專利名稱：內(nèi)襯導(dǎo)管內(nèi)腔膜的裝置和方法
相關(guān)申請的相互參考本申請要求享有分別于1999年10月22日和1999年12月10日提出申請的美國臨時專利申請60/161130和60/170051的優(yōu)先權(quán)。本文納入上述兩專利申請的全部內(nèi)容。
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明總的涉及具有一層含有聚合物襯層和所吸取的化合物的內(nèi)層的管道領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種用于在例如對靜脈供給藥物的過程中將一種化合物釋放到靜脈系統(tǒng)內(nèi)的裝置。
本發(fā)明的背景強制性的藥物供給程序一旦開始之后是難以改變的。藥物供給的動態(tài)特性也是難以預(yù)料的。可以采用反饋機構(gòu)來監(jiān)控藥物的服用，并對系統(tǒng)運用控制機構(gòu)。
由于藥物越來越先進，且不斷發(fā)現(xiàn)和合成內(nèi)生的化合物，所以，以更精確且更通用的方式供給藥物的機構(gòu)將可達到充分利用藥物的目的。
在腫瘤治療或局部藥物治療中，作為一種輔助手段是通過供給激光能量在固體導(dǎo)管的尖部釋放出藥物。多年來都是將化合物用蝕囊包封起來，以便使膠囊、植入基體的片劑或可控釋放微粒按定時釋放的方式可控地釋放化合物。已有一種導(dǎo)管制品利用內(nèi)部的抗生素涂層來預(yù)防因不釋放藥物而引起內(nèi)表面的感染。
標準的藥物輸注是應(yīng)用所含化合物的濃度恒定的輸注液。容積流量決定了向全身循環(huán)隙系統(tǒng)或器官系統(tǒng)輸送藥物或者說化合物的速度。要改變輸送藥物的速度必需改變輸注裝置的容積流量。在下列美國專利中公開過各種導(dǎo)管結(jié)構(gòu)和藥物輸送系統(tǒng)No.5304121；5482719；6086558；5991650；5795581；5470307；5830539；5588962；5947977；5938595；5788678；5868620；5843789；5797887；5773308；5749915；5767288和5665077。
本發(fā)明以新穎而不明顯的方式克服了上述結(jié)構(gòu)和系統(tǒng)的缺點。
本發(fā)明的概述本發(fā)明的一個方面涉及到一種將化合物供給到第一流動物質(zhì)中的方法。該方法包含如下步驟提供一段其內(nèi)部具有一層粘貼到內(nèi)表面上的第二襯層材料的管子；在上述第二襯層材料中可釋出地吸取第一化合物；和使上述第一流動物質(zhì)流過管子內(nèi)部并遍布上述的第二襯層材料。對上述第二襯層材料施加能量，便從第二襯層材料將上述第一化合物釋放到上述的第一流動物質(zhì)內(nèi)。
本發(fā)明在另一方面涉及具有內(nèi)表面和外表面的柔性的外護套。在該護套的內(nèi)表面上固定一層聚合物襯層，該聚合物襯層形成一個讓液體流過的內(nèi)腔。聚合物襯層的分子可釋出地吸取治療劑。
本發(fā)明的再一方面包括一種制造導(dǎo)管的方法，該方法包含如下步驟提供一種具有內(nèi)表面的護套；在內(nèi)表面固定一層襯層材料，該襯層材料處于膨脹狀態(tài)；將一根棒插入柔性護套的內(nèi)部；將該柔性護套制成預(yù)定形狀；然后使聚合物襯層的體積收縮；并取出上述的棒。
本發(fā)明的又一方面涉及一種制造內(nèi)部帶涂層的管子的方法，該方法包括提供一根棒和一個具有內(nèi)表面和外表面的護套。該方法還包含在棒的表面上涂敷一層聚合物襯層，然后將該棒置入護套的內(nèi)部。上述方法還包括將護套圍繞上述棒做成預(yù)定的形狀，然后從成型后的護套中取出上述的棒。
本發(fā)明的又一方面涉及向生物體供給治療劑的方法。該方法包括提供一種能被可釋出地吸取在襯層材料內(nèi)的化合物，在接受到一種能量輸入時便釋放出上述化合物。上述方法包括使襯層材料和所吸取的化合物與在生物體內(nèi)流動的液體處于液體連通的狀態(tài)。對襯層材料供給足以釋放一部分化合物的能量，該化合物按不規(guī)則模式被釋放到生物體內(nèi)。
通過下面對優(yōu)選實施例的說明、權(quán)利要求及所示的附圖，將會明白本發(fā)明的上述的和其他的方面。
附圖的說明

圖1簡單示出現(xiàn)有技術(shù)的通過導(dǎo)管向患者輸送藥物的系統(tǒng)；圖2簡單示出本發(fā)明的通過導(dǎo)管將治療劑供入生物體內(nèi)的一個實施例；圖3是圖2的導(dǎo)管的沿3-3線的橫剖視圖；圖4是圖3的橫剖視圖，示出用于計算聚合物襯層內(nèi)的治療劑的含量的直徑的符號；
圖5A是按本發(fā)明的另一個實施例的導(dǎo)管的剖視圖；圖5B是按本發(fā)明的又一個實施例的導(dǎo)管的剖視圖；圖6簡單示出用于對生物體供給治療劑的封閉環(huán)隙路系統(tǒng)；圖7簡單示出按本發(fā)明的另一個實施例的以分部基模式向生物體供給治療劑的系統(tǒng)；圖8是按照本發(fā)明的又一實施例制造導(dǎo)管組件的透視圖；圖9是圖8的導(dǎo)管組件的透視圖，其中護套封合而包圍上述的棒；圖10簡單示出按照本發(fā)明又一實施例的從生物體抽出體液并將該體液返回生物體內(nèi)的系統(tǒng)；圖11簡單示出按照本發(fā)明又一實施例的從生物體抽出體液的系統(tǒng)；圖12簡單示出本發(fā)明的又一個實施例；圖13A以圖示方式表明頻譜強度的對數(shù)與頻率對數(shù)之間的關(guān)系；圖13B示出在6個規(guī)則的間隔取樣的振幅值；圖13C示出在6個規(guī)則的間隔取樣的持續(xù)時間值；圖13D示出在6個規(guī)則的間隔取樣的間隔時間值；圖13E示出按分部基導(dǎo)出的由圖13B、13C和13D所示的值合成的脈沖隨時間的變化情況。
優(yōu)選實施例的說明為了促進對本發(fā)明原理的理解。下面參考附圖所示出的實施例，并采用專用語言說明這些實施例。但是，還要明白，這些說明無意限制本發(fā)明的范圍，熟悉與本發(fā)明相關(guān)技術(shù)的人們通?？蓪λ龅难b置進行各種更換和進一步的改進，并在其改進中進一步應(yīng)用所述的本發(fā)明的原理。
本文所提到的全部文件包括專利、書籍和其他出版物的全部內(nèi)容均納入本文作為參考。
首先參看圖1，圖中示出一種在現(xiàn)代的醫(yī)院裝備中通用的典型輸注裝置1000，該裝置系統(tǒng)地對患者1007供給輸注液1005，該輸注液1005裝入一種塑料袋1010內(nèi)，并使之按預(yù)定的容積流量流過一套塑料管和導(dǎo)管系統(tǒng)1015而進入合適的生物區(qū)(通常是血管)。所述的生物區(qū)可以是能接收正壓容積流量的其他身體部位或空腔例如腹膜或大腦棘液區(qū)，這就形成了一種與封閉的或者說點住特定的部位相對的“敞開”區(qū)或空腔。其他的敞開區(qū)的實例包括全身循環(huán)隙、大腦棘液區(qū)、淋巴區(qū)、滑液區(qū)和尿液區(qū)。
可采用幾種方法供給化合物或藥物1020。例如，可由護理人員通過與導(dǎo)管1015液體連通的手動注射器1025手工注入藥物1020。又例如，可用裝入一定量的藥物1020的泵1030將某一控制量的藥物泵入一種與導(dǎo)管1015液體連通的裝置中。這種系統(tǒng)可最大限度地保持其無菌環(huán)隙境。
所供給的藥物量直接與輸注液流量和具有輸注液的溶液中的化合物(藥物)的濃度有關(guān)。要改變藥物輸注速度必需按與所需藥物供入量的變化成正比地改變通過導(dǎo)管的輸注液的容積流量。當輸注裝置正在作業(yè)(通常是在無菌條件下工作)時，要更換化合物或藥物就需要采用新的輸注裝置進行作業(yè)，并采用新的裝有帶有藥物的輸注液的容器。
本發(fā)明涉及一種具有導(dǎo)管組件和用于將化合物釋放至生物區(qū)例如血管系統(tǒng)、腹膜、大腦棘液區(qū)、或其他可接收一定容積流量的輸注液的生物區(qū)內(nèi)的能源系統(tǒng)。按照本發(fā)明的一個實施例，治療劑例如藥物是通過不耐光的鍵結(jié)合到包圍導(dǎo)管內(nèi)腔周圍的聚合物襯層中的。輸注液例如生理鹽水、5％的葡萄糖和水、乳酸鹽林格注射液、類晶體溶液、血漿或血液從輸注液源流過導(dǎo)管內(nèi)腔進入生物區(qū)內(nèi)。當需要向生物區(qū)釋放化合物時，可采用能源例如光照射導(dǎo)管內(nèi)腔四周的含不耐光鍵合的化合物的聚合物襯層，這種光輻射破壞上述的不耐光的鍵合連接，使化合物從襯層材料中釋放出來，并擴散進入輸注液內(nèi)。
本發(fā)明可以在不明顯改變?nèi)莘e流量或質(zhì)量流量的情況下改變輸注液的濃度。某些輸注裝置只允許改變與容積有關(guān)的供藥速度，這對于受液者是不允許的。由于靜脈整體性不足，故難以方便地添加或改變藥物治療。應(yīng)急裝置的直接性可能需要盡可能方便地供給藥物，或者盡可能快速地斷開藥物。
本發(fā)明提出一種實用且高效的機構(gòu)來改變化合物輸注系統(tǒng)中輸注液的濃度而幾乎沒有或根本沒有容積變化。臨床上的裝置是一個直接的實例，這種裝置能按不同的藥物濃度分布曲線輸入化合物而改變受控藥物的劑量或質(zhì)量。本發(fā)明提出的機構(gòu)與傳統(tǒng)的提高靜脈內(nèi)輸注藥物的容積流量的方式不同，向本發(fā)明提供的方便而快速地對給定的藥物治療引入新的化合物的方法可能與某些裝置不相匹配，可能使管路中的前后藥物發(fā)生相互反應(yīng)。正在研制的原先禁止輸注的藥物(例如半衰期極短的藥物)可用這種裝置輸注之。
在一個優(yōu)選實施例中，形成導(dǎo)管內(nèi)腔的材料是一種聚合物例如水凝膠，一種或多種待釋放的化合物與上述水凝膠的分子不耐光地相鍵合待釋放的化合物最好是要系統(tǒng)地釋放入生物區(qū)內(nèi)的治療劑?；衔锱c水凝膠之間的不耐光的鍵合連接最好通過使不耐光鍵與合適波長的輻射波產(chǎn)生光振的方式破壞之。在一個優(yōu)選實施例中，上述輻射源是波長范圍調(diào)至會與不耐光的鍵發(fā)生共振的激光。但是，本發(fā)明也包括那些其輻射源包括能在寬范圍波長下工作的激光和非相干光的實施例。
本發(fā)明的另一個實施例具有一個具有形成內(nèi)腔的材料的導(dǎo)管組件；一種包含在上述材料內(nèi)的不耐光鍵合的化合物；一個向上述導(dǎo)管內(nèi)腔供入液體的輸注液源；和一個能源。該實施例還具有一個用于檢測生物體狀況的檢測器和一個用于接收信號的控制器。例如，當檢測到特定的狀況時，開動輻射源(例如激光器)照射上述的材料，破壞其不耐光的鍵合連接，將化合物釋放到生物體內(nèi)。又例如，檢測器產(chǎn)生一種與心臟跳動相對應(yīng)的信號，控制器接收這種信號，并在確定心臟正發(fā)生功能障礙時，控制激光器，以便將藥物例如強心劑釋放到輸注液內(nèi)，輸注液隨即流入身體的生物區(qū)內(nèi)，以醫(yī)治心臟的功能障礙。
許多的治療劑都可加入用于可控地釋放到生物體的全身循環(huán)隙或其他體腔內(nèi)的復(fù)合物中，所述治療化合物的化學結(jié)構(gòu)最好含有與形成導(dǎo)管內(nèi)腔的聚合物襯層材料的光敏鍵相鍵合的親核物質(zhì)類物質(zhì)例如羧酸、氨基或羥基物質(zhì)。上述的治療化合物的實例包括乙酰水楊酸(阿司匹林)、吲哚美辛、煙酸、萘普生、布洛芬、西米替丁、雷尼替丁、環(huán)隙絲氨酸、氟胞嘧啶、金剛胺、苯佐卡因、青霉素V、對乙酰氨基酚、和可的松。適合于這類輸注的藥物種類包括(但不限于)抗生素、麻醉藥、止痛藥、強心劑、精神治療藥物、和激素。
雖然上面所述的是導(dǎo)管中流動的輸注液。但是，本發(fā)明也適用于被可釋出地吸取在涂敷在導(dǎo)管的內(nèi)壁的襯層材料內(nèi)的化合物，上述導(dǎo)管內(nèi)部充滿流動的物質(zhì)，這些物質(zhì)遍布在上述襯層材料上。所述的流動物質(zhì)可以是流體(例如液體或氣體)，也可以是固體顆粒(如氣懸體或固體微粒)流。另外，用于可釋出地吸取化合物的襯層材料最好是聚合物材料，但也可以是其他類型的襯層材料。被可釋出地吸取在襯層材料中的化合物可以是治療劑，但也可以是其他的能夠被可釋出地吸取在襯層材料中的任何化合物。
本文所用的術(shù)語“導(dǎo)管”包括一般熟悉本技術(shù)的人們所用的意思、定義和認識，但也包括承接來自生物體的體液的管道。另外，本文所用的術(shù)語“治療化合物”是指供給生物體的藥物和化合物，而且也指用于調(diào)節(jié)從生物體抽出的各種液體的藥物和化合物。所用的帶數(shù)字的標號“′”表示所述的或所示的元件與不帶“′”的元件是相同的(除非注明或說明有所不同)。
參看圖2和3，圖中示出在輸注過程中向在導(dǎo)管20內(nèi)流動著的輸注液24釋放治療化合物65的導(dǎo)管系統(tǒng)。在一個實施例中，導(dǎo)管的尺寸與現(xiàn)代醫(yī)院中所用的普通血管導(dǎo)管是相同的。這里所用術(shù)語“導(dǎo)管”包括用于插入管道、器皿、通道或體腔內(nèi)以便通過導(dǎo)管內(nèi)腔接收或抽出液體的任何大致為管狀的醫(yī)療器具。按照本發(fā)明，當輸注液24流過導(dǎo)管內(nèi)腔空間60時，導(dǎo)管可對它提供附加的治療性能。適用于輸注本發(fā)明所述的治療劑的普通導(dǎo)管種類包括(但不限于)經(jīng)皮的透光血管造影術(shù)(PTA)導(dǎo)管，經(jīng)皮的透光冠狀血管成形術(shù)(PTCA)導(dǎo)管，血管和末稍血管導(dǎo)管，血小板切除術(shù)導(dǎo)管，腎導(dǎo)管，食道導(dǎo)管，灌注導(dǎo)管，上、下胃腸導(dǎo)管，膽管和胰管導(dǎo)管，泌尿生殖器導(dǎo)管和具有擴張性能和不具擴張性能的類似導(dǎo)管。用于長期插入血管的裝置都適用于本發(fā)明，這些裝置包括(但不限于)可整個植入血管內(nèi)的裝置(TID)，隧道的中央靜脈導(dǎo)管，包括Hickman、Broviac、Groshong和Quinton裝置，這些裝置通常用于在需要長期進行靜脈內(nèi)治療(例如化學療法、家庭輸液治療、血液透析)的患者身上形成血管入口。
圖2簡單示出本發(fā)明的一個實施例的系統(tǒng)15。該系統(tǒng)15具有一個導(dǎo)管組件20，該組件20從輸注裝置25(例如重力液滴袋)向生物體30的敞開的生物區(qū)(例如患者的脈管系統(tǒng))提供輸注液流24。通過合適的導(dǎo)線管40將能源35接入導(dǎo)管20內(nèi)，所述能源35通過導(dǎo)線管40向?qū)Ч?0內(nèi)的聚合物材料提供能量。在本發(fā)明的一個實施例中，能源35包括激光器、激光控制器和控制器界面。激光器向?qū)Ь€管40(例如光纖電纜)提供相干的光能，從而將激光能量傳遞給導(dǎo)管20。
圖3示出導(dǎo)管組件20的橫截面。導(dǎo)管20具有一個形成導(dǎo)管組件20的基本結(jié)構(gòu)并能傳遞來自能源35的能量的護套50。在護套50之內(nèi)部具有形成內(nèi)腔60的聚合物襯層55。來自輸注裝置25的輸注液24流過內(nèi)腔60進入生物區(qū)內(nèi)，聚合物襯層內(nèi)含有一種或多種治療劑65并可保持在聚合物襯層55內(nèi)，直到接受了來自能源35的能量時才釋放出來。按照本發(fā)明的一個實施例，治療劑65與聚合物襯層55通過一種共價的不耐光鍵相連接。通過護套50傳遞激光能破壞不耐光鍵合連接而釋放出治療劑。然后，治療劑按照菲克定律通過聚合物襯層逐漸釋出并進入在內(nèi)腔60內(nèi)流動的輸注液內(nèi)。這樣，在需要向生物體釋放治療劑65之前，治療劑65可以貯存在聚合物基層55內(nèi)。在本發(fā)明的那些使用諸如激光器作為能源的實施例中，護套50具有一層或兩層反射涂層70和/或一層不透明的涂層75。
雖然上面所示的和所說明的導(dǎo)管20是從輸注液源25連接到生物體的靜脈血管系統(tǒng)的，但是，本發(fā)明的導(dǎo)管20也適用于作為輸入端與一種獨立的導(dǎo)管例如導(dǎo)管1015相連接的導(dǎo)管20。所述的獨立的導(dǎo)管可做成任何有利于使其進入生物體的尺寸和形狀，該獨立的導(dǎo)管與導(dǎo)管20在生物體外相連接而成為一個接頭。這一替換實施例允許導(dǎo)管20的外徑和/或采用的材料不適于進入生物體內(nèi)。
按照本發(fā)明的一個實施例的導(dǎo)管組件20同時具有貯存藥物和釋放藥物的功能，并且能夠?qū)碜阅茉?5的合適能量傳遞到聚合物襯層35內(nèi)。本發(fā)明采用一種可光激活的治療劑輸注物質(zhì)，其中治療劑65通過共價鍵與光敏高分子相結(jié)合而進入襯層材料內(nèi)或者說封閉在襯層材料內(nèi)。在這種結(jié)合體中，藥物是惰性的。上述的高分子要大到足可防止上述的結(jié)合體在導(dǎo)管體內(nèi)遷移，從而使上述結(jié)合體在通過導(dǎo)管內(nèi)腔進行輸注或抽取體液時保持固定位置。為受到能源35的合適的激勵時便可通過一種激活的方式從上述結(jié)合體釋放藥物或其他的化合物。
可采用下列幾種機理中的任一種使藥物與聚合物襯層相結(jié)合，這些機理包括不耐光的化學鍵合、物理分散、或封閉或者說隱埋在可光崩解的高聚物層內(nèi)。在制備本發(fā)明該方面的共價化學復(fù)合物時，最好首先使不耐光化合物與聚合物55相鍵合，然后使藥物65與其不耐光基團相鍵合。聚合物55與不耐光鍵合化合物的連接適合于在溶液中進行，隨后的不耐光基團與治療劑的連接也適合于在溶液中進行。
可用于上述目的聚合物55有很多種。希望所選的聚合物是在生物化學上可接受的并且是惰性的，還希望聚合物具有可與不耐光化合物的官能團(例如BNBA或CPA的羧酸基團如羥基團)發(fā)生反應(yīng)的化學基團。而且還應(yīng)當在共價化學鍵被破壞時能立即自由地釋放激活的藥物。例如，藥物65應(yīng)當能擴散到留下的聚合物襯層之外而進入輸注液中。適用的聚合物55的實例包括(但不限于)聚乙烯醇(PVA)、聚環(huán)隙氧乙烷(聚乙二醇PEG)、丙烯酰胺共聚物、乙烯基吡咯烷酮共聚物、羥基官能聚交酯、聚(羥乙基異丁烯酸酯)(HEMA)、兩種或兩種以上的上述單體的聚合物的共聚物(例如乙烯基吡咯烷酮與羥乙基異丁烯酸酯的共聚物和環(huán)隙氧乙烷與氧化丙烯的共聚物)。水凝膠聚合物也可選用下列物質(zhì)聚羧酸、纖維素聚合物、明膠、聚酰胺、聚乙烯醇和聚環(huán)隙氧乙烷或聚丙烯酸。
導(dǎo)管的護套材料是均質(zhì)的纖維光學材料。這種材料是透明的，并且，模制的護套在全長范圍內(nèi)都可以傳導(dǎo)控制的能量，最好是激光。纖維光學材料是激光導(dǎo)管技術(shù)中公知的一類材料，它可制成能傳遞激光能量。熟悉本技術(shù)的人們都能容易地將公知的纖維光學材料用于本發(fā)明的裝置中。水凝膠襯層構(gòu)成導(dǎo)管管體的大部分，并且可富有粘性地固定在傳導(dǎo)能量的護套的內(nèi)表面上。這種襯層提供了貯存不耐光地鍵合連接的化合物的區(qū)域，以便在可控能量通過護套材料而使化合物釋放出來之前使化合物保持在可溶化的鍵合狀態(tài)。
可通過美國專利No.5304121所公開的實例(納入本文作為參考)使水凝膠聚合物襯層55沉積和固定在導(dǎo)管護套50之內(nèi)表面52上。用4，4′二苯甲烷二異氰酸(MDI)的丁酮溶液對導(dǎo)管護套50的內(nèi)表面52涂敷30分鐘，然后在850℃的大氣下的烘箱中干燥30分鐘，再將護套浸入濃度為1.7％的分子量為3000000的聚丙烯酸均聚物的二甲基甲酰胺(DMF)和叔丁醇溶液中。再在85℃左右干燥30分鐘后便得到光滑的涂層。然后將護套在50℃的烘箱內(nèi)干燥8小時。這種干燥工步的作用之一是去除涂層中的溶劑。聚異氰酸酯溶液的濃度約為0.5％～10％(重量)，聚丙烯酸的濃度約為0.1％～10％(重量)。聚羧酸與聚異氰酸酯的摩爾比率通常為1∶1。水凝膠的形成在現(xiàn)有技術(shù)中是眾所熟知的，例如美國專利No.5091205也說到水凝膠，其內(nèi)容納入本文作為參考。
藥物釋放速度可用導(dǎo)管管體暴露在可穿透的能源(例如激光能源)中的時間加以控制。熟悉本技術(shù)的人們很容易找到能用于產(chǎn)生激光能和計算機控制的通用電子裝置。通過合適的光學連接40使激光能量進入導(dǎo)管護套或者說護套50內(nèi)，在一個優(yōu)選實施例中，激光能量被反射到反射外層70之外，并在需要釋放護套襯層材料中貯存的藥物時，使激光能穿過導(dǎo)管本體。這樣，便破壞了不耐光的鍵合連接，釋放出自由的治療劑65′，該治療劑65′穿過輸注液可溶解的聚合物襯層材料55，并作為輸注液24中的自由治療劑進入導(dǎo)管內(nèi)腔60。具有反射功能的不透明的外涂層75可防止外來的光進入導(dǎo)管管體，并導(dǎo)引可控的激光進入導(dǎo)管本體以進行能量照射。
可以根據(jù)所選擇的不耐光鍵連接的光敏性、聚合物50和藥物65的種類從許多方法中選擇一種方法來產(chǎn)生用于從藥物-聚合物結(jié)合體的呈活性狀態(tài)的藥物釋放能量。例如，能源35可以是由熾熱源、天然能源、激光器(包括固態(tài)激光器)、或者甚至是陽光所供給的諸如紅外光、可見光、或紫外線之類的輻射能。在一個實施例中，本發(fā)明采用波長約為300～1200nm的相干光源35。這種光源包括紫外線(UV)、可見光和紅外光。波長的選擇基于使藥物65保持在襯層材料55內(nèi)的鍵合連接的不耐光的特性，并且要選擇成符合破壞襯層材料55與藥物65之間的不耐光鍵合連接所需的波長。由于身體細胞組織容易吸收電磁波譜的紫外線區(qū)內(nèi)的射線，故最好選擇對紅光和紅外光波長敏感的不耐光連接鍵。所釋放的藥物的量與輻射劑量成正比。用于產(chǎn)生不耐光鍵合連接的各種試劑在相關(guān)的文獻例如美國專利No.5767288中已說明過，其內(nèi)容納入本文作為參考。
輻射源的控制可采用置于導(dǎo)管組件內(nèi)的纖維光學管或者說護套，纖維光學管50是公知的，并在各種醫(yī)療中應(yīng)用，例如體內(nèi)器官的照射治療(例如膀胱照射治療)。在本發(fā)明的某些實施例中，纖維光學光管還用作引入襯層55的主要能源，上述光管使光通過導(dǎo)管20的整個長度，并使光穿過導(dǎo)管護套的徑向或縱向。上述的光管可用于將特定波長的能源與不同部分的護套材料相連接。
本發(fā)明裝置有利地具有一個帶有近端和遠端的透光的纖維光學外護套50，該外護套的材料可以是透明的或半透明的，優(yōu)選的材料是透明的且不會膨脹的。纖維光學外護套50是激光導(dǎo)管技術(shù)中公知的，并且可制成能夠傳導(dǎo)激光能量。采用一種可將光線反射和/或散射至內(nèi)腔60內(nèi)的涂層70可顯著提高所傳播的光的強度和總體均勻性。護套50最好具有一種可將光線反射和散射進入并通過聚合物襯層55然后進入內(nèi)腔60的反射外涂層70，從而提供沖擊襯層55和藥物65的擴散反射光。所述的反射涂層的作用是提高通過聚合物襯層55傳播的光的均勻性和效率。涂層70的材料的實例包括(但不限于)二氧化鈦、鋁、金、銀和介電薄膜。熟悉本技術(shù)的人們都能方便地將公知的反射材料用于本發(fā)明的裝置的外層。優(yōu)選的反射材料將會反射和散射光線，可阻止沖擊襯層和藥劑的光中的約20％-100％通過襯層材料，最好的反射材料可反射和散射70％以上的光?？刹捎酶鞣N方法將反射材料涂敷到護套50的外部。例如，可采用浸漬法在導(dǎo)管制成后將反射材料涂敷到導(dǎo)管護套50的外表面上。另外，反射材料也可以在制造過程中直接加入用于制造導(dǎo)管護套50的材料中。將反射材料引入導(dǎo)管中采用的方法主要取決于所用的反射材料的種類、制造導(dǎo)管的材料和用于制造導(dǎo)管的方法。熟悉本技術(shù)的人們都能方便地采用公知的方法將反射材料加入導(dǎo)管護套50的表面內(nèi)或表面上。
除了上述的反射涂層70外，導(dǎo)管還可具有涂在上述反射涂層70外面的附加的不透明的涂層75。該涂層75用來進一步防止光線從導(dǎo)管的外表面反射出來或防止外來光進入導(dǎo)管本體。某些導(dǎo)管例如由Overholt等人發(fā)明的導(dǎo)管〔見Lasers and Surgery in Medicin(醫(yī)療上的激光與外科學)1427～33(1994)〕采用一種不透明的吸附涂層(例如由Permatex Industrial Corp.Avon，Conn.供應(yīng)的黑色的Color Guard)，以防止光線透過導(dǎo)管各個部分。
本發(fā)明的一些實施例還具有一個或多個光學檢測器80，該光學檢測器80與導(dǎo)管做成整體，用于在醫(yī)療上使用導(dǎo)管時測量照射強度。這種光學檢測器80例如作為氣囊導(dǎo)管一部分的纖維光學探針或光敏二極管已在美國專利No.5125925中作了說明，其內(nèi)容納入本文作為參考。通過采用位于纖維光學導(dǎo)管護套壁上的敏感纖維實行監(jiān)控可以確定透過敏感纖維也就是導(dǎo)管的襯層的光。由處理器85測量各自的光劑量，并對積累的光劑量和有關(guān)從導(dǎo)管襯層各個部分或?qū)Ч芤r層的各相關(guān)部分釋出的化合物進行精確的測量。還可監(jiān)控光的能量輸出，并可在出現(xiàn)異常光照的情況下發(fā)出警報。
按照本發(fā)明，治療劑65貯存在聚合物襯層55內(nèi)。一旦輸注液恒速流過內(nèi)腔60且襯層55處于水合狀態(tài)時，治療劑65便相對于周圍的輸注液滲入物在聚合物襯層內(nèi)呈可溶化狀態(tài)。阻止藥物完全溶入輸注液內(nèi)的墊壘是將治療劑65保持在聚合物襯層55內(nèi)的對激光敏感的鍵。當受到合適頻率和強度的激光能量的作用時，上述的鍵就破壞，從而將藥物釋放入導(dǎo)管內(nèi)腔60內(nèi)。
貯存在襯層中的藥物的容積足以將大量藥物用于各種治療過程。從圖4可明顯看出，在本發(fā)明的一個實施例中，護套50的內(nèi)壁52的直徑D2約為3.6mm，由聚合物襯層55構(gòu)成的內(nèi)腔的直徑D1約為2.6mm。含有聚合物襯層的導(dǎo)管部分20的總長度為1.7米。按π(D22-D12)/4計算的橫截面積A1為4.84mm2，而聚合物襯層的總體積V1為8.23cm3。這是一種典型的體積計算，并可用它估算出的可用于本發(fā)明加入藥物的導(dǎo)管本體襯層55的體積，按照本發(fā)明，位于血脈管外面部分的管徑一般沒有限制。可以預(yù)測出，導(dǎo)管襯層材料55的體積為8～12cm3就足以將大量的藥物吸取入聚合物襯層內(nèi)而將藥物送入輸注液內(nèi)并進而送入全身循環(huán)隙系統(tǒng)或者說進入受輸者的體內(nèi)。設(shè)計在血管外的部分實際上，可成為很大的貯存藥物的容器。要控制襯層55內(nèi)的治療劑65的濃度，可通過控制聚合物襯層的厚度和長度來限制可用于輸注的治療劑65的總量，例如，可將在特定導(dǎo)管組件20內(nèi)貯存的治療劑的總量限制到在任何條件下都能安全輸注的程度。也可以對本發(fā)明的血管外部分的導(dǎo)管進行血管外的包套調(diào)節(jié)例如調(diào)節(jié)溫度和射線照射程度，以便更好地在導(dǎo)管中進行輸注作業(yè)，或保持導(dǎo)管本體襯層或貯存在其內(nèi)的化合物的整體性。
圖6示出用于根據(jù)生物體的感覺反應(yīng)而自動供給治療劑的系統(tǒng)100。生物體30(例如一種動物)產(chǎn)生出一種可由檢測器105檢測到的反應(yīng)，該反應(yīng)引發(fā)出一種可傳到信號處理器110的輸出信號，信號處理器110最好是可接收類比信號107，并具有合適的A/D處理程序和一個可對能源35(例如激光器)發(fā)出控制信號112的內(nèi)部數(shù)字處理器。根據(jù)控制信號112，能源35產(chǎn)生可接入導(dǎo)管20的能量輸出120，該能量120(最好是可控量的激光)沿導(dǎo)管組件20的纖維光學護套50傳遞，并破壞治療劑65與聚合物襯層55之間的鍵合連接。釋放到輸注液內(nèi)并隨后進入生物體30內(nèi)的治療劑便可改變生物體30的反應(yīng)，直到引發(fā)由檢測器105發(fā)出信號107為止。在另一個實施例中，檢測器105檢測人在麻醉過程中的腦的活動情況，并向腦電圖監(jiān)控器110發(fā)出信號。如果通過腦電波活動測出麻醉深度不正常，那么便向能源發(fā)出信號使其發(fā)射激光將治療麻醉劑從導(dǎo)管送入患者的血流中。
例如，探測器105檢測人的心臟活動情況，并向心臟監(jiān)控器110發(fā)出信號。倘若心臟檢測器110測出患者有心臟故障，便立即向能源發(fā)出信號以發(fā)射激光并從導(dǎo)管向患者血流中釋放治療心臟的藥劑。
本發(fā)明可在體液從體內(nèi)向外流出時應(yīng)用。圖10和11簡單示出從生物體抽出體液的系統(tǒng)。在腎或腹膜透析時從體內(nèi)引出液體便是這種用途的實例。抽出體液的裝置310(例如透析機)與導(dǎo)管20a呈液體連通狀態(tài)。通過來自能源35的沿管道線40a傳遞的能量釋放出被吸取在導(dǎo)管20a的聚合物襯層內(nèi)的化合物，使體液在調(diào)節(jié)裝置310內(nèi)進一步調(diào)節(jié)，所述裝置310與使體液返回生物體內(nèi)的導(dǎo)管206液體連通。起動通過管道線40b向?qū)Ч?0b的護套提供能量的能源35b將被吸取在導(dǎo)管206的聚合物襯層內(nèi)的另一種治療劑釋放到生物體內(nèi)。
導(dǎo)管20在體液外流時將化合物釋放到體液(例如血液、大腦棘液、心臟的心包液、淋巴)的成分中，從而在進入透析機或其他裝置的入口附近處添加預(yù)治療化合物如抗凝血藥、抗生素、抗血栓形成藥或其他的調(diào)節(jié)或者說治療藥劑。體液在從治療裝置(如透析機或化療裝置)流出時以及在返回到生物體內(nèi)之前，可將更多的調(diào)節(jié)化合物釋放到導(dǎo)管內(nèi)腔，以便使處理過的體液減活或激活其功能。上述的體外封閉環(huán)隙式治療過程具有保持無菌狀態(tài)或其他分隔狀態(tài)的好處?？梢灶A(yù)料，本發(fā)明設(shè)計的導(dǎo)管可裝入透析裝置內(nèi)部或用于其他的導(dǎo)管內(nèi)治療體系例如淋巴癌或Lucemic癌治療過程或其他可按照體液治療模式的疾病治療過程。
按本發(fā)明的另一個實施例，可以在收集透析樣品時對持之抽出的體液進行預(yù)處理。參看圖11，由系統(tǒng)400從生物30抽取體液，并進行調(diào)節(jié)，以便隨后用于試驗或分析。通過與體液接收器410液體連通的導(dǎo)管20從生物體30抽取體液。上述的接收器410具有一個吸泵或其他可抽取體液的裝置。當體液流過導(dǎo)管20時，能源35便通過管道線40將能量供給到導(dǎo)管20的聚合物襯層內(nèi)，從而將被可釋出地吸取在聚合物襯層內(nèi)的化合物釋放到流入接收器410的體液內(nèi)。例如，上述的體液可以是血液，而從聚合物襯層釋放出的化合物可以是抗凝血藥。在樣品制備前加入抗凝血藥、抗體或染料的目的在于提高上述臨床試驗的精度、可靠性和速度。上述的樣品調(diào)節(jié)方法可推廣到用于任何通過上述管道得到的液體樣品包括淋巴、腦脊液(CSF)、某些活檢物質(zhì)和尿。還可預(yù)料，各種實驗室、試驗場地、工業(yè)過程或者說非生物過程或裝置都可采用本發(fā)明及其方法，以便向管道里的處理過程添加化合物。
業(yè)已表明(美國專利No.5482719)，在光線照射時，聚合物襯層便保持非流動的含水的水凝膠聚合物的的形狀，并且，釋放出的藥物化合物PEG 6000-BNBA-煙酸不會改變煙酸性質(zhì)。抗病毒藥物admantamine通過藥物的氨基酸基團的光致不穩(wěn)鍵與聚合物相連接，然后按固定的方式通過光解作用釋放出來，所述的固定方式就是在10克與ADANABA-Et的水凝膠-連接鍵-藥物結(jié)合體中的水凝膠-光解鍵相結(jié)合的admantamine中有8克被光解之。若照射10分鐘來進行這種復(fù)雜的釋放固定量的admantamine的過程，則其中大多數(shù)的藥物在5分鐘內(nèi)便被釋放出來，并且，在照射10分鐘后僅留下痕量的復(fù)合物。
本發(fā)明也可用于非生物的實施例。圖12簡單示出按本發(fā)明的另一個實施例的用于將化合物釋放到從一個容器流到另一個容器的液體內(nèi)的系統(tǒng)500。通過泵521將裝在容器525內(nèi)的液體524取出，泵521將液體泵入到一段具有一種含有可釋放地吸取的化合物的內(nèi)部襯層材料的導(dǎo)管520內(nèi)，利用通過管道線540從能源535傳導(dǎo)到襯層材料內(nèi)的能量使化合物釋放到流動中的液體524內(nèi)，釋放出的化合物添加到流動著的液體中而不會明顯改變流動液體524的容積流量或質(zhì)量流量。上述流動液體與化合物的混合物527則流入容器526內(nèi)。
上述的一段含有可釋出地吸取的化合物和襯層材料的導(dǎo)管520與導(dǎo)管組件20是一樣的。除非有不同的表示和說明。導(dǎo)管520的護套材料既不需要具有生物相容性也不需要具有柔性。可由任何可將能量傳遞到襯層材料內(nèi)的材料構(gòu)成?？舍尦龅匚≡趯?dǎo)管組件520的襯層內(nèi)的化合物不需要具有生物相容性。或具有醫(yī)療作用，它可以是任何可釋出地吸取在襯層材料內(nèi)并隨后在導(dǎo)入襯層材料內(nèi)的能量的作用下釋放出來的物質(zhì)。能源535與能源35是一樣的，除非不同的表示和說明。能源535在所產(chǎn)生的能量的數(shù)量和質(zhì)量方面不需要具有生物相容性。
本發(fā)明的另一實施例涉及制造導(dǎo)管組件的方法。上述導(dǎo)管具有一個很容易連接到激光器或非激光光源的端部。圖8和9示出一種可傳導(dǎo)激光的纖維光學材料模壓的外殼50′，該外殼50′內(nèi)具有多個與裝配導(dǎo)管時所用的內(nèi)棒252對中的檔板253和254。該檔板253和254是半圓形的，并且整體地與護套50′模壓在一起。每個檔板最好分別具有一個半圓形的缺口257和258，這些缺口的形狀做成可接納和支承涂有聚合物襯層的成形件例如涂有水凝膠55的棒252。
纖維光學外殼50和50′的受光照射部分具有可傳導(dǎo)合適的光強度的任何厚度，優(yōu)選的纖維光學護套的橫截面積約為200～3000微米2，最好是約1200微米2。該橫截面積的大小取決于光源的亮度和釋放聚合物襯層中的藥物所需的光功率輸出。在某些實施例中，擴套使整個導(dǎo)管具有結(jié)構(gòu)整體性和柔性。熟悉本技術(shù)的人們很容易買到這種材料。
如圖8和9所示，導(dǎo)管護套50′是一個沿護套縱長方向劈開的半拉圓筒，該護套50′只有單條劈開線251，從而使擴套50′有利地保持一個整體。在本發(fā)明的一些實施例中，模壓的護套在其與劈開線相對的一側(cè)比如具有一個鉸鏈機構(gòu)280和材料弱區(qū)，上述鉸鏈區(qū)280有利于模壓護套50′的兩個縱長部分沿弧線打開。兩個部分可通過鉸鏈彼此分離以便利于隨后將棒252置入擋板的中央缺口內(nèi)。
將一種含有不耐光地鍵合的治療劑65的生物相容的水凝膠聚合物襯層55沉積在用于松散地粘合凝膠物質(zhì)的棒252上，該棒252是由諸如硬塑料之類的材料制成的。棒的表面不能緊緊粘上凝膠，這可能是硬塑料本身的性質(zhì)或涂在棒上的表面涂層材料如TEFLON(特氟隆)的性質(zhì)所致。在水合狀態(tài)下沉積到棒252周圍的聚合物襯層55的厚度可達到使襯層55和棒252相加的體積大于閉合后導(dǎo)管護套的內(nèi)部體積。水凝膠襯層材料的各部分可設(shè)計成每部分只吸取一種化合物或多種在邊界性質(zhì)和釋放特性方面與其他部分有所不同的化合物。
如圖9所示，盡管護套的形狀要包住棒-水凝膠部分。將沿弧線打開的兩個護套部分再合攏起來，這可能會使治療劑中的一些水凝膠被擠出來。通過一種方法(例如用粘合劑粘貼法或超聲焊接法)將縱長的劈裂線251焊合起來。護套50′的內(nèi)表面52′(包括擋板253和254)最好按美國專利No.5304121的方法制成可通過粘貼劑接收水凝膠，并設(shè)計成可在與棒-凝膠部分組裝之前可接收水凝膠55并將它固定在導(dǎo)管護套的內(nèi)表面上。
將組件干燥，連續(xù)的脫水使水凝膠的厚度減小6～10倍之多，這種體積的大量減小使水凝膠拉離棒252的表面，因為水凝膠對棒表面的粘合強度小于水凝膠對護套50′的內(nèi)表面52′的粘合強度。然后取出棒252，再在護套外表面涂上反射涂層70和不透明涂層75。這此涂層也可加入一種密封劑，以便將護套在棒-水凝膠部分之外合攏后留下的接縫252密封起來，或者也可以在涂層之前采用一個專門的工步來封閉上述接縫。當聚合物襯層55在使用中再水合時，便發(fā)生脹大，其形狀再變成可使內(nèi)腔60的直徑大致取決于擋板的中央缺口和棒的外徑。制造腸道外用導(dǎo)管時要遵循合適的滅菌程序，因此，元件在裝配之前要實行合適的與導(dǎo)管材料相匹配的滅菌工藝，或者在制造后進行合適的滅菌程序例如射線照射。
本發(fā)明的另一實施例可在一個導(dǎo)管組件內(nèi)加入兩種不同的在聚合物襯層內(nèi)不含混合的治療劑65和66，并將導(dǎo)管分成不同的部分。從圖8可以明顯看出，含有吸入的治療劑65的聚合物襯層的一部分55a包住棒252的第一部分，而含有治療劑66的聚合物襯層的另一部分55b則包住棒252的第二部分。當包著聚合物層的棒252置入擋板的缺口內(nèi)時，治療劑65使被完全封閉在護套50′的由擋板254a與254b之間以及擋板253a與253b之間形成的部分259a內(nèi)，而治療劑66則被完全封閉在護套50′的由擋板254b與254c之間以及擋板253b與253c之間形成的部分259b內(nèi)。本發(fā)明的護套可以具有任何數(shù)目和位置的上述護套部分。而且，這些護套部分可由獨立的能夠傳導(dǎo)多種不同波長的激光能的獨立的激光光管供給能量。
按照本發(fā)明的另一個實施例，導(dǎo)管20可用一種劈開的、可沿弧線打開的模壓的護套50′制成。聚合物襯層各部分例如55a和/或55b置于護套50′的各個內(nèi)部分259a或259b之內(nèi)。將棒(最好是未包上聚合物襯層的棒)252置于護套50′內(nèi)，并且最好是支承在擋板的缺口257或258內(nèi)。護套50′的內(nèi)表面52′最好如前所述涂上涂層以提高聚合物襯層對表面52′的粘合力，然后圍繞棒252制成護套50′，再按前面所述方法將其接縫251粘合封閉。然后通過例如脫水工藝使聚合物襯層體積收縮，再從封閉的護套中取出棒252。制成的護套50′可具有一個含有第一種可釋出地吸取的化合物65的第一部分259a和一個含有第二種可釋出地吸取的化合物66的第二部分259b。
按照本發(fā)明的另一個實施例，導(dǎo)管20采用注射成形法制造。不沿其長度方向劈開的護套50最好沿其外徑支承在一種直線的支架內(nèi)。棒252的兩端固定在護套的大致為中央部位上。將一定量的聚合物襯層材料55a和/或55b注入護套內(nèi)壁52與棒252之外徑之間形成的圓環(huán)隙內(nèi)。護套50的內(nèi)表面52最好按前述方法涂上涂層以提高聚合物襯層與表面52之間的粘貼力。然后通過例如脫水法使聚合物襯層的體積收縮，再從護套中取出棒252。
按照本發(fā)明的另一個實施例(見圖5A)，其導(dǎo)管裝置220的橫截面除了下面所說明和所示的之外與導(dǎo)管20是一樣的。在導(dǎo)管組件220中，聚合物襯層55具有可與兩種不同的治療劑65和66不耐光地鍵合連接的分子。所述的治療劑65和66，按照(但不限于)諸如藥物的藥理學分類及其在導(dǎo)管本體內(nèi)的貯存濃度之類的性質(zhì)可以是不同的。而且，藥物65和66中對激光敏感的鍵可能對不同頻率或強度的激光具有不同的敏感特性，或者沒有明顯的這種特性。在許多用途中優(yōu)先采用相干激光光源，因為采用一種或多種波長不連續(xù)的光能便可調(diào)節(jié)到只需要最少的功率(瓦特)便能使光解鍵發(fā)生特定的光解反應(yīng)而釋放出所需的的藥物(如65和66)。
不同治療劑的多次釋放或多步反應(yīng)可采用不同波長的相干光加以實施?？梢圆捎弥虚g接入染色的濾光片而屏蔽掉或者說擋住無用的或有反作用的(尤其是對細胞有毒的和使細胞發(fā)生變化的波長的)光能，并采用二次發(fā)射器使激光源的主要波長的光能最佳化。光輻射最好是波長約為300～1200nm的光。這就包括紫外線、可見光和紅外光。波長的選擇要根據(jù)所需用途而定，也就是要選擇具有可破壞導(dǎo)管襯層材料55與化合物65和66之間的不耐光鍵合連接的活性波長相匹配的光波。正在廣泛研制有關(guān)通過纖維光學管道傳播光能的技術(shù)或其他合適的能達到遠距離生物物理點的傳播光的或產(chǎn)生光的裝置。
上述實施例提供了根據(jù)需要選擇多種藥物治療的方法。本發(fā)明也可在導(dǎo)管襯層內(nèi)貯存多種藥物。例如，藥物65和66可以在釋放到全身循環(huán)隙系統(tǒng)之前輸注液內(nèi)進行互相反應(yīng)的時便釋放到輸注液24內(nèi)。
按照本發(fā)明的另一個實施例，圖5B示出導(dǎo)管組件222的橫截面圖，該導(dǎo)管222除了下面所示的和說明的之外，與導(dǎo)管20是相同的。在導(dǎo)管222中，聚合物襯層55含有與兩種不同的治療劑65和66不耐光地鍵合連接的分子。這些治療劑65和66可以是諸如藥物藥理分類性質(zhì)及其在導(dǎo)管體內(nèi)的貯存濃度方面很不相同的藥物。而且對激光鍵合敏感的藥物65和66可能對不同頻率或強度的激光具有敏感的特性或者沒有這種明顯的特性。上述的藥物互相反應(yīng)可引起前體藥物效應(yīng)，其中藥物65激活或改變了藥物66，或者藥物65與藥物66相互反應(yīng)而產(chǎn)生新的藥物67。然后，將已改變的藥物66或藥物67供入全身循環(huán)隙系統(tǒng)用于治療疾病。這就可允許在導(dǎo)管內(nèi)進行藥物或化合物的合成。若采用其他的方法是難于有效地達到上述目的的。
本發(fā)明裝置的優(yōu)點在于通過減少輸液部位神經(jīng)分布的外傷而提高接收輸注藥物的安全性并最大限度地保持無菌狀態(tài)。導(dǎo)管可用于與血管進行長程或短程的連接。采用可減少所有與輸液有關(guān)的使患者靜脈管周圍發(fā)生靜脈尖的因素包括導(dǎo)管插入部位、插入導(dǎo)管的操作者的經(jīng)驗、改變輸液部位的頻率、與導(dǎo)管有關(guān)的感染、皮膚的準備、與受輸者有關(guān)的因素和急救插管等。在需要附加治療而又不增加任何額外裝置到無菌輸注系統(tǒng)內(nèi)時，由于本發(fā)明可提供即時可用的藥物或其他化合物，故可提高普通導(dǎo)管使用的安全性。這不同于現(xiàn)行做法中需要插入附加的導(dǎo)管、改變藥物溶液或需要其他各種替換物來使導(dǎo)管或者說管道系統(tǒng)增加附加的藥物治療。本發(fā)明可較快且精確地按照所需劑量輸注新的藥物或即時進行多藥物治療。本發(fā)明裝置可以編出程序通過計算機控制能源以現(xiàn)有的高精確度在特定的時間按控制的量釋放藥物、計算機控制可以使導(dǎo)管護套接受可控的特定而合適的能量(最好是相干光的)照射強度和持續(xù)時間，隨之向輸注液釋放治療劑65和66。
藥物也釋放到可延伸到脈管裝置有時是進入脈管裝置內(nèi)的導(dǎo)管內(nèi)腔。應(yīng)用本發(fā)明的在脈管內(nèi)的導(dǎo)管開口處釋放的藥物的藥物貯存裝置可以使藥物更直接地進入正向流動體腔區(qū)例如全身循環(huán)隙系統(tǒng)內(nèi)。這不同于現(xiàn)行的附加程序，后者是先將藥物供入一個必須沿導(dǎo)管移動的入口，然后再進入全身循環(huán)隙系統(tǒng)。在這種情況下需要由護理人員混合藥物并將它注入輸注裝置的入口，這就要花時間，并使過程增加了人為誤差。在某些情況下，在適當位置設(shè)置一臺普通的注射泵以提供附加的藥物治療。本發(fā)明的機械零件很少損壞。上述輸注泵含有許多會增大故障危險的移動零件。無論是護理人員配藥還是采用注射泵治療裝置都要用調(diào)節(jié)器向輸注液流注入過量的流體，因此，若進入生物體的最大總流量必須限制的話，便限制了它們的有效性。上述兩種附加治療程序所加入的輸注液也都是恒定濃度的，所以，劑量的動態(tài)變化要求注入的輸注液體積也要動態(tài)變化。
本發(fā)明的一些實施例可向聚合物襯層55加入半衰期短的治療劑65，由于藥物從襯層釋放出來到進入患者脈管內(nèi)有短時間的滯后，故提高了短半衰期藥劑的有效性。這類藥物的實例包括短期作用的麻醉劑(如本卡因)和心臟治療藥物(如氧化亞氮衍生物和前列腺素衍生物)。操作者可以有效地反饋控制短期作用的心臟藥物、興奮劑、神經(jīng)遞質(zhì)、上痛藥或激素。在醫(yī)院用加強護理裝置監(jiān)控患者的EKG過程中，當測出心律失常或出現(xiàn)心動停止時，便可立即將藥物釋放到全身循環(huán)隙系統(tǒng)內(nèi)進行治療。在麻醉過程中監(jiān)控EEG時，可按本發(fā)明將藥物釋放到全身循環(huán)隙系統(tǒng)內(nèi)以便通過合適地釋放藥物減小或增加麻醉的程度。
本發(fā)明可用于按自動的且容易控制的方式供給藥物。傳統(tǒng)的服藥制度包括口服藥、舌下用藥、直腸用藥、皮下用藥、肌內(nèi)用藥、體內(nèi)存留藥、和非腸道用藥。關(guān)于時間方面的制度包括快速注射、勻速輸注以及兩者相結(jié)合。當上述藥物或者說化合物通過管道或?qū)Ч芟到y(tǒng)供給時，可采用本發(fā)明方法供給藥物或化合物。為了能任意控制供藥制度，可對計算機控制器編程來控制能源35，以便按規(guī)定的強度和持續(xù)時間對本發(fā)明的導(dǎo)管襯層供給持續(xù)的能量，從而按控制的方式向?qū)Ч軆?nèi)腔釋放一定比例的貯存藥物量。與傳統(tǒng)的藥物輸送方法相比，本發(fā)明的用于控制藥物釋放的簡易輸入方式與它們在時間方面具有的復(fù)雜特性相結(jié)合是一種十分靈活的藥物輸入方法。在許多情況下患者本身可以自行控制射線以便根據(jù)其要求任意釋放藥物用于例如治療高血壓或減輕疼痛。
許多天然系統(tǒng)都具有以無序行為為特征的組織，自然界中的各種圖形可用分部幾何曲線、平面和體積來表示。有充分的證據(jù)表明，許多生物系統(tǒng)的組織中都包含無序的機制，這些無序的組織機制引發(fā)出都可變成以分數(shù)形式表示的可觀測到的數(shù)據(jù)。在許多生物系統(tǒng)中，已被研究的這種系統(tǒng)有心臟功能和神經(jīng)興奮系統(tǒng)。
量V隨時間(t)的不可預(yù)料的變化稱為噪音V(t)。從V(t)，Sv(f)的頻譜密度可估算出頻率為f時量V的平均平方偏差。如圖13A所示，以log Sv(f)作為logf的函數(shù)作圖，計算出斜率，該斜率可以以函數(shù)1/fβ表示之，其中β是頻譜指數(shù)。圖13A中的曲線605示出β＝1時變量的頻譜密度。曲線610則代表β＝2時變量的頻譜密度的對數(shù)。一種特殊的發(fā)現(xiàn)包括揭示出幾乎所有的音樂旋律都可模仿1/f噪音，其中1相當于“空白的”噪音，而1/f2則相當于布朗運動的噪音。
分部的布朗運動(fBm)是在自然界中已發(fā)現(xiàn)的許多無序分部包括1/f噪音的數(shù)學模式。形式上，它是產(chǎn)生對應(yīng)于1/fβ噪音系列的各種值的fBm增量(連續(xù)值之間的差值)。痕量的fBm可用參數(shù)H來表征(其中0＜H＜1)。對于許多自然現(xiàn)象來說，經(jīng)驗上認為將H值選為H≈0.8是合適的。上述的分部布朗運動已被研究過，并已發(fā)展出產(chǎn)生1維、2維和3維數(shù)據(jù)組系列的各種方法。(見The Science of Fractal Images(分部圖像科學)，編者Heinz-Otto Petigen和Dietmar Saupe，1988)。上述方法包括空間近似法和由頻譜合成的近似法。這些方法通過普通的計算機分析可以方便地實施。按照本發(fā)明的另一個實施例，照射導(dǎo)管組件所用的能量是按照用于合成fBm分部布朗運動的1維算法實施的。
圖7簡單示出一種用于按分部基脈動方式將治療劑輸入生物體30的系統(tǒng)150。電子控制器155發(fā)出一種以分工導(dǎo)出的信號157以控制能源35′(例如激光器)?？刂破?35可采用各種產(chǎn)生fBm數(shù)值時間系列的方法來計算分部基信號157，例如采用快速的傅里葉變換濾波法、任意中點位移法、或在上述的The Science of Fractal Images(Heinz-OttoPetigen和Dietmar Saupe編著，1988)一書中所述的其他方法。圖13B～D示出采用中點位移法合成而產(chǎn)生fBm的3種不同的fBm曲線，其中H＝0.8。也可由選擇的β(最好是β＝0.5～1.5)產(chǎn)生按分部導(dǎo)出的控制信號157。從選擇的H值或β值可以預(yù)測出脈動參數(shù)(如振幅、持續(xù)時間、分開的間隔)的頻譜密度的對數(shù)值。圖13B、13C和13D分別代表3種不同的用中點位移法對選定的H值合成的Vi(t)的fBm曲線620、630和640圖13B的曲線620代表一組由分部導(dǎo)出的在6個時間間隔的激光脈動振幅，圖13C的曲線630代表一組按分部導(dǎo)出的在6個時間間隔的激光脈動持續(xù)時間，圖13D曲線640代表一組按分部導(dǎo)出的6個激光脈沖間隔。上述的各組數(shù)值按規(guī)則的間隔Si取樣，以確定在具體取樣時間的量值，用這些值可確定激光的脈沖參數(shù)，每個脈沖可由幾個參數(shù)(脈沖振幅(V1)、持續(xù)時間(V2)和與一系列脈沖中最接近前一個脈沖的時間間隔(V3))來表征。
從數(shù)值上看，上述各值分別獨立地遵循每個脈沖的分部基算法，而得出由分部導(dǎo)出的相對于一系列取樣時間的時間域脈沖系列信號，如圖13E所示，該圖示出時間域脈沖系列，該系列是將圖13B、13C和13D的脈沖系列相組合而合成的。如圖13E所示，第一個脈沖645的振幅為5，持續(xù)時間為5，從原點算起的間隔距離為5。第二個脈沖650的取樣間隔為2，其振幅為6，持續(xù)時間為2，與脈沖645相隔6個單元。脈沖655的振幅為3，持續(xù)時間為3，與脈沖650相隔9個單元。圖13E所示的脈沖系列代表激光控制信號157的一種模式。圖13E的脈沖序列是按照本發(fā)明具體實施例考慮的合適的脈沖強度和時間因素按比例作圖的。因此考慮了多種因素例如所選用的可釋放的化合物的作用、輸注液的容積流量、特定的激光破壞特定的不耐光鍵合連接的速度以及其他因素。例如，對于某些具體的治療劑，所示的時間間隔可以是分鐘，而對于另一些具體的治療劑，時間間隔可以是小時。作為對上述方法的替代方案，本發(fā)明可使用連續(xù)振幅之間的差值來確定脈沖參數(shù)值。例如，在這個替換實施例中，可用圖13B、13C和13D中的相繼值之間的差值而不是該值本身來算出時間域脈沖序列。
通過將幾個信號脈沖系列疊加組合在一起便可得到化合物的分部基脈沖序列信號，從而可用這一化合物脈沖系統(tǒng)來導(dǎo)出分部基的信號157。將信號157傳到能源35而產(chǎn)生一個可進入導(dǎo)管組件20的分部基能量流160，以便破壞治療劑與聚合物襯層之間的鍵合連接。這些鍵合連接被破壞后，治療劑便以脈動的方式釋放出來。脈動地釋放治療劑的方式包括在可變的時間間隔釋出預(yù)定量的治療劑、在預(yù)定的時間間隔內(nèi)釋放可變量的治療劑，或在可變的時間間隔內(nèi)釋放可變量的治療劑。由于治療劑溶出聚合物襯層而進入輸注液流后到失去作用有一定的時間，而且治療劑與輸注液相混合以便在生物體內(nèi)形成混合物也要一定的時間，所以脈沖能量160的頻率最好小于1Hz。
由于有證據(jù)表明神經(jīng)系統(tǒng)和心臟系統(tǒng)具有按分部表示的無序行為特征，故本發(fā)明的一個實施例按脈動輸入法供給一系列藥物，其中，脈沖間隔和/或脈沖振幅涉及由分部導(dǎo)出的輸入信號。例如，本發(fā)明可在加強護理病房中用于治療急性心臟病如心動停止或纖顫。本發(fā)明的靜脈條管可按分部模式將治療劑釋放給痛苦中的患者。又例如，本發(fā)明用于輸送靜脈麻醉劑，其中有按分部模式輸送藥物的麻醉反應(yīng)。再例如，本發(fā)明可用于按fBm模式向手術(shù)后患者供給嗎啡。可以預(yù)料，短時間起作用的神經(jīng)遞質(zhì)或其他對精神起作用的藥劑如去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴酚丁胺都可按上述方式供給。
當給藥的時間較長時，服用激素(如hGH(人體生長激素)可按fBm脈沖輸入的方法供給缺乏此種激素的患者。
也可以按fBm模式采用不同于非腸道給藥的途徑供給治療藥物或化合物，以便逐漸形成比傳統(tǒng)的藥物治療制度更有利的反應(yīng)。慣用的包含上述的分部基計時的釋放藥物制度的下藥形式包括(但不限于)植入肌內(nèi)的積存、皮下積存注射和各種栓劑制品。
當按照fBm制度給藥時，進行刺激而不是輸入化學變質(zhì)劑(例如通過脈動光刺激眼睛或其他非藥物方法)可以產(chǎn)生一種比穩(wěn)定應(yīng)用有效刺激物更強的或者說喚醒啞病患者的反應(yīng)。這種fBm治療可包括癌的輻射治療、聽覺刺激或其他可由生命體感受到的任何刺激。脈動能量的頻率范圍可以大于或小于1Hz。
因此，可以將上面所述的各種實施例組合起來，例如，可在系統(tǒng)500中采用按分部模式釋放化合物的方法。
雖然在附圖和上面的說明中已詳細圖示和說明了本發(fā)明，但是應(yīng)當認為上述圖示和說明是說明性的而不是限制性的，還應(yīng)當明白，上面僅僅示出和說明了優(yōu)選實施例，所有包含在本發(fā)明精神范圍內(nèi)的改變和改進都需按本發(fā)明加以保護。
權(quán)利要求
1.一種將化合物供入流動的液體中的方法，包含如下步驟制備一段管子，該管子內(nèi)部具有一層粘貼在管子內(nèi)的襯層材料；在上述襯層材料中吸取第一種化合物；使液體流過管子內(nèi)部并遍布該襯層材料；對該襯層材料供給能量；和將第一種化合物從襯層材料釋放到液體中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，上述的管段是一種導(dǎo)管，上述的襯層材料是一種聚合物材料，上述的液體是輸注液，上述的第一種化合物是一種治療劑，本方法還包括對人體提供輸注液與第一種化合物的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，還包含由襯層材料形成管子內(nèi)腔，其中，上述的液體流動是沿上述內(nèi)腔流動的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，上述的供給能量是用激光照射該襯層材料。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于，上述的供給能量是用多個不同持續(xù)時間的激光脈沖照射該襯層材料。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于，上述的供給能量是用多個不同強度的激光脈沖照射該襯層材料。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于，上述的供給能量是用多個不同時間間隔的分隔激光脈沖照射該襯層材料。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，上述的吸取化合物是通過第一化合物的分子與該襯層材料的分子之間的不耐光的鍵合連接達到的。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于，上述的釋放化合物是通過破壞上述的不耐光的鍵合連接而達到的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于，上述的液體包括水，而襯層材料是水凝膠。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，還包含使第一化合物與液體的混合物流入人體內(nèi)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，上述的流動是由人體內(nèi)抽出體液產(chǎn)生的。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于，上述的體液是血液，上述的第一種化合物是抗凝血藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于，還包含對體液進行調(diào)節(jié)并將該體液送回人體內(nèi)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于，在上述的將體液送回體內(nèi)之前還包含如下步驟提供第二段管子，該段管子具有一層粘貼在其內(nèi)部的聚合物襯層；將第二種化合物吸取在聚合物襯層內(nèi)；使體液流過管子的內(nèi)部，并遍布上述的聚合物襯層；對聚合物襯層供給能量；和將第二種化合物從聚合物襯層釋放到上述體液內(nèi)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，還包含檢測人體狀況，并根據(jù)該檢測結(jié)果進行上述的能量供給。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，上述的液體是按恒定的容積流量供給到人體內(nèi)的輸注液，其中，上述的釋放化合物不改變液體流量。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，上述的提供管段包括注有液體的第一容器和用于接收含有釋放出的第一種化合物的液體流的第二容器。
19.一種用于輸送液體的導(dǎo)管，它具有一個具有內(nèi)表面和外表面的柔性的護套；一層固定在上述護套內(nèi)表面的聚合物襯層，該聚合物襯層限定一個供液體流過的內(nèi)腔；和一種由上述聚合物襯層的分子可釋放地吸取的治療劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的導(dǎo)管，其特征在于，上述的治療劑是通過該治療劑的分子與上述聚合物襯層的分子的共價鍵合而被可釋放地吸取的。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的導(dǎo)管，其特征在于，上述的聚合物襯層是水凝膠。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的導(dǎo)管，其特征在于，還包括一種用于從上述聚合物襯層釋放上述治療劑的能源。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的導(dǎo)管，其特征在于，上述的能源是一種激光器，上述的外護套將來自上述激光器的能量傳遞至上述聚合物襯層內(nèi)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的導(dǎo)管，其特征在于，上述的能源是一種用不同持續(xù)時間的激光脈沖照射聚合物襯層的激光器。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的導(dǎo)管，其特征在于，上述的能源是一種用不同輻射強度的激光脈沖照射聚合物襯層的激光器。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的導(dǎo)管，其特征在于，還包括一種用于將上述激光器與上述護套光學連接的纖維光學電纜。
27.根據(jù)權(quán)利要求19的導(dǎo)管，其特征在于，還包括一個使液體流過上述內(nèi)腔的輸注液源，其中，由上述能源釋放的治療劑經(jīng)上述聚合物襯層擴散到上述輸注液內(nèi)。
28.根據(jù)權(quán)利要求19的導(dǎo)管，其特征在于，上述的治療劑是第一治療劑，還包括一種在上述聚合物襯層內(nèi)與上述第一治療劑互相混合的第二治療劑，該第二治療劑被上述聚合物襯層的分子可釋放地吸取。
29.根據(jù)權(quán)利要求19的導(dǎo)管，其特征在于，還包括一種用于從上述聚合物襯層釋放上述治療劑的能源，和一個與該能源進行操作連接的控制器，以及一個用于檢測身體反應(yīng)并發(fā)出與其有關(guān)信號的檢測器，其中，上述的控制器根據(jù)上述的信號起動上述能源。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的導(dǎo)管，其特征在于，上述的控制器包含一心臟監(jiān)控器，上述的檢測器應(yīng)答心臟的活動。
31.根據(jù)權(quán)利要求19的導(dǎo)管，其特征在于，包括一種用于從上述聚合物襯層釋放上述治療劑能源和一個與該能源進行操作連接的控制器。該控制器操作上述能源按分部模式對上述聚合物襯層提供能量。
32.根據(jù)權(quán)利要求19的導(dǎo)管，其特征在于，上述的外護套包括第一內(nèi)部段和第二內(nèi)部段，并且還包括一塊將上述第一段與上述第二段隔開的擋板，上述的第一段和第二段分別包括一部分聚合物襯層。另外，還包括被可釋放地吸取在上述第一段和上述聚合物襯層內(nèi)的第一治療劑，和被可釋放地吸取在上述第二段的上述聚合物襯層內(nèi)的第二治療劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求19的導(dǎo)管，其特征在于，上述的外護套的外表面具有一層用于限制來自上述護套的射線漏失的不透明涂層。
34.根據(jù)權(quán)利要求19的導(dǎo)管，其特征在于，上述的護套的外表面包含一層用于將射線反射至上述聚合物襯層內(nèi)的反射涂層。
35.一種制造導(dǎo)管的方法，包含如下步驟制備一種具有內(nèi)表面和外表面的柔性護套；在上述護套的內(nèi)表面上粘貼一層聚合物襯層；使聚合物襯層在有液體的情況下膨脹；在柔性護套的內(nèi)部安置一根棒；使柔性護套形成預(yù)定的形狀；通過去除液體使聚合物襯層收縮；和將上述棒取出。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其特征在于，還包含在上述柔性護套之內(nèi)表面上涂上一種粘貼劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其特征在于，還包含在上述的在護套內(nèi)表面粘貼聚合物襯層之前由聚合物襯層可釋放地吸取治療劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其特征在于，上述的吸取治療劑是通過上述治療劑的分子與聚合物襯層的分子的共價鍵合而達到的。
39.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其特征在于，上述的聚合物襯層是水凝膠，上述的柔性護套適合于形成一部分導(dǎo)管。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其特征在于，上述的棒與水凝膠的表面粘附力小于水凝膠與聚合物襯層的表面粘附力。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其特征在于，上述的使聚合物襯層收縮的步驟是通過使水凝膠脫水實現(xiàn)的。
42.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其特征在于，還包含通過將上述棒取出而形成一內(nèi)腔。
43.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其特征在于，上述的在柔性護套體內(nèi)安置一根棒是在上述的粘貼聚合物襯層之前進行的。
44.一種制造內(nèi)部有涂層的管子的方法，包含如下步驟制備一個棒，和一個具有內(nèi)表面和外表面的護套；在上述棒的表面上粘貼一層聚合物襯層；將上述的棒置入上述護套內(nèi)；使上述的護套圍繞上述棒制成預(yù)定的形狀；從已成型的護套中取出上述棒。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其特征在于，還包含在護套內(nèi)表面上涂上涂層，以提高聚合物襯層與護套內(nèi)表面的粘附力。
46.一種對生物體供給治療劑的方法，包含如下步驟提供一種被可釋放地吸取在襯層材料內(nèi)的治療劑，該治療劑在接受能量輸入時可釋放出來；使襯層材料和所吸取的治療劑與在生物體的生物空間內(nèi)流動的液體處于液體連通狀態(tài)，上述生物空間可接受恒定流量的液體；對襯層材料供給足以釋放一部分治療劑的能量；和按一種不規(guī)則的模式將治療劑釋放到生物體內(nèi)。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其特征在于，上述的釋放治療劑的步驟包括按不同的時間間隔釋放不同量的治療劑。
48.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其特征在于，上述的提供治療劑的步驟包括設(shè)計一種電子控制器，用于發(fā)出控制信號，而上述的供給能量的步驟是根據(jù)上述控制信號進行的。
49.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其特征在于，上述的釋放治療劑的步驟是按分部模式進行的。
50.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其特征在于，上述的提供能量的步驟是按分部模式進行的。
51.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其特征在于，上述的使襯層材料和吸取的治療劑與在生物空間內(nèi)流動的液體處于液體連通狀態(tài)的步驟包括使襯層材料和吸取的治療劑與流過導(dǎo)管的輸注液處于液體連通狀態(tài)。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其特征在于，上述的輸注液流入動物的靜脈系統(tǒng)。
53.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其特征在于，上述的能量是由激光器提供的電磁能。
54.一種制造導(dǎo)管的方法，包含如下步驟提供一定量的含有可釋放地吸取的化合物的聚合物襯層材料，一個具有內(nèi)徑的護套，和一根具有外徑的棒，上述護套的內(nèi)徑大于上述棒的外徑；將上述護套支承成直線形狀；將上述棒支承在上述護套內(nèi)而在棒的外徑與護套的內(nèi)徑之間形成一個環(huán)隙；將上述的聚合物襯層材料置于上述的環(huán)隙內(nèi)；取出上述的棒。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其特征在于，還包含在取出上述的棒之前使聚合物襯層的體積收縮。
56.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其特征在于，還包含在上述的將聚合物襯層材料置于上述環(huán)隙之前對護套的內(nèi)表面涂上一層涂層，以提高聚合物襯層與護套內(nèi)表面間的粘附力。
全文摘要
一種用于將藥物或者說化合物(25)輸入到管道或?qū)Ч?20)內(nèi)流動中的液體內(nèi)的裝置和方法。在一個實施例中，導(dǎo)管(20)具有一個涂有聚合物襯層(例如水凝膠)(55)的內(nèi)表面，上述的水凝膠具有吸取在其內(nèi)部的治療劑(65)。聚合物襯層吸取治療劑(65)的方法有多種，包括利用治療劑(65)與水凝膠(55)之間的不耐光的鍵合連接。通過對水凝膠(55)施加能量從水凝膠(55)釋放出治療劑(65)，例如，通過激光器發(fā)射諧振波長的激光(35)，破壞上述的不耐光的鍵而釋放治療劑(65)，釋放出的治療劑(65)擴散到水凝膠(55)之外，進入導(dǎo)管(20)的內(nèi)腔(60)內(nèi)流動著的液體中。
文檔編號A61M5/14GK1411382SQ00817430
公開日2003年4月16日 申請日期2000年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月22日
發(fā)明者小埃爾登H·尼哈特 申請人:生物協(xié)同作用公司