表達(dá))中的熱量控制[BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications，238，606-611(1997)]。另外，已知胰島素增敏劑(例如曲格列酮(troglitazone)，皮歐格列酮(pioglitazone)，羅格列酮(rosiglitazone)等)為非常好的糖尿病治療劑，具有PPARγ激動劑活性[例如，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics，284，751-759(1998)]。盡管這些藥物制劑可有效用于治療糖尿病，但是有文獻(xiàn)報道了例如曲格列酮對于2型糖尿病患者具有體重增加活性(Diabetes，47，增刊1，A18，No.69，1998)，其中在治療期間給藥后導(dǎo)致患者體重增加。這樣的體重增加是糖尿病患者盡可能需要避免的，因為就糖尿病患者而言，肥胖癥能夠引起糖尿病的惡化。因此，本發(fā)明的目的是開發(fā)治療糖尿病和其它疾病的藥物制劑(pharmaceuticalagent)，其不使患者的體重增加，即使在給服具有PPARγ激動劑活性的有效用于治療的物質(zhì)時也是如此。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的發(fā)明者首次發(fā)現(xiàn)在給藥具有PPARγ激動劑作用的物質(zhì)期間，通過給藥具有PPARδ激動劑作用的物質(zhì)可以抑制糖尿病患者的體重增加，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明涉及(1)用于抑制由PPARγ激動劑樣物質(zhì)(PPARγagonist-likesubstance)引起的體重增加的制劑(agent)，該制劑中包含PPARδ激動劑樣物質(zhì)；(2)根據(jù)上述(1)的制劑，其中PPARδ激動劑樣物質(zhì)和PPARγ類激動劑樣物質(zhì)為相同的物質(zhì)；(3)根據(jù)上述(1)的制劑，其中所述相同的物質(zhì)為下式化合物或其鹽其中R1為任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；X為鍵、下式基團(tuán)-CO-，-CH(OH)-或-NR6-(R6為氫原子或任選取代的烷基)；n為整數(shù)1-3；Y為氧原子、硫原子、下式基團(tuán)-SO-，-SO2-或-NR7-(R7為氫原子或任選取代的烷基)；環(huán)A為苯環(huán)，可任選地具有1-3個其它取代基；p為整數(shù)1-8；R2為氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；q為整數(shù)0-6；m為0或1；R3為羥基，-OR8(R8為任選取代的烴基)或-NR9R10(R9和R10相同或不同，各自為氫原子、任選取代的烴基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的?；?，R9和R10任選地鍵合形成環(huán))；并且R4和R5相同或不同，各自為氫原子、任選取代的烴基，并且R4和R2任選地鍵合以形成環(huán)；(4)根據(jù)上述(1)的制劑，其中相同的物質(zhì)為E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基氧亞氨基]-4-苯基丁酸；(5)根據(jù)上述(2)的制劑，其是用于治療糖尿病的制劑；(6)根據(jù)上述(2)的制劑，其是用于治療糖尿病并發(fā)癥的制劑；(7)抑制由于PPARγ激動劑樣物質(zhì)引起的體重增加的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的PPARδ激動劑樣物質(zhì)；(8)PPARδ激動劑樣物質(zhì)在制備由PPARγ激動劑樣物質(zhì)引起的體重增加抑制劑中的用途；(9)包含PPARδ激動劑樣物質(zhì)和PPARγ激動劑樣物質(zhì)的治療劑，其抑制由于PPARγ類激動劑物質(zhì)引起的體重增加至不高于約80％；以及(10)根據(jù)上述(9)的制劑，其中PPARδ激動劑樣物質(zhì)和PPARγ激動劑樣物質(zhì)為相同的物質(zhì)。本發(fā)明所用的PPARδ激動劑樣物質(zhì)僅僅需要其為PPARδ的激動劑。PPARδ激動劑樣物質(zhì)可以是任意的物質(zhì)，即使其不是PPARδ的直接激動劑，但是只要其通過調(diào)節(jié)UCP-2蛋白的基因表達(dá)來表達(dá)PPARδ相關(guān)作用即可，其中所述UCP-2蛋白涉及生物能量平衡、體重控制和熱量控制等(thelike)。例如，PPARδ激動劑樣物質(zhì)為這樣的物質(zhì)在體外不高于10μM的濃度下明顯顯示具有其作用，具體地優(yōu)選為在下列試驗實(shí)施例1中顯示不高于10μM的EC50值的物質(zhì)和類似物質(zhì)。優(yōu)選的PPARδ激動劑樣物質(zhì)包括carbaprostacyclin(cPGI)，L-165041[JournalBiologicalChemistry，274，6718-6728(1999，Merck)]和類似物質(zhì)。除此之外，在GB-2,292,885-A中描述的物質(zhì)也可激活PPARδ，能夠用作本發(fā)明的PPARδ激動劑樣物質(zhì)。在這些物質(zhì)中，已知cPGI為PPARδ和PPARα兩者的激動劑。下列提到的同時為PPARδ和PPARγ激動劑的物質(zhì)也是能夠用于本發(fā)明中的PPARδ激動劑樣物質(zhì)。本發(fā)明所用的PPARγ激動劑樣物質(zhì)僅僅需要其是PPARγ的激動劑性，并且可以是任何物質(zhì)，只要其表達(dá)這個作用即可。例如，PPARγ激動劑樣物質(zhì)為這樣的一些物質(zhì)在體外不高于10μM的濃度下明顯顯示具有其作用，具體地優(yōu)選為下列試驗實(shí)施例3中EC50值不高于10μM的物質(zhì)和類似物質(zhì)。PPARγ激動劑樣物質(zhì)的優(yōu)選實(shí)例包括胰島素增敏劑例如曲格列酮，羅格列酮，englitazone，ciglitazone，皮歐格列酮，PGJ2，GI-262570，JTT-501，MCC-555，YM-440，KRP-297，CS-011和FK-614等物質(zhì)。毫無疑問，下列提到的可同時作為PPARδ和PPARγ激動劑的物質(zhì)也可以用作本發(fā)明的PPARγ激動劑樣物質(zhì)。在本發(fā)明中，PPARδ激動劑樣物質(zhì)和PPARγ激動劑樣物質(zhì)可以相同或不同。這樣的相同物質(zhì)的實(shí)例包括被稱作PPARδ和PPARγ兩者的激動劑的那些物質(zhì)，如YM-16638(JP-B-63-35626)，p-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙氧基]苯基丁酸(CZ281，130和WO99/04815)，L-165461，L-783483，L-796449[JournalBiologicalChemistry274，6718-6728(1999，Merck)]和類似物質(zhì)。上述相同物質(zhì)的實(shí)例包括下列式(I)代表的化合物或其鹽其中R1為任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；X為鍵、下式基團(tuán)-CO-，-CH(OH)-或-NR6-(R6為氫原子或任選取代的烷基)；n為整數(shù)1-3；Y為氧原子、硫原子、下式基團(tuán)-SO-，-SO2-或-NR7-(R7為氫原子或任選取代的烷基)；環(huán)A為苯環(huán)，可任選地具有1-3個其它取代基；p為整數(shù)1-8；R2為氫原子、任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；q為整數(shù)0-6；m為0或1；R3為羥基，-OR8(R8為任選取代的烴基)或-NR9R10(R9和R10相同或不同，各自為氫原子、任選取代的烴基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的酰基，R9和R10任選地鍵合形成環(huán))；以及R4和R5相同或不同，各自為氫原子、任選取代的烴基，R4和R2任選地鍵合形成環(huán)；在EP-A612743和EP-A629624等中描述的化合物(例如5-[3-[4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基]丙基]-1，3-噁唑烷-2，4-二酮和類似物質(zhì))等。下面將詳細(xì)描述式(I)。(1)R1的定義在式(I)中，由R1代表的“任選取代的烴基”中的烴基的實(shí)例包括脂肪烴基、脂環(huán)烴基、脂環(huán)-脂肪烴基、芳香-脂肪烴基和芳香烴基。這些烴基優(yōu)選具有1-14個碳原子。(1-1)R1中烴基的定義脂肪烴基優(yōu)選為具有1-8個碳原子的脂肪烴基。脂肪烴基的實(shí)例包括具有1-8個碳原子的飽和脂肪烴基(例如烷基等)，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基，庚基和辛基等；和具有2-8個碳原子的不飽和脂肪烴基(例如具有2-8個碳原子的烯基、具有4-8個碳原子的二烯基、具有2-8個碳原子的烯基炔基、具有4-8個碳原子的鏈二炔基等)，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-己烯基，3-己烯基，2，4-己二烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，3-己炔基，2，4-己二炔基，5-己炔基，1-庚炔基和1-辛炔基等。脂環(huán)烴基優(yōu)選為具有3-7個碳原子的脂環(huán)烴基。脂環(huán)烴基的實(shí)例包括具有3-7個碳原子的飽和脂環(huán)烴(例如環(huán)烷基等)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基等；具有5-7個碳原子的不飽和脂環(huán)烴基(例如環(huán)烯基和環(huán)二烯基等)，如1-環(huán)戊烯基，2-環(huán)戊烯基，3-環(huán)戊烯基，1-環(huán)己烯基，2-環(huán)己烯基，3-環(huán)己烯基，1-環(huán)庚烯基，2-環(huán)庚烯基，3-環(huán)庚烯基和2，4-環(huán)庚二烯基等。脂環(huán)-脂肪烴基的實(shí)例包括其中上述脂環(huán)烴基和脂肪烴基鍵合的基團(tuán)(例如環(huán)烷基-烷基，環(huán)烯基-烷基等)。在這些基團(tuán)中，優(yōu)選具有4-9個碳原子的脂環(huán)-脂肪烴基。脂環(huán)-脂肪烴基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，2-環(huán)戊烯基甲基，3-環(huán)戊烯基甲基，環(huán)己基甲基，2-環(huán)己烯基甲基，3-環(huán)己烯基甲基，環(huán)己基乙基，環(huán)己基丙基，環(huán)庚基甲基和環(huán)庚基乙基等。芳香-脂肪烴基優(yōu)選具有7-13個碳原子的芳香-脂肪烴基(例如具有7-13個碳原子的芳烷基，具有8-13個碳原子的芳烯基等)。芳香-脂肪烴基的實(shí)例包括具有7-9個碳原子的苯基烷基例如芐基，苯乙基，1-苯基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基和3-苯基丙基等；具有11-13個碳原子的萘烷基例如α-萘甲基，α-萘乙基，β-萘甲基和β-萘乙基等；具有8-10個碳原子的苯基烯基例如苯乙烯基等；具有12-13個碳原子的萘烯基例如2-(2-萘乙烯基)等等物質(zhì)。芳烴基優(yōu)選是具有6-14個碳原子的芳烴基(例如芳香基等)。芳烴基的實(shí)例包括苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基和聯(lián)苯基等，特別優(yōu)選苯基，1-萘基和2-萘基等。(1-2)R1中雜環(huán)基的定義在式(I)中，R1所代表的“任選取代的雜環(huán)基”中雜環(huán)基的實(shí)例包括5至7-元單環(huán)雜環(huán)基或稠合雜環(huán)基，其中除了含有碳原子外，還含有1-4個雜原子作為環(huán)組成原子，所述雜原子選自氧原子、硫原子和氮原子。稠合雜環(huán)的實(shí)例包括5-7元單環(huán)雜環(huán)和含有1或2個氮原子的6-元環(huán)、苯環(huán)或含有一個硫原子的5-元環(huán)的稠合環(huán)。雜環(huán)基的實(shí)例包括芳香雜環(huán)基如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-吡嗪基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，3，4-噁二唑-2-基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基，四唑-1-基，四唑-5-基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基，2-喹喔啉基，2-苯并噁唑基，2-苯并噻唑基，苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基，吲哚-1-基，吲哚-3-基，1H-吲唑-3-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基和1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基等；非芳香雜環(huán)基如1-吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，1-哌嗪基，六亞甲基亞氨基-1-基，噁唑烷-3-基，噻唑烷-3-基，咪唑啉-3-基，2-氧代(OXO)咪唑啉-1-基，2，4-二氧代咪唑啉-3-基，2，4-二氧代噁唑烷-3-基和2，4-二氧代噻唑烷-3-基等；及等等物質(zhì)。所述雜環(huán)基優(yōu)選吡啶基，噁唑基，噻唑基，苯并噁唑基或苯并噻唑基。(1-3)R1中烴基和/或雜環(huán)基的取代基的定義在式(I)中，R1所代表的烴基和雜環(huán)基各自在可取代位置任選地具有1-5個、優(yōu)選1-3個取代基。取代基的實(shí)例包括任選取代的脂肪烴基、任選取代的脂環(huán)烴基、任選取代的芳香烴基、任選取代的芳香雜環(huán)基、任選取代的非芳香雜環(huán)基、鹵原子、硝基、任選取代的氨基、任選取代的?；?、任選取代的羥基、任選取代的硫醇基(thiol)和任選酯化或酰胺化的羧基?！叭芜x取代的脂肪烴基、任選取代的脂環(huán)烴基、任選取代的芳香烴基、任選取代的芳香雜環(huán)基、任選取代的非芳香雜環(huán)基”中取代基的實(shí)例包括C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素原子(例如氟、氯、溴和碘等)，硝基，C1-6鹵代烷基和C1-6鹵代烷氧基。取代基的數(shù)目例如是1至3。脂肪烴基的實(shí)例包括具有1-15個碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如烷基，烯基和炔基等。烷基的優(yōu)選實(shí)例包括具有1-10個碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基和癸基等。烯基的優(yōu)選實(shí)例包括具有2-10個碳原子的烯基，如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基和1-辛烯基等。炔基的優(yōu)選實(shí)例包括具有2-10個碳原子的炔基，如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基和1-辛炔基等。脂環(huán)烴基的實(shí)例包括具有3-12個碳原子的飽和或不飽和脂環(huán)烴基，如環(huán)烷基，環(huán)烯基和環(huán)二烯基等。環(huán)烷基的優(yōu)選實(shí)例包括具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，雙環(huán)[2.2.1]庚基，雙環(huán)[2.2.2]辛基，雙環(huán)[3.2.1]辛基，雙環(huán)[3.2.2]壬基，雙環(huán)[3.3.1]壬基，雙環(huán)[4.2.1]壬基和雙環(huán)[4.3.1]癸基等。環(huán)烯基的優(yōu)選實(shí)例包括具有3-10個碳原子的環(huán)烯基，如2-環(huán)戊烯-1-基，3-環(huán)戊烯-1-基，2-環(huán)己烯-1-基和3-環(huán)己烯-1-基等。環(huán)二烯基的優(yōu)選實(shí)例包括具有4-10個碳原子的環(huán)二烯基，如2，4-環(huán)戊二烯-1-基，2，4-環(huán)己二烯-1-基和2，5-環(huán)己二烯-1-基等。芳烴基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括具有6-14個碳原子的芳烴基(例如芳基等)，如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基(acenaphtylenyl)和雙苯基等。在這些基團(tuán)中，苯基，1-萘基和2-萘基等是優(yōu)選的。芳香雜環(huán)基的優(yōu)選實(shí)例包括5-7元芳香單環(huán)雜環(huán)，其除了含有碳原子外，還含有1-4個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為環(huán)組成原子，如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基和三嗪基等；雙環(huán)或三環(huán)芳香稠合雜環(huán)，其具有3-13個碳原子，并且除了含有碳原子外，還含有1-5個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為環(huán)組成原子，如苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，異吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基(cinnolyl)，喹唑啉基(quinazolyl)，喹喔啉基，2，3-二氮雜萘基，氫化萘基(naphthylidinyl)，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，α-羰基(carbonylyl)，β-羰基，γ-羰基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，phenoxathiinyl，噻蒽基，中氮茚基，吡咯并[1，2-b]噠嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]噠嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基等物質(zhì)，等等。非芳香雜環(huán)基的優(yōu)選實(shí)例包括具有2-10個碳原子的那些非芳香雜環(huán)基，其除了含有碳原子外，還含有1-3個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為環(huán)組成原子，如環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)，吡咯烷基，四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代和硫代嗎啉代。鹵原子的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟和氯。任選取代的氨基的實(shí)例包括被下列基團(tuán)任選單或雙取代的氨基具有1-10個碳原子的烷基、具有3-10個碳原子的環(huán)烷基、具有2-10個碳原子的烯基、具有3-10個碳原子的環(huán)烯基、具有1-13個碳原子的?；?例如具有2-10個碳原子的烷?；⒕哂?-13個碳原子的芳基羰基等)或具有6-12個碳原子的芳基等等。此處所用的術(shù)語中，?；欢x為下文提到的被任選取代的酰基。取代氨基的實(shí)例包括甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，丙基氨基，二丁基氨基，二烯丙基氨基，環(huán)己基氨基，乙?；被；被郊柞；被交被蚇-甲基-N-苯基氨基等。任選取代的酰基中的?；膶?shí)例包括具有1-13個碳原子的酰基，具體的是甲酰基和其中羰基與下列基團(tuán)鍵合的基團(tuán)具有1-10個碳原子的烷基、具有3-10個碳原子的環(huán)烷基、具有2-10個碳原子的烯基、具有3-10個碳原子的環(huán)烯基和具有6-12個碳原子的芳基或芳香雜環(huán)基(例如噻吩基，呋喃基，吡啶基等)等。酰基的優(yōu)選實(shí)例包括乙?；?，丙?；?，丁酰基，異丁?；祯；?，異戊酰基，新戊?；?，己酰基，庚?；?，辛?；h(huán)丁烷羰基、環(huán)戊烷羰基，環(huán)己烷羰基，環(huán)庚烷羰基，巴豆?；?，2-環(huán)己烯羰基，苯甲?；?，煙酰基和異炎?；?。所述酰基在可取代位置可以具有1-3個取代基。這樣的取代基的實(shí)例包括具有1-3個碳原子的烷基，具有1-3個碳原子的烷氧基(alkoxy)、鹵素(例如氟、氯、溴和碘等)、硝基，羥基和羥基等。各種不同形式的?；ㄟ^下式表示-COR11，-SO2R14，-SOR15或-PO3R16R17其中R11，R14，R15，R16和R17相同或不同，各自是任選取代的烴基。由R11，R14，R15，R16和R17所代表的“任選取代的烴基”中的烴基的實(shí)例包括具有1-10個碳原子的烷基、具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有2-10個碳原子的烯基，具有3-10個碳原子的環(huán)烯基和具有6-12個碳原子的芳基。上述“任選取代的烴基”中的取代基團(tuán)包括C1-6烷基(如果烴基為烷基時除外)，C1-6烷氧基，鹵原子(例如氟、氯、溴和碘等)，硝基，C1-6鹵代烷基，C1-6鹵代烷氧基。取代基的數(shù)目例如為1-3。在任選取代的羥基中，取代羥基的實(shí)例包括各個任選取代的烷氧基、烯氧基、芳烷基氧基、酰氧基和芳氧基等。烷氧基的優(yōu)選實(shí)例包括具有1-10個碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基，環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基等。烯氧基的優(yōu)選實(shí)例包括具有2-10個碳原子的烯氧基，如烯丙基氧基，巴豆基氧基，2-戊烯基氧基，3-己烯基氧基，2-環(huán)戊烯基甲氧基和2-環(huán)己烯基甲氧基等。芳烷氧基的優(yōu)選實(shí)例包括具有7-10個碳原子的芳烷氧基，如苯基-C1-4烷氧基(例如芐氧基，苯乙基氧基等)等。酰氧基的優(yōu)選實(shí)例包括具有2-13個碳原子的酰氧基，更優(yōu)選具有2-4個碳原子的烷酰氧基(例如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基和異丁酰氧基等)等。芳氧基的優(yōu)選實(shí)例包括具有6-14個碳原子的芳氧基，如苯氧基和萘氧基等。上述烷氧基，烯氧基，芳烷氧基，酰氧基和芳氧基可以在可取代位置具有1或2個取代基。取代基的實(shí)例包括鹵素(例如氟、氯和溴等)，具有1-3個碳原子的烷氧基等。取代的芳氧基的實(shí)例包括4-氯苯氧基和2-甲氧基苯氧基等。在任選取代的硫基中，取代硫基的實(shí)例包括烷硫基，環(huán)烷硫基，芳烷硫基，酰硫基，芳硫基和雜芳硫基等。烷硫基的優(yōu)選實(shí)例包括具有1-10個碳原子的烷硫基，如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，異戊硫基，新戊硫基，己硫基，庚硫基和壬硫基等。環(huán)烷基硫基的優(yōu)選實(shí)例包括具有3-10個碳原子的環(huán)烷基硫基，如環(huán)丁基硫基，環(huán)戊基硫基，環(huán)己基硫基等。芳烷基硫基的優(yōu)選實(shí)例包括具有7-10個碳原子的芳烷基硫基，如苯基-C1-4烷硫基(例如芐硫基，苯乙硫基等)等。酰基硫基的優(yōu)選實(shí)例包括具有2-13個碳原子的?；蚧?，更優(yōu)選具有2-4個碳原子的烷?；蚧?例如乙酰硫基，丙酰硫基，丁酰硫基和異丁酰硫基等)等。芳基硫基的優(yōu)選實(shí)例包括具有6-14個碳原子的芳硫基，如苯硫基和萘硫基等。雜芳基硫基的優(yōu)選實(shí)例包括2-吡啶硫基和3-比啶硫基等，以及2-咪唑硫基，1，2，4-三唑-5-基硫基等。上述烷硫基，環(huán)烷基硫基，芳烷基硫基，酰基硫基，芳基硫基和雜芳基硫基可以在可取代位置具有1或2個取代基。這樣的取代基的實(shí)例包括鹵素(例如氟、氯和溴等)和具有1-3個碳原子的烷氧基等。在任選酯化的羧基中，酯化羧基的實(shí)例包括具有2-5個碳原子的烷氧羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等)，具有8-10個碳原子的芳烷基氧羰基(例如芐基氧羰基等)，具有7-15個碳原子的芳氧基羰基(例如苯氧基羰基，對甲苯氧基羰基等)等，其任選被1或2個烷基(所述烷基具有1-3個碳原子)取代。在任選酰胺化的羧基中，酰胺化羧基的實(shí)例包括式-CON(R12)(R13)代表的基團(tuán)，其中R12和R13相同或不同，各自為氫原子，任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基。在本文中，由R12和R13代表的“任選取代的烴基”中的烴基和“任選取代的雜環(huán)基”中的雜環(huán)基的實(shí)例包括上述“由R1所代表的“任選取代的烴基”中的烴基”和“由R1所代表的“任選取代的雜環(huán)基”中的雜環(huán)基”所例舉的脂肪烴基，脂環(huán)烴基，芳香烴基和雜環(huán)基。所述烴基和雜環(huán)基可以在可取代位置具有1-3個取代基，這些取代基的實(shí)例包括鹵素(例如氟、氯、溴和碘等)，具有1-4個碳原子的烷基，具有1-4個碳原子的烷氧基。在式(I)中，由R1所代表的烴基和雜環(huán)基的取代基優(yōu)選為具有1-10個碳原子的烷基、具有6-14個碳原子的芳香雜環(huán)基和芳基，更優(yōu)選具有1-3個碳原子的烷基、呋喃基，噻吩基，苯基和萘基。當(dāng)由R1所代表的烴基和雜環(huán)基的取代基為脂環(huán)烴基，芳香烴基，芳香雜環(huán)基或非芳香雜環(huán)基時，它們可以各自具有一個或多個、優(yōu)選1-3個合適的取代基。這些取代基的實(shí)例包括具有1-6個碳原子的烷基、具有2-6個碳原子的烯基、具有3-10個碳原子的環(huán)烷基、具有6-14個碳原子的芳基(例如苯基，萘基等)，芳香雜環(huán)基(例如噻吩基，呋喃基，吡啶基，噁唑基，噻唑基等)，非芳香雜環(huán)基(例如四氫呋喃基，嗎啉代，硫代嗎啉代，哌啶子基，吡咯烷基，哌嗪基等)，具有7-9個碳原子的芳烷基，氨基，被C1-C4烷基或C2-C8?；?例如烷?；?單或雙取代的氨基，脒基，具有2-8個碳原子的?；?例如烷?；?，氨基甲?；籆1-C4烷基單或雙取代的氨基甲?；?，氨磺酰基，被C1-C4烷基單或雙取代的氨磺?；?，羧基，具有2-8個碳原子的烷氧羰基，羥基，具有1-6個碳原子的烷氧基，具有2-5個碳原子的烯氧基，具有3-7個碳原子的環(huán)烷氧基，具有7-9個碳原子的芳烷氧基，具有6-14個碳原子的芳氧基(例如苯氧基，萘氧基等)，巰基，具有1-6個碳原子的烷硫基，具有7-9個碳原子的芳烷硫基，具有6-14個碳原子芳硫基(例如苯硫基，萘硫基等)，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基和鹵原子(例如氟、氯、溴和碘等)等。(1-4)R1的優(yōu)選實(shí)例在式(I)中，R1優(yōu)選是任選取代的雜環(huán)基，更優(yōu)選是任選取代的吡啶基，任選取代的噁唑基，任選取代的噻唑基或任選取代的三唑基。R1特別優(yōu)選是吡啶基，噁唑基，噻唑基或三唑基，各自任選的具有1或2個取代基，所述取代基選自具有1-3個碳原子的烷基，具有3-7個碳原子的環(huán)烷基，呋喃基，噻吩基，苯基和萘基。其中，呋喃基，噻吩基，苯基和萘基可以具有1或2個取代基，這些取代基選自具有1-3個碳原子的烷基，具有1-3個碳原子的烷氧基，鹵素(例如氟、氯、溴和碘等)和具有1-3個碳原子的鹵代烷基。R1的優(yōu)選實(shí)例包括任選取代的雜環(huán)基和任選取代的環(huán)烴基，其化學(xué)式如下和這些基團(tuán)任選具有1或2個取代基，所述取代基選自苯基，呋喃基，噻吩基和具有1-4個碳原子的烷基。其中苯基，呋喃基和噻吩基可以具有1或2個取代基，它們選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基、鹵素(例如氟、氯、溴和碘等)，硝基，具有1-6個碳原子的鹵代烷基和具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基。具有1-4個碳原子的烷基可以具有1或2個取代基，它們選自具有1-6個碳原子的烷氧基，鹵素(例如氟、氯、溴和碘等)，硝基，具有1-6個碳原子的鹵代烷基和具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基。R1更優(yōu)選是下式代表的基團(tuán)其中Ph為任選取代的苯基，R″為氫原子或具有1-6個碳原子的任選取代的烷基。由Ph代表的苯基和由R″代表的具有1-6個碳原子的烷基的取代基的實(shí)例包括具有1-6個碳原子的烷氧基、鹵素(例如氟、氯、溴和碘等)，硝基，具有1-6個碳原子的鹵代烷基和具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基。取代基的數(shù)目例如為1-3。(2)X的定義在式(I)中，X為鍵或基團(tuán)-CO-，-CH(OH)-或-NR6-(R6為氫原子或任選取代的烷基)，優(yōu)選鍵，-CH(OH)-或-NR6-，更優(yōu)選鍵或-NR6-。本文中，由R6代表的“任選取代的烷基”中的烷基的實(shí)例包括具有1-4個碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基等。所述烷基可以在可取代位置具有1-3個取代基。取代基的實(shí)例包括鹵素(例如氟、氯、溴和碘)，具有1-4個碳原子的烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)，羥基，硝基，具有1-4個碳原子的?；?例如具有1-4個碳原子的烷?；?，如甲酰基，乙?；捅；?。(3)n和Y的定義在式(I)中，n為整數(shù)1-3，優(yōu)選1或2。在式(I)中，Y為-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR7-(R7為氫原子或任選取代的烷基)，優(yōu)選為-O-，-S-或-NR7-。其中，由R7所代表的“任選取代的烷基”的實(shí)例包括類似于上述由R6代表的“任選取代的烷基”中的那些。(4)A環(huán)的定義在式(I)中，A環(huán)為苯環(huán)，其中該苯環(huán)在可取代位置任選具有1-3個附加取代基。取代基的實(shí)例包括烷基，任選取代的羥基，鹵素原子，任選取代的?；?，硝基和任選取代的氨基。作為這些基團(tuán)，可以應(yīng)用對R1代表的烴基和雜環(huán)基的取代基所例舉的那些。所述取代基優(yōu)選為具有1-4個碳原子的烷基，具有1-4個碳原子的烷氧基或鹵素原子。在式(I)中，部分結(jié)構(gòu)式優(yōu)選為或(5)p的定義在式(I)中，p為整數(shù)1-8，優(yōu)選整數(shù)1-3。(6)R2的定義在式(I)中，由R2代表的“任選取代的烴基”的實(shí)例包括對由R1代表的“任選取代的烴基”所例舉的那些。由R2代表的“任選取代的雜環(huán)基”的實(shí)例包括那些對R1代表的“任選取代的雜環(huán)基”所例舉的那些。在式(I)中，R2優(yōu)選為任選取代的烴基。R2更優(yōu)選是脂肪烴基，脂環(huán)烴基，芳香-脂肪烴基或芳香烴基，所有這些基團(tuán)可以被取代，特別優(yōu)選為具有1-4個碳原子的烷基、具有8-10個碳原子的苯基烯基或具有6-14個碳原子的芳基，所有這些基團(tuán)可以被取代。這些烴基可以具有的取代基優(yōu)選為鹵素原子，具有1-4個碳原子的烷氧基，具有6-14個碳原子的芳氧基或芳香雜環(huán)基(例如呋喃基，噻吩基)。取代基的數(shù)目例如為1-3。(7)q和m的定義在式(I)中，q為整數(shù)0-6，優(yōu)選0-4。m為0或1。(8)R3的定義R3為羥基，-OR8(R8為任選取代的烴基)或-NR9R10(R9和R10相同或不同，各自為氫原子，任選取代的烴基，任選取代的雜環(huán)基或任選取代的酰基，并且R9和R10可以鍵合形成一個環(huán))。在式(I)中，由R8所代表的“任選取代的烴基”的實(shí)例包括對R1所代表的“任選取代的烴基”所例舉的那些。優(yōu)選地，R8為“具有1-4個碳原子的烷基”或“任選地被具有1-4個碳原子的烷基或鹵素原子所取代的具有6-10個碳原子的芳基”。其中，上述具有1-4個碳原子的烷基的實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，特別優(yōu)選甲基和乙基?！氨籆1-C4烷基或鹵素原子任選取代的C6-C10芳基”中的鹵素的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘，特別優(yōu)選氯。C6-C10芳基的實(shí)例包括苯基和萘基，特別優(yōu)選苯基。由R9和R10所代表的“任選取代的烴基”和“任選取代的雜環(huán)基”的實(shí)例包括類似于由R1所代表的“任選取代的烴基”和“任選取代的雜環(huán)基”的那些。由R9和R10所代表的“任選取代的?；钡膶?shí)例包括類似于由R1所代表的“任選取代的烴基”所具有的取代基中舉例的“任選取代的?；钡哪切?。R9和R10可以鍵合形成5-7元環(huán)氨基。具體的環(huán)氨基的實(shí)例包括1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-六亞甲基亞氨基，4-嗎啉代和4-硫代嗎啉代等。(9)R4和R5的定義在式(I)中，R4和R5相同或不同，各自為氫原子或任選取代的烴基，并且R4和R2可以鍵合形成一個環(huán)。在式(I)中，由R4和R5所代表的“任選取代的烴基”的實(shí)例包括類似于前述的由R1代表的“任選取代的烴基”的那些，優(yōu)選類似于前述由R6代表的“任選取代的烷基”的那些等。在式(I)中，R4可以與R2鍵合形成環(huán)。由R4和R2鍵合形成的環(huán)的實(shí)例包括具有5-11個碳原子的環(huán)烷烴和具有5-11個碳原子的環(huán)烯烴等，具體的是環(huán)戊烷，環(huán)戊烯，環(huán)己烷，環(huán)己烯，環(huán)庚烷，環(huán)庚烯，環(huán)辛烷，環(huán)辛烯，環(huán)壬烷，環(huán)壬烯，環(huán)癸烷，環(huán)癸烯，環(huán)十一烷和環(huán)十一烯等。(10)(E)型和/或(Z)型化合物式(I)化合物包括在亞氨鍵周圍的(E)型和(Z)型化合物。這些化合物包括作為單一的化合物的那些(E)型和(Z)型化合物和它們的混合物。(11)優(yōu)選實(shí)例式(I)化合物的優(yōu)選實(shí)例包括下式化合物或其鹽其中R′為苯基，呋喃基或噻吩基，各自任選被1或2個取代基所取代，這些取代基選自具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、鹵素(例如氟、氯、溴和碘等)，硝基，具有1-6個碳原子的鹵代烷基和具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基；R″為氫原子或任選取代的具有1-6個碳原子的烷基(更優(yōu)選氫原子，甲基或乙基)；R2′為氫原子，任選被至少一個取代基取代的苯基，所述取代基選自具有1-6個碳原子的烷基，具有1-6個碳原子的烷氧基和鹵素；q為整數(shù)1-6；R3′為羥基，具有1-6個碳原子的烷氧基，或基團(tuán)-NR9R10(R9和R10相同或不同，各自為氫原子，任選取代的烴基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的酰基，或R9和R10可以鍵合形成一個環(huán))；和A環(huán)為任選取代的苯環(huán)。式(I)化合物的優(yōu)選實(shí)例還包括下式化合物或其鹽其中各個符號如上定義。式(I)化合物的優(yōu)選實(shí)例為下列化合物(1)-(10)等。(1)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-2-苯基乙酸；(2)Z-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸；(3)Z-2-(4-溴代苯基)-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]乙酸；(4)Z-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-2-(4-苯氧基苯基)乙酸；(5)Z-4-(4-氟代苯基)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]丁酸；(6)Z-3-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]丁酸；(7)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸；(8)E-4-(4-氟代苯基)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]丁酸；(9)E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酰胺；(10)E-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-8-苯基辛酸。這些化合物在下文中有時縮寫為化合物(1)、化合物(2)等。式(I)所代表的化合物(下文中有時簡單地寫作式(I)化合物)的鹽優(yōu)選為可藥用鹽，例如為與無機(jī)堿、有機(jī)堿、無機(jī)酸、有機(jī)酸，堿性氨基酸或酸性氨基酸等形成的鹽。無機(jī)堿鹽的優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽等；堿土金屬鹽，如鈣鹽，鎂鹽等；鋁鹽和銨鹽等。有機(jī)堿鹽的優(yōu)選實(shí)例包括三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽和N，N-二芐基乙二胺鹽等。無機(jī)酸鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸等。有機(jī)酸鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與下列酸形成的鹽甲酸、乙酸、三氟乙酸，富馬酸，草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸等。堿性氨基酸鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與下列氨基酸形成的鹽精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等。酸性氨基酸鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與天門冬氨酸或谷氨酸形成的鹽。在上述鹽中，優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽和鹽酸鹽等。(12)制備方法例如，可以按照J(rèn)P-A-2000-34266(JP申請?zhí)?1-130543，WO99/58510)中記載的方法制備式(I)化合物。例如作為這樣的方法，提到了下列制備方法。其中Z為羥基，鹵原子或基團(tuán)OSO2R18(R18為具有1-4個碳原子的烷基，任選被具有1-4個碳原子的烷基所取代的具有6-10個碳原子芳基)，其它符號的定義如上文所述。本文中，由R18所代表的“具有1-4個碳原子的烷基”和“任選被1-4個碳原子的烷基所取代的具有6-10個碳原子的芳基”中具有1-4個碳原子的烷基的實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，特別優(yōu)選甲基。由R18所代表的“任選被具有1-4個碳原子的烷基所取代的具有6-10個碳原子的芳基”中具有6-10個碳原子的芳基的實(shí)例包括苯基和萘基，特別優(yōu)選苯基。根據(jù)此方法，化合物(III)和化合物(IV)反應(yīng)制備得到化合物(II)。當(dāng)Z為羥基時，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行上述反應(yīng)，例如按照Synthesis，(第1頁(1981))中記載的方法或類似方法進(jìn)行。也就是說，通常在不對反應(yīng)產(chǎn)生有害影響的溶劑中，在有機(jī)磷化合物和親電試劑存在下進(jìn)行該反應(yīng)。有機(jī)磷化合物的實(shí)例包括三苯基膦和三丁基膦等。親電試劑的實(shí)例包括偶氮二甲酸二乙酯，偶氮二甲酸二異丙基酯和偶氮羰基二哌嗪等。有機(jī)磷化合物和親電試劑的用量優(yōu)選為化合物(IV)的1-5摩爾當(dāng)量。不對反應(yīng)產(chǎn)生有害影響的藥劑的實(shí)例包括醚類，如乙醚、四氫呋喃和二氧六環(huán)等；鹵代烴，如氯仿、二氯甲烷等；芳烴，如苯、甲苯和二甲苯等；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺等；亞砜類，如二甲亞砜等。這些溶劑可以按照適合的比例混合應(yīng)用。反應(yīng)溫度通常為-50℃至150℃，優(yōu)選-10℃至100℃。反應(yīng)時間為0.5-20小時。當(dāng)Z為鹵原子或基團(tuán)OSO2R18時，則按照常規(guī)方法，在不對反應(yīng)產(chǎn)生有害影響的溶劑中在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)。堿的實(shí)例包括堿金屬鹽如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉和碳酸鉀等；胺類如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等；金屬氫化物如氫化鉀、氫化鈉等；堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀等。這些的堿的用量優(yōu)選為相對于化合物(IV)的1-5摩爾當(dāng)量。不對反應(yīng)產(chǎn)生有害影響的溶劑的實(shí)例包括芳烴如苯、甲苯和二甲苯等；醚類如四氫呋喃和二氧六環(huán)等；酮類如丙酮、2-丁酮等；鹵代烴如氯仿、二氯甲烷等；酰胺類例如N，N-二甲基甲酰胺等；以及類似物質(zhì)。這些溶劑可以按照適合的比例混合應(yīng)用。反應(yīng)溫度通常為-50至150℃，優(yōu)選-10℃至100℃。反應(yīng)時間通常為0.5-20小時。當(dāng)需要時，化合物(II，R3＝OR8)進(jìn)行水解反應(yīng)產(chǎn)生化合物(II″)。水解反應(yīng)是按照常規(guī)方法，在水性溶劑中，在酸或堿的存在下進(jìn)行。酸的實(shí)例包括鹽酸、硫酸、乙酸和氫溴酸等。堿的實(shí)例包括堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉等；堿金屬醇鹽如甲醇鈉等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰等；以及類似物質(zhì)。相對于化合物(II)來說，酸或堿的量通常需要過量些。優(yōu)選地，酸的用量為相對于化合物(II)的2-50當(dāng)量；堿的用量為相對于化合物(II)的1.2-5當(dāng)量。水性溶劑的實(shí)例包括水與選自下列的一種或多種溶劑相混合的溶劑醇類如甲醇和乙醇等；醚類如四氫呋喃和二氧六環(huán)等；二甲亞砜、丙酮等以及類似物質(zhì)。反應(yīng)溫度通常為-20℃至150℃，優(yōu)選-10℃至100℃。反應(yīng)時間通常為0.1-20小時?？梢园凑找阎姆蛛x和純化方法對所得到的化合物(II)和(II″)進(jìn)行分離和純化。所述分離和純化方法例如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移和層析技術(shù)等。在上述制備方法中用作起始原料的化合物(III)和化合物(IV)是已知的化合物，例如，在EP-A-710659中記載了Z為羥基的化合物(III)。在EP-A-629624(JP-A-7-53555)和WO98/03505等文獻(xiàn)中記載了化合物(III)?；衔?III)也可以按照類似于上述文獻(xiàn)中的方法制備得到。例如，在JoumalfurPraktischeChemie，vol.311，370(1969)；CanadianJournalofChemistry，vol.48，1948(1970)和JournalofHeterocyclicChemistry，vol.25，1283(1988)等文獻(xiàn)中記載了化合物(IV)?；衔?IV)還可以按照類似于上述文獻(xiàn)中記載的方法制備。在本發(fā)明中，PPARδ激動劑樣物質(zhì)和PPARγ激動劑樣物質(zhì)不限于上述例舉的內(nèi)容。只要能夠達(dá)到類似的效果，則能夠應(yīng)用任意物質(zhì)。另外，這些物質(zhì)還可以具有PPARα功能調(diào)節(jié)作用(激動劑或拮抗劑活性)?？紤]到給藥對象患者的負(fù)擔(dān)(burden)、制藥的麻煩等因素，在本發(fā)明中，需要同時具有PPARδ激動劑類作用和PPARγ激動劑類作用的單一物質(zhì)。這樣的物質(zhì)的例如為上述化合物(I)，YM-16638(見上文)，p-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)丙氧基]苯基丁酸(見上文)，5-[3-[4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基]丙基]-1，3-噁唑烷-2，4-二酮(見上文)以及類似物質(zhì)。含有PPARδ激動劑樣物質(zhì)和PPARγ激動劑樣物質(zhì)的藥物制劑也是本發(fā)明的一個實(shí)施方案。這樣的優(yōu)選組合的實(shí)例包括PPARγ激動劑如上述胰島素增敏劑(如曲格列酮，羅格列酮，englitazone，酪里達(dá)唑(ciglitazone)，皮歐格列酮等)和上述carbaprostacyclin(cPGI)，L-165041或化合物(I)等。由于化合物(I)本身同時具有PPARδ激動劑樣作用和PPARγ激動劑樣作用，其也可以與胰島素增敏劑組合使用。當(dāng)PPARγ激動劑樣物質(zhì)和PPARδ激動劑樣物質(zhì)為不同物質(zhì)時，本發(fā)明制劑的劑量需要在各自物質(zhì)的有效量范圍內(nèi)，當(dāng)PPARγ激動劑樣物質(zhì)和PPARδ激動劑樣物質(zhì)相同時，其劑量在該物質(zhì)的有效量范圍之內(nèi)。例如，當(dāng)把本發(fā)明制劑口服給藥至成年糖尿病患者(體重60kg)時，對于PPARγ激動劑樣物質(zhì)或PPARδ激動劑樣物質(zhì)，其劑量例如為約0.1-約600mg/天，優(yōu)選約12-約240mg/天。該劑量可以每天給藥一次或分次給藥，并且分兩次或3次給藥。本發(fā)明制劑的毒性低，可以用作預(yù)防和治療哺乳動物類下面所述的各種疾病的制劑(其中所述哺乳動物的實(shí)例為人、小鼠、大鼠、兔、犬、貓、牛、馬、豬和猴等)。本發(fā)明制劑可以含有藥用載體。作為這些載體，使用通常用作制備藥物的起始原料的各種有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)，使用形式為用于固體制劑的賦形劑、潤滑劑、粘合劑或崩解劑；用于液體制劑的溶劑、離解助劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑或安撫劑等。當(dāng)必要時，還可以應(yīng)用制劑添加劑例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑和甜味劑等。賦形劑的優(yōu)選實(shí)例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、糊精、支鏈淀粉(pullulan)、輕質(zhì)二氧化硅(lightsilicicanhydride)、合成硅酸鋁和硅酸鋁鎂等。潤滑劑的優(yōu)選實(shí)例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石和膠體二氧化硅等。粘合劑的優(yōu)選實(shí)例包括預(yù)膠化淀粉、蔗糖(saccharose)、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、蔗糖(sucrose)、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、支鏈淀粉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮等。崩解劑的優(yōu)選實(shí)例包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(crosscarmellosesodium)、羧甲基淀粉鈉、輕質(zhì)二氧化硅和低取代羥丙基纖維素等。溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括注射用水、生理鹽水、Ringer溶液，醇，丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油和棉油等。離解助劑的優(yōu)選實(shí)例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉和乙酸鈉等。懸浮劑的優(yōu)選實(shí)例包括表面活性劑，如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、氯化芐乙氧銨和甘油單硬脂酸酯等；親水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；聚山梨醇酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油等。等滲劑的優(yōu)選實(shí)例包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇和葡萄糖等。緩沖劑的優(yōu)選實(shí)例包括磷酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、碳酸鹽緩沖劑和檸檬酸緩沖劑等。安撫劑的優(yōu)選實(shí)例包括苯甲醇等。防腐劑的優(yōu)選實(shí)例包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫醋酸和山梨酸等?？寡趸瘎┑膬?yōu)選實(shí)例包括亞硫酸鹽和抗壞血酸鹽等。著色劑的優(yōu)選實(shí)例包括水溶性食用焦油色素(食用色素如食用紅色色素2號和3號、食用黃色色素4號和5號、食用藍(lán)色色素1號和2號)。水不溶性沉淀色料(lake)(例如上述水溶性食用焦油色素的鋁鹽等)、天然色素(例如β-胡蘿卜素、葉綠素、紅氧化鐵等)等。甜味劑的優(yōu)選實(shí)例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿司帕坦(aspartame)和甜葉菊甙(stevia)等。當(dāng)PPARδ激動劑樣物質(zhì)和PPARγ激動劑樣物質(zhì)是不同物質(zhì)時，本發(fā)明制劑可以是含有兩種物質(zhì)的單一制劑或含有每一物質(zhì)的兩種不同制劑。如果是兩種不同制劑，則并不要求制劑的劑型相同。根據(jù)這些制劑的活性成分，合適地選擇醫(yī)學(xué)治療所通常應(yīng)用的劑型。本發(fā)明制劑劑型的實(shí)例包括口服制劑例如片劑、膠囊(包括軟膠囊和微膠囊)、粒劑、粉劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑等；胃腸外制劑例如注射劑(如皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌肉內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射劑等)、外用制劑(例如鼻內(nèi)給藥制劑、經(jīng)皮制劑、軟膏等)，栓劑(例如直腸用栓劑、陰道用栓劑等)，小丸、滴劑和緩釋制劑，所有這些制劑可以安全地口服或胃腸外給藥。可以按照制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
的常規(guī)方法制備本發(fā)明制劑，例如按照日本藥典中記載的方法制備。在下面將詳細(xì)描述制劑的具體制備方法。例如，口服制劑可以通過往活性成分中加入下列物質(zhì)而制備例如賦形劑(例如乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露糖醇等)、崩解劑(例如羧甲基纖維素鈣等)，粘合劑(例如預(yù)膠化淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮等)或潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鎂和聚乙二醇6000等)以及類似物質(zhì)，將得到的混合物模壓成型，并且按照本領(lǐng)域已知的方法，為了達(dá)到掩蔽味道、腸溶性或緩釋的目的，用包衣材料將其包衣。包衣材料的實(shí)例包括糖包衣材料、水溶性膜包衣材料、腸溶性膜包衣材料和緩釋膜包衣材料等。作為糖包衣材料，應(yīng)用蔗糖，并且可以聯(lián)合應(yīng)用下列一種或兩種物質(zhì)滑石、沉淀碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、支鏈淀粉和巴西棕櫚蠟等。水溶性膜包衣材料的實(shí)例包括纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素和甲基羥乙基纖維素等；合成聚合物，例如聚乙烯乙縮醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[EudragitE(商品名)，RhmPharma]，聚乙烯吡咯烷酮等；多糖，例如支鏈淀粉等以及類似物質(zhì)。腸溶性膜包衣材料的實(shí)例包括纖維素聚合物例如鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素，乙酸琥珀酸羥丙甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素和乙酸鄰苯二甲酸纖維素等；丙烯酸聚合物例如甲基丙烯酸共聚物L(fēng)[EudragitL(商品名)，RhmPharma]，甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D[EudragitL-30D55(商品名)，RhmPharma]，甲基丙烯酸共聚物S[EudragitS(商品名)，RhmPharma]等；天然物質(zhì)例如紫(蟲)膠等以及類似物質(zhì)。緩釋膜包衣材料的實(shí)例包括纖維素聚合物例如乙基纖維素等；丙烯酸聚合物例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[EudragitRS(商品名)，RhmPharma]，丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[EudragitNE(商品名)，RhmPharma]等以及類似物質(zhì)。上述包衣材料可以按照合適的比例以兩種或多種物質(zhì)相混合的形式聯(lián)合應(yīng)用。對于包衣來說，例如可以應(yīng)用遮蔽劑例如二氧化鈦和三氧化二鐵等。注射劑可以制備如下把活性成分和分散劑(例如吐溫80，聚氧乙烯基氫化蓖麻油60等)，聚乙二醇，羧甲基纖維素和藻酸鈉等)，防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯代丁醇和苯酚等)，等滲劑(例如氯化鈉，甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇和葡萄糖等)以及類似物質(zhì)溶解、懸浮或乳化于水性溶劑(例如蒸餾水、生理鹽水、Ringer溶液等)或油性溶劑(例如植物油如橄欖油、芝麻油、棉油和玉米油等、丙二醇等)等溶劑中。根據(jù)需要，可以應(yīng)用添加劑例如離解助劑(例如水楊酸鈉和乙酸鈉等)，穩(wěn)定劑(例如人血清白蛋白等)和安撫劑(例如芐醇等)等物質(zhì)。在上述各種劑型中，口服劑型例如片劑、膠囊等由于其服用方便因此是特別優(yōu)選的。本發(fā)明制劑能夠有效地抑制患有各種疾病(例如糖尿病)的患者的體重增加，所述患者是進(jìn)行PPARγ激動劑樣物質(zhì)(例如胰島素增敏劑)藥物治療的患者，并且可用于治療或預(yù)防PPARδ-相關(guān)疾病(例如高膽固醇血癥、低-高-密度脂蛋白血癥)等。本發(fā)明制劑能夠抑制由PPARγ激動劑樣物質(zhì)引起的體重增加，其可以在例如接受PPARγ激動劑樣物質(zhì)藥物治療的患者(如糖尿病患者)中觀察到不高于約80％?？梢杂行У匕驯景l(fā)明制劑用作下列疾病的治療或預(yù)防劑糖尿病(例如1型、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)、高脂血癥(例如高甘油三酯血癥、高膽甾醇血癥、低-高-密度-脂蛋白血癥、飯后高脂血癥等)，糖尿病并發(fā)癥(例如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、大血管癥(macroangiopathy)和骨質(zhì)減少(osteopenia)等)，葡萄糖耐受性降低(IGT)，肥胖、骨質(zhì)疏松、惡病質(zhì)(例如癌性惡病質(zhì)、結(jié)核性惡病質(zhì)、糖尿病惡病質(zhì)、血液疾病惡病質(zhì)、內(nèi)分泌疾病惡病質(zhì)、感染性疾病惡病質(zhì)或由獲得性免疫缺陷綜合征引起的惡病質(zhì))，脂肪肝、高血壓、多囊性卵巢綜合征、妊娠糖尿病和腎病等(例如糖尿病腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征(nephroticsyndrome)、高血壓性腎硬化癥、終期腎疾病(terminalrenaldisorder)等)，肌肉萎縮癥(musculardystrophy)、心肌梗塞、咽峽炎(angina)、腦血管疾病(例如腦梗塞形成、中風(fēng))，胰島素抵抗綜合征、綜合征X、高胰島素血癥、高胰島素血癥中的感覺疾病、腫瘤(例如白血病，乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌等)、過敏性腸綜合征(irritableintestinumsyndrome)、急性或慢性腹瀉和內(nèi)臟脂肪綜合征(visceralfatsyndrome)等。另外，本發(fā)明制劑還可以用于輔助性治療以提高胰島素抵抗、增強(qiáng)胰島素敏感性或防止葡萄糖耐受性降低發(fā)展成糖尿病。另外，還可以在糖尿病治療期間，把本發(fā)明制劑用于控制食欲和食物攝取。對于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，日本糖尿病協(xié)會(JapanDiabetesSociety)在1999年報道了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)該報道，糖尿病為下述狀態(tài)空腹血糖含量(靜脈血中的葡萄糖濃度)不低于126mg/dl，75g口服葡萄糖耐受性測試(75gOGTT)2小時含量(靜脈血中的葡萄糖濃度)不低于200mg/dl，非空腹血糖含量(靜脈血中的葡萄糖濃度)不低于200mg/dl。如果狀態(tài)不落入上述糖尿病范圍內(nèi)，并且也不是“空腹血糖含量(靜脈血中的葡萄糖濃度)低于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐受性測試(75gOGTT)2小時含量(靜脈血中的葡萄糖濃度)低于140mg/dl的狀態(tài)(正常型)”，則該狀態(tài)稱為“邊界型(borderlinetype)”。另外，ADA(AmericanDiabetesAssociation，美國糖尿病協(xié)會)在1997年、WHO在1998年報道了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)這些報道，糖尿病為這樣的狀態(tài)空腹血糖含量(靜脈血中的葡萄糖濃度)不低于126mg/dl，并且75g口服葡萄糖耐受性測試的2小時含量(靜脈血中的葡萄糖濃度)不低于200mg/dl。根據(jù)上述報道，葡萄糖耐受性降低為這樣的狀態(tài)禁食狀態(tài)下的血糖含量(靜脈血中的葡萄糖濃度)低于126mg/dl和75g口服葡萄糖耐受性測試2小時含量(靜脈血中的葡萄糖濃度)不低于140mg/dl但低于200mg/dl。根據(jù)ADA的報道，空腹血糖含量(靜脈血中的葡萄糖濃度)不低于110mg/dl但低于126mg/dl的狀況被稱為IFG(ImpairedFastingGlucose)。根據(jù)WHO的報道，在IFG(ImpairedFastingGlucose)中，75g口服葡萄糖耐受性測試2小時含量(靜脈血中的葡萄糖濃度)低于140mg/dl的狀況被稱為IFG(ImpairedFastingGlycemia)。根據(jù)上述新診斷標(biāo)準(zhǔn)所確定的標(biāo)準(zhǔn)，本發(fā)明制劑還可以用作糖尿病、邊界型、葡萄糖耐受降低、IFG(ImpairedFastingGlucose)和IFG(ImpairedFastingGlycemia)的治療和預(yù)防制劑。而且，本發(fā)明制劑能夠預(yù)防邊界型、葡萄糖耐受性降低、IFG(ImpairedFastingGlucose)或IFG(ImpairedFastingGlycemia)發(fā)展成糖尿病。而且，本發(fā)明制劑與藥物制劑(下文中簡稱為聯(lián)用劑)聯(lián)合使用，例如可以聯(lián)合應(yīng)用糖尿病治療劑、糖尿病并發(fā)癥治療劑、抗高脂血癥劑、抗高血壓劑、利尿劑、化療劑和免疫治療劑等。本發(fā)明制劑本身能夠含有這樣的聯(lián)用制劑。除非本文中另有說明，單獨(dú)“聯(lián)用”表示應(yīng)用獨(dú)立的藥物制劑給藥方式和單個、組合的藥物制劑給藥方式。當(dāng)把單個的藥物制劑聯(lián)合應(yīng)用時，本發(fā)明制劑和聯(lián)用劑對給藥時間沒有限制。這些物質(zhì)可以同時給藥至給藥對象，或者可以在交錯時間給藥。兩種或多種聯(lián)用劑可以按照合適的應(yīng)用比例聯(lián)合給藥。聯(lián)用劑的劑量可以以各個制劑臨床應(yīng)用的劑量作為標(biāo)準(zhǔn)適當(dāng)進(jìn)行確定。本發(fā)明制劑和聯(lián)用劑的混合比例可以由下列因素確定給藥對象、給藥途徑、目標(biāo)疾病、狀態(tài)和聯(lián)用等因素。糖尿病治療劑的實(shí)例包括胰島素制劑(例如由?；蜇i胰腺中提取的動物胰島素制劑；應(yīng)用大腸桿菌或酵母等通過基因工程技術(shù)合成的人胰島素制劑)，α-葡糖苷酶抑制劑(例如voglibose，阿卡波糖，miglitol，emiglitate等)，雙胍藥劑(例如苯乙雙胍，二甲雙胍，丁二胍等)，胰島素促分泌劑[例如磺酰脲類(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)，格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)和格列丁唑(glybuzo)等)，瑞格列奈(repaglinide)，senaglinide，nateglinide，mitiglinide或其鈣鹽水合物，GLP-1等]，糊精(amylin)激動劑(例如pramlintide等)，磷酸酪氨酸磷酸酯酶抑制劑(例如釩酸等)等。糖尿病并發(fā)癥的治療劑的實(shí)例包括醛糖還原酶抑制劑(例如托瑞司他(tolrestat)，依帕司他(epalrestat)、zenarestat，zopolrestat，minalrestat，fidarestat，SNK-860，CT-112等)、神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如NGF，NT-3和BDNF等)、神經(jīng)營養(yǎng)因子生成促進(jìn)劑、PKC抑制劑(例如LY-333531等)，AGE抑制劑(例如ALT946，pimagedine，pyratoxathine，N-苯乙酰噻唑鎓溴化物(ALT766)，EXO-226等)，活性氧清除劑(例如硫辛酸等)和腦血管舒張藥(例如硫必利(tiapride)、美西律(mexiletine)等)?？垢咧Y劑的實(shí)例包括司他類(statin)化合物(例如帕伐他丁(pravastatin)，西伐司他(simvatatin)，洛伐司他(lovastatin)、氟伐他停(atorvastatin)、cerivastatin，itavastatin，它們的鹽(例如鈉鹽)等)，它們是膽固醇合成抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、具有降低甘油三酯作用的貝特類(fibrate)化合物(例如苯扎貝特、氯貝丁酯、雙貝特、克利貝特等)等。抗高血壓劑的實(shí)例包括增血壓素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如卡托普利、依那普利和地拉普利等)，血管緊張素II拮抗劑(例如氯沙坦(losartan)，candesartancilexetil，eprosartan，valsartan，termisartan，irbesartan，tasosartan等)，鈣拮抗劑(例如馬尼地平(manidipine)，硝苯地平(nifedipine)，氨氯地平(amlonidipine)，efonidipine，硝苯乙吡啶(nicardipine))等?？狗逝謩┑膶?shí)例包括中樞作用抗肥胖劑(例如右芬氟拉明(dexfenfluramine)，芬氟拉明(fenfluramine)、苯叔丁胺(fentermine)，西布茶明(sibutramine)，安非拉酮(amfepramone)，右旋苯丙胺(dexamphetamine)、馬吲哚(mazindol)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、氯芐雷司(clobenzorex)等)，胰腺脂肪酶抑制劑(例如orlistat等)，β3激動劑(例如CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，SB-226552，AJ-9677，BMS-196085，AZ40140等)，減食欲的肽類(anorecticpeptides)(例如leptin，CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子)等)，縮膽囊素激動劑(cholecystikininagonists)(例如lintitript，F(xiàn)PL-15849等)等。利尿劑的實(shí)例包括黃嘌呤衍生物(例如水楊酸鈉和可可堿，水揚(yáng)酸鈣和可可堿等)，噻嗪類制劑(例如乙噻嗪(ethiazide)、環(huán)戊噻嗪(cyclopenthiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)，芐基氫氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)，戊氟噻嗪(penflutizide)，泊利噻嗪(polythiazide)，甲氯噻嗪(methyclothiazide)等)，抗醛固酮制劑(例如安體舒通(spironolactone)，氨苯蝶啶(triamterene)等)，碳酸鹽脫水酶抑制劑(例如乙酰唑胺(acetazolamide)等)，氯苯磺酰胺制劑(例如氯噻酮(chlorthalidone)，美夫西特(mefruside)，吲達(dá)帕胺(indapamide)等)，阿佐塞米(azosemide)，異山梨糖醇酐(isosorbide)，依他尼酸(ethacrynicacid)，吡咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、速尿(furosemide)等?；焺┑膶?shí)例包括烷基化試劑(例如環(huán)膦酰胺，異環(huán)膦酰胺等)，新陳代謝拮抗劑(例如甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶等)，抗腫瘤抗生素類(例如絲裂霉素，阿霉素等)，來源于植物的抗腫瘤劑(例如長春新堿，長春地辛和紫杉醇等)，順鉑，卡鉑，依托泊甙等。其中，5-氟尿嘧啶的衍生物例如氧氟尿苷(furtulon)和新氧氟尿苷(neofurtulon)等是優(yōu)選的。免疫治療制劑的實(shí)例包括微生物或細(xì)菌成分(例如胞壁?；难苌?muramyldipeptidederivatives)，溶鏈菌(picibanil)等)，具有免疫調(diào)節(jié)活性的多糖類(例如香菇多糖(lentinan)，裂裥多糖(schizophyllan)，云芝多糖(krestin)等)，經(jīng)基因工程技術(shù)獲得的細(xì)胞因子(例如干擾素，白介素(IL)等)，集落刺激因子(例如粒細(xì)胞集落刺激因子，紅細(xì)胞生成素等)等。其中，IL-1，IL-2和IL-12等是優(yōu)選的。而且，對于已知在動物模型和臨床研究中具有惡病質(zhì)改善活性的藥物制劑，例如環(huán)氧合酶抑制劑(例如吲哚美辛等)[CancerResearch，第49卷，第5935-5939頁，1989]，孕酮衍生物(例如乙酸甲地孕酮)[JournalofClinicalOncology，第12卷，第213-225頁，1994年]，糖甾類化合物(例如地塞米松等)，胃復(fù)安藥劑，四氫大麻酚藥劑(參見上面同樣的文獻(xiàn))，改善脂芳新陳代謝的藥劑(例如二十碳五烯酸等)[BritishJournalofCancer，第68卷，第314-318頁，1993]，生長激素IGF-1，和抗TNF-α抗體，LIF，IL-6和制瘤素M，包括惡病質(zhì)等也可以與本發(fā)明的藥物制劑聯(lián)合應(yīng)用。聯(lián)用劑的優(yōu)選實(shí)施例包括下列1)胰島素制劑；2)雙胍類藥劑；3)胰島素促分泌劑例如磺酰脲藥劑等；4)雙胍類藥劑；5)α-葡糖苷酶抑制劑；6)胰島素制劑和雙胍類藥劑；7)胰島素制劑和α-葡糖苷酶抑制劑；8)胰島素促分泌劑例如磺酰脲類藥劑等和雙胍類藥劑；9)胰島素促分泌劑例如磺酰脲類藥劑等和α-葡糖苷酶抑制劑；10)雙胍類藥劑和α-葡糖苷酶抑制劑；11)胰島素增敏劑(例如PPARγ激動劑樣物質(zhì))；12)胰島素增敏劑和上述1)-10)制劑的組合；13)降血糖藥劑和糖尿病并發(fā)癥的其它治療劑；14)上述其它藥劑和它們中的兩種或多種藥劑的組合。當(dāng)本發(fā)明藥劑與聯(lián)用劑組合使用時，考慮到這些藥劑的副作用，其劑量可以降低到安全范圍內(nèi)。具體地說，胰島素制劑，胰島素促分泌劑如磺酰脲類藥劑等和雙胍類藥劑的劑量可以降低到比通常劑量低的含量。因此，能夠安全地防止可能由這些藥劑引起的副作用。另外，對于治療糖尿病并發(fā)癥的藥劑，抗高脂血癥藥劑和抗高血壓藥劑來說，可以降低其劑量，從而有效地防止可能由這些藥劑引起的副作用。本發(fā)明的最佳實(shí)施方式通過下列制造實(shí)施例、制備實(shí)施例、試驗實(shí)施例和配制實(shí)施例將更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但是不能將它們看作對本發(fā)明的限制。在下列描述中，除非另有說明，％表示重量百分比，室溫表示1℃-30℃。當(dāng)堿、氨基酸以及類似物質(zhì)在本發(fā)明中使用縮寫表示時，它們是基于IUPAC-IUBCommissiononBiochemicalNomenclature規(guī)定的縮寫，或者為相關(guān)領(lǐng)域的常規(guī)縮寫，下文中各示出了一些實(shí)例。當(dāng)氨基酸具有旋光異構(gòu)體時，除非另有說明，一般指L型。在本說明書的序列表中，SEQID號表示下列序列。描述的是制備實(shí)施例1中所用的引物PARD-U的堿基序列。描述的是制備實(shí)施例1中所用的引物PARD-L的堿基序列。描述的是制備實(shí)施例2中所用的引物XRA-U的堿基序列。描述的是制備實(shí)施例2中所用的引物XRA-L的堿基序列。描述的是制備實(shí)施例4中所用的引物PPRE-U的堿基序列。描述的是制備實(shí)施例4中所用的引物PPRE-L的堿基序列。描述的是制備實(shí)施例4中所用的引物TK-U的堿基序列。描述的是制備實(shí)施例4中所用的引物TK-L的堿基序列。描述的是制備實(shí)施例6中所用的引物PAG-U的堿基序列。描述的是制備實(shí)施例6中所用的引物PAG-L的堿基序列。實(shí)施例制造實(shí)施例14-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐醇的制造在0℃下，把硼氫化鈉(4.31g)緩緩地加入到溶解于甲醇(150ml)-四氫呋喃(30ml)的4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苯甲醛(33.42g)溶液中。室溫下攪拌該混合物30分鐘后，往反應(yīng)混合物中加入水，將混合物攪拌1小時。經(jīng)過濾收集沉淀出的4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐醇的晶體(32.85g，產(chǎn)率98％)。用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶得到淺黃色晶體，熔點(diǎn)128-129℃。制造實(shí)施例24-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑的制造把亞硫酰氯(1.85ml)加入到4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐醇(5.00g)的甲苯(40ml)溶液中，在室溫下將混合物攪拌30分鐘。往反應(yīng)混合物中加入冰水，用乙酸乙酯提取混合物。用水洗滌乙酸乙酯層，用MgSO4干燥，濃縮得到4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基噁唑晶體(5.23g，產(chǎn)率99％)。用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到無色晶體，熔點(diǎn)108-109℃。制造實(shí)施例3E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸的制備在室溫和氮?dú)夥障?，把氫化鈉(60％油溶液，127mg)加入E-4-羥基亞氨基-4-苯基丁酸甲酯(661mg)和4-(4-氯甲基苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯并噁唑(1.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。將混合物攪拌1小時。加入1N鹽酸(5ml)，再加入碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯提取混合物。該乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱層析，從乙酸乙酯-己烷(1∶3體積比)洗脫部分得到油狀物質(zhì)。將其溶解于四氫呋喃(10ml)-甲醇(5ml)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(5ml)，將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將1N鹽酸(5.5ml)加入到反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯提取混合物。乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，剩下的晶體用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到E-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸，其為無色晶體(907mg，產(chǎn)率60％)，熔點(diǎn)126-127℃(分解)。制備實(shí)施例1人PPARδ基因的克隆應(yīng)用引物對PARD-U；5′-AACGGTACCTCAGCCATGGAGCAGCCTCAGGAGG-3′(SEQIDNo1)PARD-L；5′-TAAGTCGACCCGTTAGTACATGTCCTTGTAGATC-3′(SEQIDNo2)通過PCR方法克隆人PPARδ基因，其中所述的引物對是通過參照Schmidt，A.等(MolEndocrinol1992；61634-1641)等報道的PPARδ基因的堿基序列并應(yīng)用胰腺cDNA(Toyobo，QUICK-ClonecDNA)作為模板制備得到的。應(yīng)用AmpliWaxPCRGem100(TakaraShuzoCo.，Ltd.)按照HotStart方法進(jìn)行PCR反應(yīng)。將10×LAPCRBuffer(2μl)，2.5mMdNTP溶液(3μl)，12.5μM引物溶液(各2.5μl)和無菌蒸餾水(10μl)混合，作為下層混合物。把作為模板的人心臟cDNA(1ng/ml，1μl)，10×LAPCRBuffer(3μl)，2.5mMdNTP溶液(1μl)，TaKaRaLATaqDNA聚合酶(0.5μl，TakaraShuzoCo.，Ltd.)和無菌蒸餾水(24.5μl)混合，作為上層混合物。把一個AmpliwaxPCRGem100(TakaraShuzoCO.Ltd.)加入到所制備的下層混合物中，將該混合物在70℃下處理5分鐘，然后將其置于冰中5分鐘，然后往其中加入上層混合物得到PCR反應(yīng)混合物。把含有反應(yīng)混合物的小管置于熱循環(huán)控制裝置(ThermalCycler)(PerkinElmer)中，在95℃下處理2分鐘。將該在95℃下15秒鐘和在68℃下2分鐘的循環(huán)重復(fù)45次。將反應(yīng)混合物在72℃下處理8分鐘。將得到的PCR產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，從凝膠中回收含有PPARδ基因的1.4kbDNA片斷，將其插入到pT7Blue-T載體(TakaraShuzoCo.，Ltd.)中從而得到質(zhì)粒pTBT-hPPARδ。制備實(shí)施例2人RXRα基因的克隆人RXRα基因的克隆應(yīng)用引物對XRA-U5′-TTAGAATTCGACATGGACACCAAACATTTCCTG-3′(SEQIDNo3)XRA-L5′-CCCCTCGAGCTAAGTCATTTGGTGCGGCGCCTC-3′(SEQIDNo4)通過PCR方法克隆人RXRα基因，其中所述的引物對是通過參照Mangelsdorf，D.J.等.在[Nature，vol.345(6272)，pp.224-229(1990)]報道的RXRα基因堿基序列，應(yīng)用腎cDNA(Toyobo，商品名QUICK-ClonecDNA)作為模板制備得到的。應(yīng)用AmpliWaxPCRGem100(由TakaraShuzoCo.Ltd.制備)，按照HotStart方法進(jìn)行PCR反應(yīng)。將10×LAPCRBuffr(2μl)，2.5mMdNTP溶液(3μl)，12.5μM引物溶液(各2.5μl)和無菌蒸餾水(10μl)混合，作為下層混合物。把作為模板的人腎cDNA(1ng/ml，1μl)，10×LAPCRBuffer(3μl)，2.5mMdNTP溶液(1μl)，TaKaRaLATaqDNA聚合酶(0.5μl，TakaraShuzoCo.，Ltd.)和無菌蒸餾水(24.5μl)混合，作為上層混合物。把一個AmpliwaxPCRGem100(TakaraShuzoCO.Ltd.生產(chǎn))加入到上述的下層混合物中，將該混合物在70℃下處理5分鐘，然后將其置于冰中5分鐘，然后往其中加入上層混合物得到PCR反應(yīng)混合物。把含有反應(yīng)混合物的小管置于熱循環(huán)控制裝置(ThermalCycler)(PerkinElmer)中，在95℃下處理2分鐘。將該在95℃下15秒鐘和在68℃下2分鐘的循環(huán)重復(fù)35次。將反應(yīng)混合物在72℃下處理8分鐘。將得到的PCR產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，從凝膠中回收含有PPARδ基因的1.4kbDNA片斷，將其插入到pT7Blue-T載體(TakaraShuzoCo.，Ltd.生產(chǎn))中從而得到質(zhì)粒pTBT-hRXRα。制備實(shí)施例3人PPARδ，RXRα表達(dá)質(zhì)粒的制備把質(zhì)粒pVgRXR(Invitrogen)中的7.8kbFspI-NotI片段和含有制備實(shí)施例2中所述質(zhì)粒pTBT-hRXRα的RXRα基因的0.9kbFspI-NotI片段進(jìn)行連接(ligate)得到質(zhì)粒pVgRXR2。用BstXI剪切該pVgRXR2，然后用T4DNA聚合酶(TakaraShuzoCo.，Ltd.)處理在末端補(bǔ)平，并用KpnI剪切得到6.5kbDNA片段。分別地，用SalI剪切制備實(shí)施例1所述的質(zhì)粒pTBT-hPPARδ，在末端用T4DNA聚合酶(TakaraShuzoCo.，Ltd.)處理而補(bǔ)平，并用KpnI剪切得到含有PPARδ基因的1.4kbDNA片段。通過連接兩個DNA片段，構(gòu)造出pVgRXR2-hPPARδ質(zhì)粒。制備實(shí)施例4報道質(zhì)粒的制備報道質(zhì)粒的制備含有?；鵆oA氧化酶的PPAR響應(yīng)元件(PPRE)的DNA片段通過應(yīng)用下列5’-末端磷?；铣蒁NA來制備PPRE-U5’-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3’(SEQIDNo5)PPRE-L5’-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3’(SEQIDNo6)。首先，把PPRE-U和PPRE-L退火，然后插入到質(zhì)粒pBlueScriptSK+的SalI區(qū)域。確定插入片段的堿基序列，基于該堿基序列，選擇含有4個串聯(lián)PPREs的質(zhì)粒pBSS-PPRE4。應(yīng)用pRL-TK載體(由美國Promega制造)作為模板和下列引物對，通過PCR方法克隆(HSVThymidine)激酶最小啟動子(TK啟動子)區(qū)域。TK-U5’-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3’(SEQIDNo7)TK-L5’-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3’(SEQIDNo8)其中引物對是通過參照Luckow.B等.在[NucleicAcidsRes.，vol.15(13)，p.5490(1987)]報道的胸腺嘧啶核苷激酶基因啟動子區(qū)域的堿基序列制備得到的。應(yīng)用AmpliWaxPCRGem100(TakaraShuzoCo.Ltd.)，按照HotStart方法進(jìn)行PCR反應(yīng)。將10×LAPCRBuffer(2μl)，2.5mMdNTP溶液(3μl)，12.5μM引物溶液(各2.5μl)和無菌蒸餾水(10μl)混合，作為下層混合物。把作為模板的pRL-TK載體(由美國Promega制備，1μl)，把10×LAPCRBuffer(3μl)，2.5mMdNTP溶液(1μl)，TaKaRaLATaqDNA聚合酶(0.5μl，由TakaraShuzoCo.，Ltd.制備)和無菌蒸餾水(24.5μl)混合，作為上層混合物。把AmpliwaxPCRGem100(由TakaraShuzoCO.Ltd.制備)加入到所制備的下層混合物中，將該混合物在70℃下處理5分鐘，然后將其置于冰中5分鐘，然后往其中加入上層混合物得到PCR反應(yīng)混合物。把含有反應(yīng)混合物的小管置于熱循環(huán)控制裝置(由(PerkinElmer，USA)制備)中，在95℃下處理2分鐘。將該在95℃下15秒鐘和在68℃下2分鐘的循環(huán)重復(fù)35次。將反應(yīng)混合物在72℃下處理8分鐘。將得到的PCR產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，從凝膠中回收含有TK啟動子的140bDNA片斷，將其插入到pT7Blue-T載體(由TakaraShuzoCo.，Ltd.制備)中。把此含有TK啟動子的片段(通過用BgLII和NcoI限制酶剪切該質(zhì)粒得到)與質(zhì)粒pGL3-堿基載體的BglII-NcoI片段[由美國Promega制備]相連接得到質(zhì)粒pGL3-TK。將所獲得的質(zhì)粒pGL3-TK的NheI-XhoI片段(4.9kb)和質(zhì)粒pBSS-PPRE4的NheI-XhoI片段(200b)相連接得到質(zhì)粒pGL3-4ERPP-TK。用BamHI(由TakaraShuzoCo.Ltd制備)剪切質(zhì)粒pGL3-4ERPP-TK，并在末端用T4DNA聚合酶(由TakaraShuzo有限公司制備)處理補(bǔ)平，得到DNA片段。用Bsu36I(NEB)剪切pGFP-C1(由Toyobo制備)，在末端用T4DNA聚合酶(由TakaraShuzoCo.Ltd制備)處理補(bǔ)平，得到1.6kbDNA片段。通過連接這兩個DNA片段，得到報道質(zhì)粒pGL3-4ERPP-TKneo。制備實(shí)施例5用于把人PPARδ，RXRα表達(dá)質(zhì)粒和報道質(zhì)粒引入到CHO-K1細(xì)胞中和獲得的表達(dá)細(xì)胞應(yīng)用含有10％胎牛血清(Lifeoriental)的Ham’sF12培養(yǎng)基(NissuiPharmaceuticalCo.Ltd)在組織培養(yǎng)瓶(750ml，Corning)中培養(yǎng)CHO-K1細(xì)胞，用0.5g/Ltripsin-0.2g/LEDTA(Liftechoriental)處理使之剝脫。用PBS(LifetechOriental)洗滌這些細(xì)胞，離心(1000rpm，5分鐘)，在PBS中懸浮。應(yīng)用基因脈沖裝置(Bio-RadLaboratories)，在下列條件下把DNA引入到細(xì)胞中。具體地，把8×106細(xì)胞，10μg制備實(shí)施例3中制備得到的表達(dá)質(zhì)粒pVgRXR2-hPPARδ和10μg制備實(shí)施例4中制備得到的報道質(zhì)粒pGL3-4ERPP-TKneo置于比色杯中，其中所述比色杯具有0.4cm間距，在0.25kV電壓和960mF電容下進(jìn)行電穿孔。然后，將細(xì)胞置于含10％胎牛血清的Ham’sF12培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時，再次剝脫和離心，懸浮于含有10％胎牛血清的Ham’sF12培養(yǎng)基中，所述培養(yǎng)基補(bǔ)加了基因霉素(500μg/ml，LifetechOriental)和zeocin(250μg/ml，Invitrogen)，稀釋至104細(xì)胞/ml，接種至96孔板(BectonDickinson)，在二氧化碳?xì)怏w溫育箱中在37℃下培養(yǎng)得到抗基因霉素，zeocin的轉(zhuǎn)化株。將獲得的轉(zhuǎn)化株在24孔板(corning)中培養(yǎng)。往其中加入10mMIloprost，選出PPARδRXRα4ERPP/CHO-K1株，其中已經(jīng)誘導(dǎo)出螢光素酶表達(dá)。制備實(shí)施例6人PPARγ基因的克隆通過PCR方法應(yīng)用下列引物對克隆人PPARγ基因PAG-U5’-GTGGGTACCGAAATGACCATGGTTGACACAGAG-3’(SEQIDNo9)PAG-L5’-GGGGTCGACCAGGACTCTCTGCTAGTACAAGTC-3’(SEQIDNo10)其中所述的引物對是通過參照Greene等在[GeneExpr.，vol.4(4-5)，pp.281-299(1995)]報道的PPARγ基因的堿基序列，應(yīng)用心臟cDNA(由Toyobo制備，商品名QUICK-ClonecDNA)作為模板制備得到的。應(yīng)用AmpliWaxPCRGem100(由TakaraShuzoCo.，Ltd.制備)，按照HotStart方法進(jìn)行PCR反應(yīng)。將10×LAPCRBuffer(2μl)，2.5mMdNTP溶液(3μl)，12.5μM引物溶液(各2.5μl)和無菌蒸餾水(10μl)混合，作為下層混合物。把作為模板的人心臟cDNA(1ng/ml，1μl)，10×LAPCRBuffer(3μl)，2.5mMdNTP溶液(1μl)，TaKaRaLATaqDNA聚合酶(0.5μl，TakaraShuzoCo.，Ltd.制備)和無菌蒸餾水(24.5μl)混合，作為上層混合物。把一個AmpliwaxPCRGem100(TakaraShuzoCO.Ltd.制備)加入到所制備的下層混合物中，將該混合物在70℃下處理5分鐘，然后將其置于冰中5分鐘，然后往其中加入上層混合物得到PCR反應(yīng)混合物。把含有反應(yīng)混合物的小管置于熱循環(huán)控制裝置(由美國PerkinElmer制備)中，在95℃下處理2分鐘。將該在95℃下15秒鐘和在68℃下2分鐘的循環(huán)重復(fù)35次。將反應(yīng)混合物在72℃下處理8分鐘。將得到的PCR產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠(1％)電泳，從凝膠中回收含有PPARγ基因的1.4kbDNA片斷，將其插入到pT7Blue-T載體(由TakaraShuzoCo.，Ltd.制備)中得到質(zhì)粒pTBT-hPPARγ。制備實(shí)施例7人PPARγ、RXRα表達(dá)質(zhì)粒的制備把質(zhì)粒pVgRXR(由Invitrogen(美國)制備)的7.8kbFspI-NotI片斷和含有制備實(shí)施例2中所得到的質(zhì)粒pTBT-hRXRα的RXRα基因的0.9kbFspI-NotI片斷相連接得到質(zhì)粒pVgRXR2。用BstXI剪切該pVgRXR2，用T4DNA聚合酶(由TakaraShuzoCo.，Ltd.制備)處理在末端補(bǔ)平，用KpnI剪切得到6.5kbDNA片斷。獨(dú)立地，把制備實(shí)施例6中獲得的質(zhì)粒pTBT-hPPARγ用SalI剪切，在末端用T4DNA聚合酶(由TakaraShuzoCo.Ltd公司制備)處理補(bǔ)平，用KpnI剪切得到含有人PPARγ基因的1.4kbDNA片斷。通過連接這兩個DNA片斷，構(gòu)建質(zhì)粒pVgRXR2-hPPARγ。制備實(shí)施例8把人PPARγ、RXRα表達(dá)質(zhì)粒和報道質(zhì)粒引入到CHO-K1胞中以及得到的表達(dá)細(xì)胞應(yīng)用含有10％胎牛血清(由美國LifeTechnologies，Inc制備)的Ham’sF12培養(yǎng)基(由NissuiPharmaceuticalCo.Ltd制備)在組織培養(yǎng)瓶(750ml，由CorningCoasterCorporation，USA制備)中培養(yǎng)CHO-K1細(xì)胞，用0.5g/Ltripsin-0.2g/LEDTA(乙二胺四乙酸，由美國LifeTechnologies，Inc.，制備)處理使之剝脫。細(xì)胞用PBS洗滌，離心(1000rpm，5分鐘)，并在PBS中懸浮。應(yīng)用基因脈沖裝置(由美國Bio-RadLaboratories制備)，在下列條件下把DNA導(dǎo)入到細(xì)胞中。具體地，把8×106細(xì)胞，10μg由制備實(shí)施例7中制備得到的質(zhì)粒pVgRXR2-hPPARγ和10μg制備實(shí)施例4中制備得到的報道質(zhì)粒pGL3-4ERPP-TKneo置于比色杯中，其中所述比色杯具有0.4cm間距，在0.25kV電壓和960mF電容下進(jìn)行電穿孔。然后，將細(xì)胞置于含10％胎牛血清的Ham’sF12培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時，再次剝脫和離心，懸浮于含有10％胎牛血清的Ham’sF12培養(yǎng)基中，所述培養(yǎng)基補(bǔ)加了基因霉素(500μg/ml，由美國LifeTechnologies，Inc制備)和zeocin(250μg/ml，由美國Invitrogen制備)，稀釋至104細(xì)胞/ml，接種至96孔板(由美國CorningCostar公司制備)中，在二氧化碳?xì)怏w溫育箱中在37℃下培養(yǎng)得到具有基因霉素、zeocin抗性轉(zhuǎn)換株。將獲得的轉(zhuǎn)換株在24孔板(由美國CorningCostar公司制備)中培養(yǎng)。往其中加入10μM鹽酸Pioglitazone，選出PPARγRXRα4ERPP/CHO-K1株，其中已經(jīng)誘導(dǎo)出螢蟲素酶表達(dá)。試驗實(shí)施例1制造實(shí)施例3化合物的PPARδ-RXRα雜二聚體配體活性把制備實(shí)施例5中獲得的PPARδ-RXRα4ERPP/CHO-K1細(xì)胞在含有10％胎牛血清(由美國LifeTechnologies，Inc.制備)的Ham′sF12培養(yǎng)基(由NissuiPharmaceuticalCo.Ltd制備)中培養(yǎng)，將其以2×104細(xì)胞/孔的濃度接種至96孔白色板[由美國CorningCosterCorporation制備]上，在二氧化碳?xì)怏w溫育箱中在37℃下培養(yǎng)過夜。用PBS(磷酸緩沖鹽)洗滌該96孔白色板后，加入含有90μL0.1％不含脂肪酸的胎牛血清的Ham′sF12培養(yǎng)基和測試化合物(制造實(shí)施例3化合物，10μL)，將該板在37℃下的二氧化碳?xì)怏w培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48小時。除去培養(yǎng)基后，加入PicaGene7.5(由WacoPureChemicalsIndustries，Ltd.，制備，40μL)，攪拌后，用Lusmistar[由德國BMGLabtechnologiesGmbH制備]測定螢光素酶活性。把非給藥組化合物的熒光素酶活性作為1，從相對于該活性的各個測試化合物的熒光素酶活性計算出誘導(dǎo)率。用PRISM2.01(由美國GraphPadsoftware，Inc.制備)分析測試化合物的濃度和誘導(dǎo)率，根據(jù)其數(shù)值計算出測試化合物的EC50值(顯示最大值的50％誘導(dǎo)率時的化合物濃度)，結(jié)果該值為4.4μM。試驗實(shí)施例2rosiglitazone的PPARδ-RXRα雜二聚體配體活性按照與上述試驗實(shí)施例1同樣的方式，計算出羅格列酮的EC50值(誘導(dǎo)率數(shù)值為最大值50％時的化合物濃度)。結(jié)果，該值為146μM。試驗實(shí)施例3制造實(shí)施例3化合物的PPARγ-RXRα雜二聚體配體活性把制備實(shí)施例8中獲得的PPARγRXRα4ERPP/CHO-K1細(xì)胞在含有10％胎牛血清(由美國LifeTechnologies，Inc.制備)的Ham′sF12培養(yǎng)基(由NissuiPharmaceuticalCo.，Ltd制備)中培養(yǎng)，將其以2×104細(xì)胞/孔的濃度接種至96孔白色板[由美國CorningCosterCorporation制備]，在二氧化碳?xì)怏w溫育箱中在37℃下培養(yǎng)過夜。用PBS(磷酸緩沖鹽水)洗滌該96孔白色板后，加入含有90μL0.1％不含脂肪酸的胎牛血清的Ham′sF12培養(yǎng)基和測試化合物(制造實(shí)施例3化合物，10μL)，將該板在37℃下的二氧化碳?xì)怏w培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48小時。除去培養(yǎng)基后，加入PicaGene7.5(由WacoPureChemicalsIndustries，Ltd.制備，40μL)，攪拌后，用Lusmistar[由德國BMGLabtechnologiesGmbH制備]測定螢光素酶活性。把非給藥組化合物的熒光素酶活性作為1，從相對于該活性的各個測試化合物的熒光素酶活性計算出誘導(dǎo)率。用PRISM2.01(由美國GraphPadsoftware，Inc.制備)分析測試化合物的濃度和誘導(dǎo)率，根據(jù)其數(shù)值計算出測試化合物的EC50值(顯示50％最大值誘導(dǎo)率時的化合物濃度)，結(jié)果該值為0.024μM。制造實(shí)施例3的化合物顯示具有優(yōu)越的PPARγ-RXRα雜二聚體配體活性。試驗實(shí)施例4羅格列酮的PPARγ-RXRα雜二聚體配體活性按照與上述實(shí)施例3同樣的方式，計算出羅格列酮的EC50值(誘導(dǎo)率數(shù)值為最大值50％時的化合物濃度)。結(jié)果，該值為0.028μM。試驗實(shí)施例5體重增加的降低作用把相同血糖降低劑量的羅格列酮或制造實(shí)施例3化合物與食物摻和在一起給予11或12-周齡雌性KKAy小鼠，共給予4天。在降低目標(biāo)小鼠血糖至50-58％的劑量(對于羅格列酮來說為16.2mg/kg體重/天；對于制造實(shí)施例3化合物來說為4.4mg/kg體重/天)下，羅格列酮顯著增加了體重，但制造實(shí)施例3化合物(其被確證為PPARδ和PPARγ兩者的激動劑)，沒有顯示任何顯著的體重增加。結(jié)果如表1所示。表1表中數(shù)字平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差(各個組中有4或5只)*與對照組有顯著差異(p＜0.05)制劑實(shí)施例1(膠囊的制備)1)制備實(shí)施例3化合物30mg2)纖維素細(xì)粉10mg3)乳糖19mg4)硬脂酸鎂1mg總量60mg把1)，2)，3)和4)混合，填充至明膠膠囊。制劑實(shí)施例2(片劑的制備)1)制造實(shí)施例3化合物30g2)乳糖50g3)玉米淀粉15g4)羧甲基纖維素鈣44g5)硬脂酸鎂1g1000片片劑總重140g把整個量的1)，2)和3)和30g4)與水揉合，真空干燥，并研磨。研磨后的粉劑與14g4)和1g5)共同摻混，用壓片機(jī)將混合物壓片，其中，得到1000個片劑，各個片劑含有30mg制造實(shí)施例3化合物。工業(yè)實(shí)用性在糖尿病和其它疾病的治療中，當(dāng)給予具有PPARγ激動劑作用并且能有效治療等的藥物時，容易使患者的體重增加，雖然那樣也能夠使患者的目標(biāo)疾病被進(jìn)行性治愈。然而，本發(fā)明的藥劑能夠抑制這些患者的體重增加。同時具有PPARδ激動劑類作用和PPARγ激動劑類作用的藥劑能顯著地抑制患者體重增加，同時治療糖尿病等類似疾病。序列表序列表<110>武田藥品工業(yè)株式會社(TakedaChemicalIndustries，Ltd.)<120>體重增加抑制劑<130>2668WO0P<150>JP11-320319<151>1999-11-10<160>10<210>1<211>34<212>DNA<213>人工序列<220><223><400>1aacggtacctcagccatggagcagcctcaggagg34<210>2<211>34<212>DNA<213>人工序列<220><223><400>2taagtcgacccgttagtacatgtccttgtagatc34<210>3<211>33<212>DNA<213>人工序列<220><223><400>3ttagaattcgacatggacaccaaacatttcctg33<210>4<211>33<212>DNA<213>人工序列<220><223><400>4cccctcgagctaagtcatttggtgcggcgcctc33<210>5<211>36<212>DNA<213>人工序列<220><223><400>5tcgacaggggaccaggacaaaggtcacgttcgggag36<210>6<211>36<212>DNA<213>人工序列<220><223><400>6tcgactcccgaacgtgacctttgtcctggtcccctg36<210>7<211>28<212>DNA<213>人工序列<220><223><400>7cccagatctccccagcgtcttgtcattg28<210>8<211>28<212>DNA<213>人工序列<220><223><400>8tcaccatggtcaagcttttaagcgggtc28<210>9<211>33<212>DNA<213>人工序列<220><223><400>9gtgggtaccgaaatgaccatggttgacacagag33<210>10<211>33<212>DNA<213>人工序列<220><223><400>10ggggtcgaccaggactctctgctagtacaagtc3權(quán)利要求1.抑制由PPARγ激動劑樣物質(zhì)引起的體重增加的制劑，其中含有PPARδ激動劑樣物質(zhì)。2.權(quán)利要求1的制劑，其中PPARδ激動劑樣物質(zhì)和PPARγ激動劑樣物質(zhì)是相同的物質(zhì)。3.權(quán)利要求1的制劑，其中該相同的物質(zhì)為下式代表的化合物或其鹽其中R1為任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；X為鍵或下式基團(tuán)-CO-，-CH(OH)-或NR6-(R6為氫原子或任選取代的烷基)；n為整數(shù)1-3；y為氧原子、硫原子、基團(tuán)-SO-，-SO2-或NR7-(R7為氫原子或任選取代的烷基)；環(huán)A為苯環(huán)，其任選地含有1-3個附加取代基；p為整數(shù)1-8；R2為氫原子，任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；q為整數(shù)0-6；m為0或1；R3為羥基，-OR8(R8為任選取代的烴基)或-NR9R10(R9和R10相同或不同，各自為氫原子，任選取代的烴基，任選取代的雜環(huán)基或任選取代的酰基，并且R9和R10任選地鍵合形成環(huán))；并且R4和R5相同或不同，各自為氫原子，任選取代的烴基，并且R4和R2任選地鍵合形成環(huán)。4.權(quán)利要求1的制劑，其中相同的物質(zhì)為E-4-[4-(5-甲基-2苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸。5.權(quán)利要求2的制劑，其是用于治療糖尿病的制劑。6.權(quán)利要求2的制劑，其是用于治療糖尿病并發(fā)癥的制劑。7.抑制由PPARγ激動劑樣物質(zhì)引起的體重增加的方法，包括對哺乳動物給予有效量的PPARδ激動劑樣物質(zhì)。8.PPARδ激動劑樣物質(zhì)在制備由PPARγ激動劑樣物質(zhì)引起的體重增加的抑制劑中的用途。9.含有PPARδ激動劑樣物質(zhì)和PPARγ激動劑樣物質(zhì)的糖尿病治療劑，其抑制由PPARγ激動劑類引起的體重增加至不高于約80％。10.權(quán)利要求9的制劑，其中PPARδ激動劑樣物質(zhì)和PPARγ激動劑樣物質(zhì)為相同的物質(zhì)。全文摘要體重增加抑制劑,包括PPARγ激動劑樣物質(zhì),且包含PPARδ激動劑樣物質(zhì),如由通式(I)代表的化合物,其中R文檔編號A61K31/421GK1423566SQ00818288公開日2003年6月11日申請日期2000年11月9日優(yōu)先權(quán)日1999年11月10日發(fā)明者杉山泰雄,小高裕之,木村宏之申請人:武田藥品工業(yè)株式會社