專利名稱：一種用于促進(jìn)傷口愈合和給藥的無(wú)推進(jìn)劑噴霧狀皮膚貼劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種非氣霧劑的噴霧狀皮膚貼劑組合物及使用其促進(jìn)傷口愈合，和/或給予患者生理活性成分的方法。本發(fā)明還涉及一種噴霧狀皮膚貼劑的藥物運(yùn)送系統(tǒng)。本發(fā)明的其他方面將從下述說(shuō)明中顯而易見(jiàn)。
同樣成問(wèn)題的是，由于是在推進(jìn)劑幫助下通過(guò)氣霧劑方式給藥，噴霧狀皮膚貼劑以很高的壓力使用，當(dāng)用于患處時(shí)會(huì)引起患者的疼痛或不適。先前認(rèn)為從這樣的組合物中去除推進(jìn)劑，以使組合物能在較低壓力下給藥是不可能的，原因在于通常認(rèn)為推進(jìn)劑的存在對(duì)于防止組合物噴出的噴嘴阻塞是必要的。
在過(guò)去也證明了使用已知的噴霧狀皮膚貼劑組合物會(huì)讓微生物在膜覆蓋下生長(zhǎng)，導(dǎo)致如上指出的傷口感染。
傳統(tǒng)曾使用簡(jiǎn)單的非閉塞性的藥物運(yùn)送系統(tǒng)用于皮膚局部疾病狀態(tài)或狀況的預(yù)防或治療。這些藥物運(yùn)送系統(tǒng)通常包括揮發(fā)性和/或非揮發(fā)性介質(zhì)，其中藥物和介質(zhì)組合物局部應(yīng)用于皮膚，直接用于受試皮膚區(qū)域或其周圍。這些藥物運(yùn)送系統(tǒng)通常采用乳劑、霜?jiǎng)?、軟膏、泡沫、凝膠、液體、噴霧劑和氣霧劑的形式。這樣的藥物運(yùn)送系統(tǒng)一般用于治療皮膚炎癥、局部的真菌和細(xì)菌感染、軟組織挫傷、寄生物和局部麻醉。這一類型的藥物運(yùn)送系統(tǒng)的局限性是，由于多種因素(可能包括用藥間隔短)，全身用藥一般不適用這一給藥類型。本領(lǐng)域現(xiàn)狀的主要問(wèn)題涉及由于藥物透過(guò)皮膚量低，不能充分控制給藥率，或需要非常大的給藥區(qū)域，因而缺乏全身用藥的功效。藥物對(duì)皮膚低穿透的問(wèn)題是藥物很容易被洗掉，或沾到衣物及其他表面上。
藥物的皮膚藥物運(yùn)送系統(tǒng)可能代表人類歷史上最古老的給藥方式之一。在早期人類可能使用樹(shù)脂和動(dòng)物脂肪來(lái)治療外傷和燒傷引起的皮膚損傷。這些物質(zhì)作為活性物質(zhì)的局部給藥在很大程度上保持不變，直到本世紀(jì)。透皮全身給藥的概念最初由Dr Alejandro Zaffaroni正式倡導(dǎo)，例如，從20世紀(jì)70年代早期起，在US專利3598122和3731683中提出的。透皮全身給藥提供了一種提高生理活性物質(zhì)生物可利用度的有效方法，而用傳統(tǒng)的給藥途徑，藥物吸收很差，及/或口服劑量耐受性差或不可能。
但是透皮配方是有限的。例如，極性藥物多透過(guò)皮膚極為緩慢。由于大多數(shù)藥物具有極性，這一限制很嚴(yán)重，同樣的事實(shí)是許多藥物會(huì)引起局部應(yīng)用部位的刺激。
一個(gè)已知的幫助藥物穿透皮膚的常用方法是增加藥物的熱力學(xué)活性。藥物的熱力學(xué)活性是與其濃度和載體選擇成比例的。根據(jù)熱力學(xué)原理，藥物的最大活性與純藥物晶體的活性有關(guān)。
從20世紀(jì)70年代起，透皮全身給藥主要集中并保持在透皮貼劑裝置上。這些貼劑裝置類似于繃帶，持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間地貼在完整的皮膚表面，以達(dá)到藥物或其他生理活性劑所需的全身分布。這些透皮貼劑裝置封閉皮膚并使藥物和揮發(fā)物和載體賦形劑留在皮膚和外層不滲透的背膜之間。背膜防止載體賦形劑、揮發(fā)物和藥物蒸發(fā)或擴(kuò)散至除特定皮膚靶位點(diǎn)以外的環(huán)境中。為使藥物和賦形劑從貼劑轉(zhuǎn)移到皮膚內(nèi)所需的延長(zhǎng)作用時(shí)間經(jīng)常導(dǎo)致局部皮膚刺激。刺激是由藥物、揮發(fā)物、載體賦形劑或用于將貼劑裝置貼在皮膚上的粘合劑長(zhǎng)時(shí)間與皮膚接觸引起的。貼劑裝置的閉合特性還限制了皮膚天然的“呼吸”能力，這會(huì)引起不適，并增加皮膚刺激的風(fēng)險(xiǎn)。再加上透皮貼劑裝置復(fù)雜而昂貴的生產(chǎn)方法的問(wèn)題，有必要改進(jìn)透皮藥物運(yùn)送系統(tǒng)，使給藥容易，制備簡(jiǎn)單而成本又低。
使用過(guò)飽和的系統(tǒng)以產(chǎn)生異乎尋常高的熱力學(xué)電勢(shì)，可增加藥物的熱力學(xué)活性(Coldman，et al，J.Pharm.Sci.58(9)119，1969)。但是，依賴過(guò)飽和的局部載體的主要限制是在皮膚使用前及使用過(guò)程中配方的不穩(wěn)定。由此，其在非閉合性揮發(fā)性非揮發(fā)性運(yùn)送載體中的臨床價(jià)值有限，因?yàn)榕浞揭坏┙佑|到衣物，藥物常形成沉淀；因而配方就不再是過(guò)飽和的了，任何增強(qiáng)的經(jīng)皮吸收也隨即停止。
其他用過(guò)飽和來(lái)增強(qiáng)透皮藥物運(yùn)送的學(xué)者如Kondo，et al(J.Pharmacobio-Dyn.，10743，1987)，曾依賴使用抗核化聚合物使配方穩(wěn)定。但是，應(yīng)用聚合物穩(wěn)定的藥物配方在皮膚上形成一團(tuán)可觀的表面物質(zhì)，并持續(xù)多個(gè)小時(shí)而非數(shù)分鐘留在原處。所以，盡管Kondo倡導(dǎo)使用一種量化的噴霧來(lái)輸送這些配方，實(shí)際上要獲得一種應(yīng)用時(shí)間短而仍保持臨床有效的皮膚穿透率提高的非閉合性藥物運(yùn)送系統(tǒng)是不可能的。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種噴霧狀皮膚貼劑組合物，克服與現(xiàn)有技術(shù)下的組合物和系統(tǒng)有關(guān)的某些問(wèn)題。本發(fā)明的其他目的將從下面的詳細(xì)描述中顯而易見(jiàn)。
組合物在用于傷口部位時(shí)還可包括生理活性成分或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，提供了一種非氣霧劑噴霧狀皮膚貼劑組合物，其包含(a)至少一種基本上水不溶性的成膜劑；(b)至少一種薄膜增塑劑；(c)至少一種水溶性化合物；(d)至少一種有機(jī)溶劑；和(e)一種或多種生理活性成分或一種其前藥；當(dāng)噴到皮膚上并晾干后，組合物形成一柔軟、多孔同時(shí)生理相容的皮膚貼劑，提供藥物的透皮運(yùn)送。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種噴霧狀貼劑透皮藥物運(yùn)送系統(tǒng)，在含儲(chǔ)存藥物的不溶于水的多孔膜結(jié)構(gòu)中包含至少一種生理活性成分或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步實(shí)施方案，提供了一種促進(jìn)傷口愈合或給予需要此治療的患者生理活性成分的方法，此方法包括向患者的傷口或皮膚施用有效量的上述組合物。
下面描述本發(fā)明的其它方面。發(fā)明的詳細(xì)描述在整篇說(shuō)明書(shū)及隨后的權(quán)利要求書(shū)中，除非上下文要求不同，詞語(yǔ)“包含”將被理解為表示包括一個(gè)所述的整數(shù)或步驟，或一組整數(shù)或步驟，而非除外任何其他整數(shù)或步驟，或整數(shù)或步驟組。
術(shù)語(yǔ)“非氣霧劑”是指組合物不包含用于在壓力下運(yùn)送組合物的推進(jìn)劑。通過(guò)舉例，組合物可以這樣方便地施用從一個(gè)泵組型的分配容器中利用泵入的空氣，使組合物在相對(duì)低的壓力下從噴嘴中噴出。
本發(fā)明有幾個(gè)方面。在一個(gè)主要的方面，皮膚貼劑組合物適合噴到傷口上，例如切傷、瘡、擦傷、灼傷或其他患處皮膚。在另一方面，噴霧狀貼劑皮膚運(yùn)送組合物適合用于正常皮膚，作為一種運(yùn)送或通過(guò)皮膚(透皮)的方式給予患者生理活性成分，如系統(tǒng)性活性藥物或其前藥。在這樣的情況下，噴霧狀皮膚貼劑組合物優(yōu)選以量化的劑量給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)首要方面，該組合物包含至少一種基本上水不溶性的成膜劑、至少一種薄膜增塑劑、至少一種水溶性化合物和至少一種有機(jī)溶劑。這些成分當(dāng)然應(yīng)該是生理相容的，當(dāng)混合在一起用于皮膚并變干后，組合物形成一柔軟、生理相容的多孔的皮膚貼劑或皮膚覆蓋薄膜，并隨著時(shí)間推移而降解。
本發(fā)明可使用的成膜劑包括丙烯酸及其衍生物、聚丙烯酸及其衍生物(如聚甲基丙烯酸丁酯和聚甲基丙烯酸)、聚丙烯酸甲酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、卡波姆、巴西棕櫚蠟、纖維素衍生物(如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、rosca mellose sodium、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素及相關(guān)化合物、羥丙基鄰苯二甲酸甲基纖維素、hypromellose phthalate、聚乙烯聚吡咯烷酮及其衍生物/相關(guān)化合物)、鯨蠟醇及其衍生物、微晶蠟、poloxamer、聚乙二醇、聚氨基甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇，吡咯烷酮、硅橡膠及其衍生物、紫膠、甘油三酯衍生物。這些成膜劑可溶于有機(jī)溶劑，如溶于皮膚病學(xué)、藥學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中使用的皮膚相容的有機(jī)溶劑。
組合物中也可能包括一些基本上水不溶性的成膜劑，當(dāng)混合在一起用于皮膚時(shí)同樣會(huì)形成一柔軟的皮膚貼劑。
該組合物應(yīng)當(dāng)包括至少一種薄膜增塑劑，用于軟化成膜劑形成的聚合物薄膜，以確保其足夠柔軟，能與所施用區(qū)域的皮膚一起動(dòng)而不引起破裂和剝脫(至少在皮膚貼劑的預(yù)期使用壽命期間)。適合的薄膜增塑劑的例子包括聚鄰苯二甲酸丁酯、苯甲酸芐酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、乙二醇及其衍生物、苯甲酸芐酯、甘油、礦物油、羊毛脂醇(如C1-8醇)、石油和羊毛脂醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、丙二醇、三氯叔丁醇、蓖麻油和明膠。
本發(fā)明的一個(gè)重要方面是用該組合物形成的皮膚貼劑是多孔的。這一多孔性的實(shí)現(xiàn)是通過(guò)在組合物中包括至少一種水溶性化合物，當(dāng)用于皮膚時(shí)結(jié)合在聚合物薄膜內(nèi)。水溶性化合物的存在不限制本發(fā)明的實(shí)施，認(rèn)為當(dāng)薄膜與濕氣接觸時(shí)會(huì)引起此化合物分子濾出薄膜，其結(jié)果在薄膜內(nèi)形成窗孔。這些孔允許氣體和水蒸氣通過(guò)皮膚貼劑薄膜。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，水溶性化合物在組合物中還有另一個(gè)作用，例如作為生理活性成分。水溶性的生理活性成分的例子包括抗菌季銨化合物，如溴烷銨、烷基芳基三烷基氯化銨、烷基芳基三甲基氯化銨、溴金剛烷銨(amantanium bromide)、苯扎氯銨、氯化芐乙氧銨、溴芐月甲銨、氯棕甲芐銨、溴棕羥環(huán)銨、十六烷三甲基氯化銨和十六烷基二甲基乙基溴化銨。
類似這樣的化合物會(huì)均勻地結(jié)合在薄膜內(nèi)，直接作用于薄膜覆蓋的受損皮膚區(qū)域上的細(xì)菌，在膜內(nèi)留下多個(gè)窗孔，使其下皮膚可以呼吸和出汗，同時(shí)防止薄膜下滋生厭氧菌。季銨化合物如溴烷銨(cetrimide)獨(dú)具優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槠渚哂斜砻婊钚宰饔?，可以幫助薄膜結(jié)合到施用皮膚上。季銨化合物如溴烷銨還可以幫助軟化與其接觸的血塊并保持其柔軟性。這一作用有助于防止傷口、切傷或擦傷處結(jié)痂，因此利于抗菌效果的發(fā)揮。
其他能引入組合物幫助皮膚貼劑內(nèi)氣孔形成的水溶性化合物的例子是抗真菌劑，如三氯叔丁醇、苯酚、苯酚衍生物(如間苯二酚)、水楊酸、丫啶瑣辛、阿莫羅芬、兩性霉素、吡咯衍生物及相關(guān)化合物(聯(lián)苯芐唑、硝酸布康唑、氯芐甲咪唑、克霉唑、氯康唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟康唑、flutrimazole、異康唑、伊曲康唑、酮康唑、lanoconazole、咪康唑、雙醚康唑、沙泊那唑、絲他康唑、硫康唑、特康唑、噻康唑)、二硫化苯甲酰、溴氯水楊酰苯胺、丁氯柳胺、布替那非、辛酸殺念珠菌素、氯丙炔碘、環(huán)吡酮胺、cilofungin、硫雙對(duì)氯酚、氟胞嘧啶、灰黃霉素(criseofulvin)、曲古霉素、氯酚醚、哈霉素、羥乙磺酸羥底脒、loflucarban、mepartricin、匹馬霉素、呋喃肟、對(duì)硝基酚、制霉菌素、戊霉素、丙酸、噻雙丙酯、硝吡咯菌素、雙苯硫酮、特比萘芬、甲苯硫萘酯、發(fā)癬退、三醋汀、十一烯酸。水溶性藥劑不限于抗菌藥或抗真菌藥。也可使用護(hù)膚劑如乙氧基化羊毛脂、醇類(如C4至C8醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)和甘油。也可使用任何具有優(yōu)良水溶性和在揮發(fā)性有機(jī)溶劑如C4至C8醇(例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)、丙酮、乙酸乙酯、二甲醚和其他極性溶劑中輕度溶解的物質(zhì)。
為了幫助該皮膚貼劑組合物以噴霧方式應(yīng)用，組合物要包括至少一種有機(jī)溶劑，優(yōu)選揮發(fā)性有機(jī)溶劑。僅僅作為舉例，一到多種溶劑可選自丙酮、乙酸乙酯和異丙醇。優(yōu)選這些溶劑，是因?yàn)樗鼈冇幸欢ǖ臍⒕钚浴Ｆ渌刹捎玫娜軇┌ù碱?，例如C1-10醇類(如芐醇、乙醇、甲醇、丁醇、異丁醇、雙丙酮醇)、氯化烴(如二氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯、三氯乙烷(chlorothene SM))、酯類(如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸戊酯、2-基乙酸己酯、duPont DBE、Exxate 500、700、900)、乙二醇及醚/酯衍生物、1，2-亞乙基二醇、醋酸苯汞(PM acetate)、乙二醇單丁醚、Carbritol醋酸、Carbritol醋酸丁酯、Ektapro EEP、烴類(如甲苯、Eyxlene、VM&P石腦油、溶劑油、芳香劑100、芳香劑150)、酮類(如丙酮、甲基.乙基酮、甲基·丁基酮)、醚類(如二甲醚)、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯、乙腈、油酸乙酯、甘油、glycofurol(四甘醇)、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、己烷、正己烷、乙二醇醚、二氯甲烷、氯代甲烷、辛基十二醇、甲苯、三氯乙烷、鄰苯二甲酸二乙酯和鄰苯二甲酸二丁酯。這些溶劑是揮發(fā)性的，而且通常在皮膚病學(xué)制劑中的使用量對(duì)皮膚不產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性刺激，即是藥學(xué)可接受的。施用到皮膚上后溶劑迅速揮發(fā)。其中可能包括少量非揮發(fā)性溶劑(例如，少于總體積的2％v/v)。
應(yīng)用于治療傷口的噴霧狀皮膚貼劑組合物可任選包括一或多種生理活性成分，或其前藥，例如可以是下列一種或多種成分或其組合快作用抗菌劑(如溴烷胺)、長(zhǎng)作用抗菌劑(如三氯苯氧氯酚、苯甲酸芐酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、三醋汀、甘醇及其衍生物、皮質(zhì)類甾醇、鎮(zhèn)痛劑、具有抗炎活性的化合物、抗組胺藥和生物活性肽或生物活性蛋白。所列出的活性劑并非限制能引入該組合物的生理活性成分的特性，因?yàn)槿魏闻c組合物的其他組分是相容的并能通過(guò)噴射到皮膚上有效給藥的藥劑都認(rèn)為是屬于此范疇的。可用于這方面的詳細(xì)生理活性成分在以下涉及本發(fā)明噴霧狀貼劑皮膚藥物運(yùn)送組合物方面時(shí)描述。
所用術(shù)語(yǔ)“快作用”和“長(zhǎng)作用”抗菌劑，是想象短作用抗菌劑會(huì)在施用部位產(chǎn)生抗菌活性效應(yīng)約一至四小時(shí)，而長(zhǎng)作用抗菌劑會(huì)顯示活性長(zhǎng)達(dá)約四小時(shí)至約四十八小時(shí)。可用本領(lǐng)域常規(guī)方法測(cè)定抗菌活性，包括從傷口部位取一拭子，監(jiān)測(cè)暴露于所測(cè)抗菌劑后微生物的增殖和活力。
當(dāng)該組合物中的水溶性組分是一種生理活性成分時(shí)，任選的一或多種生理活性成分可以是相同或不同的。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種噴霧狀貼劑皮膚藥物運(yùn)送組合物，其包含(a)至少一種基本上水不溶性的成膜劑；(b)至少一種薄膜增塑劑；(c)至少一種水溶性化合物；(d)至少一種有機(jī)溶劑；和(e)一種或多種生理活性成分或一種其前藥；當(dāng)噴到皮膚上并晾干后，組合物形成一柔軟、多孔同時(shí)生理相容的皮膚貼劑，提供藥物的透皮運(yùn)送。
在此使用的生理活性劑或其前藥包括任何具有局部或全身活性藥劑，并與本發(fā)明的多孔薄膜相容。這些藥劑可通過(guò)皮膚透皮運(yùn)送，無(wú)須透皮促進(jìn)劑(它可能引起皮膚刺激或過(guò)敏)。生理活性成分或其前藥的例子包括，一種或多種以下通過(guò)治療類型方便分類的成分。
消化系統(tǒng)止瀉藥如地芬諾酯、洛哌丁胺和莨菪堿。
心血管系統(tǒng)抗高血壓藥如肼苯達(dá)嗪、米諾地爾、卡托普利、依那普利、可樂(lè)定、哌唑嗪、異喹胍、二氮嗪、胍乙啶、甲基多巴、利血平、咪噻芬。
鈣通道阻滯劑如地爾硫卓、費(fèi)樂(lè)地平、氨氯地平、尼群地平、硝苯地平和維拉帕米。
抗心律失常藥如胺碘酮、氟卡胺、丙吡胺、普魯卡因胺、美西律和奎尼丁。
抗心絞痛藥如硝酸甘油、赤鮮醇四硝酸酯、硝酸戊四醇酯、硝甘露醇、環(huán)己哌啶、硝酸異山梨酯和尼可地爾。
β-腎上腺素能受體阻滯劑如烯丙洛爾、阿替洛爾、氯甲苯心安、喹酮心安、拉貝洛爾、美多洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、噻嗎洛爾和馬來(lái)酸噻嗎心安。
強(qiáng)心苷如地高辛和其他強(qiáng)心苷和荼堿衍生物。
腎上腺素能激動(dòng)劑如腎上腺素、去甲腎上腺素、非諾特羅、異丙腎上腺素、奧西那林、利米特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、特布他林、多巴酚丁胺(dobutambe)、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿和多巴胺。血管擴(kuò)張藥如環(huán)扁桃酯、異克舒令、罌粟堿、雙嘧達(dá)莫、硝酸異山梨酯、酚妥拉明、煙醇、co-dergocrine、煙酸、硝酸甘油、硝酸戊四醇酯和占替諾。
抗偏頭痛制劑如麥角胺(ergotamine)、雙氫麥角胺、美西麥角、苯噻啶和舒馬普坦。
影響血液和造血組織的藥物抗凝藥和血栓溶解劑如華法林、雙香豆素、低分子肝素(如依諾肝素)；纖溶酶原激活劑如鏈激酶及其活性衍生物，t-pA及其衍生物和類似藥物。
止血藥如抑肽酶、氨甲環(huán)酸和魚(yú)精蛋白。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)解熱鎮(zhèn)痛藥包括阿片類鎮(zhèn)痛藥，如丁丙諾啡、右嗎拉胺、右丙氧芬、芬太尼、阿、舒芬太尼、氫嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、羥考酮、阿片全堿、噴他佐辛、哌替啶、苯哌利定、可待因和雙氫可待因。其他包括乙酰水楊酸(阿司匹林)、對(duì)乙酰氨基酚和安替比林。
催眠鎮(zhèn)靜藥如巴比妥類，異戊巴比妥、丁巴比妥和戊巴比妥，和其他催眠鎮(zhèn)靜藥如水合氯醛、氯美噻唑、羥嗪和甲丙氨酯。
抗焦慮藥如苯二氮卓類、阿普唑侖、溴西泮、氯氮卓、氯巴占、chlorazepate、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、勞拉西泮、硝西泮、奧沙西泮、替馬西泮和三唑侖。
安定藥和抗精神病藥如吩噻嗪類(如氯丙嗪、氟奮乃靜、哌氰嗪、奮乃靜、丙嗪、醋酸奮乃靜、硫利達(dá)嗪和三氟拉嗪)、丁酰苯類、氟哌利多、氟哌啶醇和其他抗精神病藥如匹莫齊特、替沃噻噸和鋰。
抗抑郁藥如三環(huán)類(阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、丙米嗪、去甲替林、奧匹哌醇、奧羅替林和曲米帕明)、四環(huán)類抗抑郁藥(如米安色林)、單胺氧化酶抑制劑(如異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺和嗎氯貝胺)和選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(如氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明和舍曲林)。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥如咖啡因。
抗早老性癡呆藥如他克林。
抗震顫麻痹藥如金剛烷胺、芐絲肼、卡比多巴、左旋多巴、苯扎托品、比哌立登、苯海索、丙環(huán)定和多巴胺-2拮抗劑(如S(-)-2-(N-丙基-N-2-噻吩乙氨基)-5-羥基四氫化萘(N-0923)。
抗癲癇藥如苯妥英、丙戊酸、撲米酮、苯巴比妥、甲基苯巴比妥和卡馬西平、乙琥胺、甲、苯琥胺、舒噻美和氯硝西泮。
止吐藥、止惡心藥如吩噻嗪類(丙氯拉嗪、硫乙拉嗪)和5-羥色胺-3受體拮抗劑(如昂丹司瓊和格拉司瓊)和其他如茶苯海明、苯海拉明、甲氧氯普胺、多潘立酮、東莨菪堿、氫溴酸、鹽酸東莨菪堿、氯波必利和brompride。
肌肉骨骼系統(tǒng)非甾體類抗炎藥包括其可用的消旋混合物或各對(duì)映體，如布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、阿氯芬酸、雙氯芬酸、阿洛普令、aproxen、阿司匹林、二氟尼柳、非諾洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、保泰松、吡羅昔康、水楊酰胺、水楊酸、舒林酸、去氧舒林酸、替諾昔康、曲馬多和酮咯酸。
另外能與透皮促進(jìn)劑聯(lián)合配方的非甾體類抗炎藥包括水楊酰胺、水楊酸、氟苯柳、雙水楊酯、三乙醇胺水楊酸酯、氨基比林、安替比林、羥布宗、阿扎丙宗、辛噴他宗、氟芬那酸、塞利、氯尼辛、甲氯芬那酸、氟尼辛、秋水仙堿、秋水仙胺、別嘌醇、奧昔嘌醇、鹽酸芐達(dá)明、二甲法登、吲哚克索、吲四唑、鹽酸米姆本、鹽酸瑞尼托林、四氫達(dá)明、鹽酸芐吲吡林、氟洛芬、異丁芬酸、萘普索、芬布芬、辛可芬、二氟米酮鈉、非那莫、氟替阿嗪、美他扎咪、鹽酸來(lái)替米特、鹽酸奈西利定、奧他酰胺、嗎林那宗、新辛可芬、尼馬宗、檸檬酸普羅沙唑、替昔康、芐叉異喹酮、托美丁和三氟氨酯(triflumidale)。
抗風(fēng)濕藥如青霉胺、金硫葡糖、金硫基丁二酸鈉、甲氨蝶呤和金諾芬。
肌松藥如巴氯芬、地西泮、鹽酸環(huán)苯扎林、丹曲林、美索巴莫、奧芬那君和奎寧。
痛風(fēng)和高尿酸血癥中使用的藥劑如別嘌醇、秋水仙堿、丙磺舒和磺吡酮。
激素和類固醇雌激素如雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、美雌醇、己烯雌酚、己二烯雌酚、表雌三醇、estropipate和折侖諾。
黃體酮和其他孕激素類如烯丙雌醇、地屈孕酮、利奈孕酮、炔諾孕酮、異炔諾酮、、醋酸炔諾酮、孕二烯酮、左炔諾孕酮、甲羥孕酮和甲地孕酮。
雄激素拮抗藥如醋酸環(huán)丙孕酮和達(dá)那唑。
雌激素拮抗藥如他莫昔芬和環(huán)硫雄醇以及芳香酶抑制劑(依西美坦和4-羥基-雄烯二醇(androstenedione)及其衍生物)。
雄激素類和同化激素類如睪酮、甲睪酮、醋酸氯司替勃、屈他雄酮、夫拉扎勃、諾龍、氧雄龍、司坦唑醇、醋酸群勃龍、雙氫睪酮、17-α-甲基-諾龍和氟甲睪酮。
5-α還原酶抑制劑如非那雄胺、妥羅雄脲、LY-191704和MK-306。
腎上腺皮質(zhì)激素類如倍他米松、戊酸倍他米松、可的松、地塞米松、磷酸地塞米松、氟氫可的松、氟米松、氟輕松、(fluocinonide desonide)、氟輕松、氟氯奈得、氟可龍、哈西奈得、鹵潑尼松、氫化可的松、17-戊酸氫化可的松、17-丁酸氫化可的松、21-醋酸氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、磷酸潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍、曲安西龍丙酮化合物。
另外可用于即用組合物的甾體抗炎藥的例子包括可托多松、fluoracetonide、氟氫可的松、difluorsone diacetate、丙酮縮氟氫羥龍、甲羥松、安西法爾、安西非特、倍他米松及其酯、氯潑尼松、氯可托龍、地西龍、地奈得、二氯松、二氟潑尼酯、氟二氯松、二氟美松、氟尼縮松(flumsolide)、flucortolone、丙酮縮丙酮縮氟氫羥龍、氟培龍、氟潑尼龍、甲潑尼松、甲基甲潑尼龍、對(duì)氟米松、醋酸可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、可托多松、flucetonide、醋酸氟氫可的松、丙酮縮氟氫羥龍、甲羥松、安西法爾、安西非特、倍他米松、苯甲酸倍他米松、醋酸氯潑尼松、醋酸氯可托龍、地西龍丙酮化合物、去羥米松、醋酸二氯松、二氟潑尼酯、氟二氯松、特戊酸二氟美松、醋酸氟尼縮松、醋酸氟培龍、戊酸氟潑尼龍、醋酸對(duì)氟米松、潑尼索酯、強(qiáng)的松龍戊酸酯、己曲安奈德、可的伐唑、氟甲酰龍和炔孕吡唑。垂體激素及其活性衍生物或類似物如促皮質(zhì)素、促甲狀腺素、促卵胞激素(FSH)、促黃體激素(LH)和促性腺激素釋放激素(GnRH)。
降血糖藥如胰島素、氯磺丙舒、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲和二甲雙胍。
甲狀腺激素如降鈣素、甲狀腺素和碘塞羅寧以及抗甲狀腺藥劑如卡比馬唑和丙硫氧嘧啶。
其他各種不同的激素藥劑如奧曲肽。
垂體抑制劑如溴隱停。
排卵誘導(dǎo)劑如氯米芬。
泌尿生殖系統(tǒng)利尿藥如噻嗪類、相關(guān)利尿藥和襻利尿藥(芐氟噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、多巴胺、環(huán)戊噻嗪、氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、美夫西特、甲氯噻嗪、美托拉宗、喹乙宗、布美他尼、依他尼酸和呋塞米)以及保鉀利尿藥(螺內(nèi)酯、阿米洛利和氨苯蝶啶)。
抗利尿藥如去氨加壓素、賴氨加壓素和加壓素，包括其活性衍生物或類似物。
產(chǎn)科藥物如作用于子宮的藥劑如麥角新堿、縮宮素和吉美前列素。
前列腺素如前列地爾(PGE1)、前列環(huán)素(PGI2)、地諾前列素(前列腺素F2-α)和米索前列醇。
抗微生物藥抗菌藥包括頭孢菌素類，如頭孢氨芐、頭孢西丁和頭孢噻吩。青霉素類，如阿莫西林、阿莫西林加克拉維酸、氨芐西林、巴氨西林、芐星青霉素、青霉素、羧芐西林、氯唑西林、甲氧苯青霉素、非奈西林、青霉素V、氟氯西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林和阿洛西林。四環(huán)素類，如米諾環(huán)素、金霉素、四環(huán)素、地美環(huán)素、多西環(huán)素、美他環(huán)素和土霉素以及其他四環(huán)素類抗生素。
氨基糖苷類如阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星和妥布霉素。
抗真菌藥如阿莫羅芬、異康唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、聯(lián)苯芐唑、兩性霉素、灰黃霉素、酮康唑、氟康唑和氟胞嘧啶、水楊酸、非扎硫酮、替克拉酮、托萘酯、三醋汀、鋅、吡硫翁和吡硫翁鈉。喹諾酮類如萘啶酸、西諾沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星和諾氟沙星?；前奉惾缣前访肋颉⒒前粪奏ぁ⒒前芳锥蚝突前芳讗哼?。
砜類如氨苯砜。
其他各種抗生素如氯霉素、克林霉素、紅霉素、紅霉素碳酸乙酯、無(wú)味紅霉素、葡庚糖酸紅霉素、琥乙紅霉素、乳糖酸紅霉素、羅紅霉素、林可霉素、那他霉素、呋喃妥因、大觀霉素、萬(wàn)古霉素、氨曲南、多粘菌素IV、甲硝唑、替硝唑、夫西地酸和甲氧芐啶；2-thiopyridine N-oxide；鹵素化合物，特別是碘和碘化合物，如碘-PVP復(fù)合物和雙碘喹啉；六氯酚；氯己定；氯胺化合物；過(guò)氧苯甲酰。
抗結(jié)核藥如乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺、利福平和氯法齊明。
抗瘧藥如伯氨喹、乙胺嘧啶、氯喹、羥氯喹、奎寧、甲氟奎和鹵泛群。
抗病毒藥如阿昔洛韋和阿昔洛韋前藥，泛昔洛韋、齊夫多定、去羥肌苷、stavudine、拉米夫定、扎西他濱、沙奎那韋、indinavir、ritonavir、正二十二烷醇、曲金剛胺和碘苷。
抗蠕蟲(chóng)藥如甲苯達(dá)唑、噻苯達(dá)唑、氯硝柳胺、吡喹酮、雙羥萘酸噻嘧啶和乙胺嗪。
細(xì)胞毒藥物如普卡霉素、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、氟尿嘧啶及其前藥(如在國(guó)際藥劑學(xué)雜志(International Journal of Pharmaceutics)111223-233(1994)中描述的)、甲氨蝶呤、丙卡巴肼、6-巰嘌呤和mucophenolic acid。
防腐劑其他可用的抗微生物藥或防腐劑包括醇類(如乙醇、異丙醇和甲基化酒精)；陰離子表面活性劑(如季銨化合物，苯扎氯胺、西曲溴胺、西吡氯銨、雙喹醋銨和地喹氯銨))；bisbiguanides(如氯己定及其鹽，如氯己定醋酸鹽，和聚合的biguanides，如PMMB)；氯或含氯劑(如氯胺、二氯異氰尿酸鈉和次氯酸鈉)；染料(如丫啶衍生物，亮綠、結(jié)晶紫、品紅和孔雀綠)；碘附(如聚維酮碘)；汞劑(如chiomersal和紅汞)；氧化劑(如過(guò)氧化氫、過(guò)氧乙酸和高錳酸鉀)；苯氧乙醇；苯乙醇；和酚類(如氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、氯酚(三氯生)、六氯酚和苯酚)。
代謝減食欲劑和減體重劑，包括右芬氟拉明、芬氟拉明、安非拉酮、馬吲哚和芬特明。
在高鈣血癥用的藥劑，如骨化三醇、雙氫速甾醇及其活性衍生物或類似物。
呼吸系統(tǒng)鎮(zhèn)咳藥，如乙基嗎啡、右美沙芬和福爾可定。
祛痰藥，如乙酰半胱氨酸、溴己新、依米丁、愈創(chuàng)甘油醚、吐根、和皂苷。
減充血?jiǎng)?，如去氧腎上腺素、苯丙醇胺和偽麻黃堿。
支氣管解痙劑，如麻黃堿、非諾特羅、奧系那林、利米特羅、沙丁胺醇、色甘酸鈉、色甘酸及其前藥(如在國(guó)際藥劑學(xué)雜志(InternationalJournal of Pharmaceutics)763-75(1980)中描述的)、特布他林、異丙托溴銨、沙美特羅和茶堿及茶堿衍生物。
過(guò)敏和免疫系統(tǒng)抗組胺藥如美克洛嗪、賽克力嗪、氯環(huán)力嗪、羥嗪、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、右氯苯那敏、苯海拉明、diphenylamine、多西拉敏、美海屈林、美吡拉敏、非尼拉敏、曲普利啶、阿扎他定、二苯拉林、甲地嗪、特非那定、阿司咪唑、氯雷他定和西替利嗪。
局麻藥如布比卡因、丁卡因、利多卡因、辛可卡因、辛可卡因、甲哌卡因、丙胺卡因和依替卡因。
角質(zhì)層脂類如神經(jīng)酰胺、膽固醇和游離脂肪酸，以促進(jìn)皮膚屏障的修復(fù)(Man，et al，皮膚病學(xué)研究雜志(J.Invest.Dermatol.，106(5)1096，1996)。
神經(jīng)肌肉阻滯劑如琥珀膽堿、阿庫(kù)銨、泮庫(kù)銨、苯磺阿曲庫(kù)銨、戈拉銨、筒箭毒堿和維庫(kù)銨。
戒煙劑如尼古丁、安非他酮和伊波加因。
適合局部或全身使用的殺昆蟲(chóng)劑和其他殺蟲(chóng)劑。
皮膚病學(xué)藥劑，如維生素A和E，醋酸和山梨酸維生素E。
脫敏用的過(guò)敏原如屋塵螨過(guò)敏原。
營(yíng)養(yǎng)劑，如維生素，必需氨基酸和必需脂肪。
角質(zhì)層分離劑如α-羥酸，羥基乙酸和水楊酸。
Psychicenergisers，如3-(2-氨基丙基)吲哚、3-(2-氨基丁基)吲哚和類似物。
抗痤瘡劑如含異維A酸、維A酸和過(guò)氧苯甲酰。
抗牛皮癬劑如含阿維A酯、環(huán)胞素和卡泊三醇。
止癢藥如辣椒辣素及其衍生物如香草壬酰胺(Tsai，et al，Drug.Dev.Ind.Pharm.，20(4)719，(1994))。
抗膽堿藥，有效抑制腋下出汗和控制灼熱。以下藥物具止汗作用，如methatropine nitrate、溴化丙胺太林、東莨菪堿、溴化甲基東莨菪堿和新的一類溫和止汗劑，quaternary acyloxymethyl ammonium salts(如由Bodor et al，在J.Med.Chem.，23474(1980)中描述，以及在1979年6月27日出版的United Kingdom specification No 2010270中描述的)。
其他生理活性肽和生理活性蛋白，小到中分子大小的肽，例如，加壓素和人生長(zhǎng)激素。
生理活性成分或其前藥優(yōu)選以可溶于藥物運(yùn)送系統(tǒng)的濃度，但在溶劑蒸發(fā)后可沉淀出來(lái)在多孔膜內(nèi)形成藥物儲(chǔ)存。
不希望受理論約束的是，濃度梯度被認(rèn)為是生物藥劑或其前藥通過(guò)皮膚采用的方式。認(rèn)為在皮膚上形成的貼劑或薄膜的多孔特性提供了類似儲(chǔ)存的效應(yīng)，使一些位點(diǎn)具有高濃度的生物活性藥劑。因此形成的濃度梯度被認(rèn)為驅(qū)使藥劑通過(guò)皮膚，而產(chǎn)生持續(xù)的藥物運(yùn)送。還據(jù)信薄膜的多孔特性，可使氣體和水蒸氣通過(guò)，并避免與透皮薄膜/貼劑用于皮膚相關(guān)的皮膚刺激問(wèn)題。
本發(fā)明組合物的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后可解聚，而不必要把薄膜剝掉或擦洗掉。解聚的時(shí)間長(zhǎng)短是由成膜劑的選擇和組合物中加入水溶性化合物引起的薄膜內(nèi)的阻斷程度決定的。通過(guò)對(duì)這些組分的選擇，皮膚貼劑的使用壽命可以隨著組合物的一個(gè)設(shè)計(jì)特點(diǎn)而變化。例如，貼劑可在比如說(shuō)24小時(shí)或48小時(shí)內(nèi)解聚。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種噴霧狀貼劑透皮藥物運(yùn)送系統(tǒng)，在一種含藥物儲(chǔ)存的不溶于水的多孔薄膜結(jié)構(gòu)中，包含至少一種生理活性劑或其前藥。
該藥物運(yùn)送系統(tǒng)適合生理活性劑通過(guò)動(dòng)物，包括人的皮膚表面或粘膜的運(yùn)輸。該裝置毒性低，在動(dòng)物皮膚表面或粘膜的耐受性特別好。
本發(fā)明還提供一種向動(dòng)物給予至少一種全身或局部作用的生理活性劑或其前藥的給藥方法，其包含以根據(jù)本發(fā)明的組合物或藥物運(yùn)送系統(tǒng)的形式應(yīng)用有效量的生理活性劑。
優(yōu)選動(dòng)物為人，但本發(fā)明還延伸至非人動(dòng)物的治療，如相伴動(dòng)物(例如，狗和貓)、家畜，例如奶牛/肉牛、綿羊、馬、山羊、豬和類似動(dòng)物，以及鳥(niǎo)類。
令人驚訝的是，本發(fā)明的組合物和裝置促進(jìn)活性劑或其前藥通過(guò)皮膚和粘膜的吸收，同時(shí)避免了現(xiàn)有技術(shù)方法中顯著的藥物不利作用和毒性。
根據(jù)本發(fā)明各個(gè)方面的組合物和藥物運(yùn)送系統(tǒng)，可以引入一種藥物配合劑、助溶劑、表面活性劑、乳化劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑或兩種或更多所述組分的混合物，以適合特定的給藥途徑和劑量形式。使用的組分的量和類型應(yīng)該是與聚合物薄膜結(jié)構(gòu)相容的?？墒褂靡环N助溶劑或其他標(biāo)準(zhǔn)輔助劑，如表面活性劑，以使生理活性劑或其前藥在溶液或懸浮液保持所需濃度。
藥物配合劑可包括石蠟油、酯類(如異丙基肉豆蔻酸酯)、乙醇、硅油和植物油，優(yōu)選在大于1％的范圍內(nèi)使用。表面活性劑如乙氧基化脂肪醇、甘油單硬脂酸酯、磷酸酯類，和其他常用的乳化劑，表面活性劑優(yōu)選在0.1％至1％的范圍內(nèi)使用，而用于化合物的保存的防腐劑如羥基苯甲酸酯，優(yōu)選以0.01％至0.5％的量使用。典型的助溶劑和輔助劑可以是乙醇、異丙醇、丙酮、二甲醚和乙二醇醚類(如二甘醇一乙醚)，可以1％至90％的量使用。
當(dāng)使用一種藥物配合劑、助溶劑、表面活性劑、乳化劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑或兩種或更多所述組分的混合物時(shí)，這些組分必須與系統(tǒng)應(yīng)用后變干的能力相容。
根據(jù)本發(fā)明的非氣霧劑噴霧狀皮膚貼劑組合物能以一種正取代量化劑量手動(dòng)泵的方式方便地使用，優(yōu)選具有一種鎖閉裝置，能封閉空氣進(jìn)入罐中。組合物中包括的有機(jī)溶劑用于清潔噴霧的噴嘴，并防止在噴嘴內(nèi)積聚起聚合物薄膜。通過(guò)使用量化劑量泵，使噴射一精確量的薄膜到皮膚上成為可能，而聯(lián)系組合物內(nèi)生理活性成分的濃度知識(shí)，可確?；钚猿煞值慕o予量在嚴(yán)格控制中。在控制活性成分給藥(尤其是當(dāng)使用劑量未量化的情況)中需要考慮的其他變量包括接觸組合物的皮膚面積和皮膚接觸的時(shí)間長(zhǎng)度。當(dāng)然，一個(gè)專業(yè)醫(yī)生易于確定生理活性成分需用的有效量，并改變上述變量，以確保正確的使用量。對(duì)于專業(yè)醫(yī)生顯而易見(jiàn)的因素，如所涉及患者的身高、體重、年齡、性別和一般健康狀況，在確定對(duì)于一個(gè)特定患者的正確劑量時(shí)也需要考慮。例如，劑量范圍可包括活性成分在0.01ng至500mg的范圍內(nèi)，如0.01mg至100mg，例如0.1mg至75mg或1mg至300mg每劑。
根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)方面，組分的比例包括，但不限于，1％至50％w/w成膜劑，0.1％至20％w/w的薄膜增塑劑，0.1％至10％w/w水溶性化合物，和30％至90％w/w有機(jī)溶劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，皮膚藥物運(yùn)送組合物可包含一種非氣霧劑噴霧狀皮膚貼劑組合物，其包含0.01％至10％w/w一種或多種水溶性化合物0.01％至10％w/w一種或多種生理活性成分1％至50％w/w聚甲基丙烯酸0.1％至20％w/w聚鄰苯二甲酸丁酯0％至90％w/w異丙醇0％至90％w/w丙酮乙酸乙酯加至100％w/w，當(dāng)噴射到皮膚上并晾干后，組合物形成一柔軟、多孔同時(shí)生理相容的皮膚貼劑。
其他生理可接受的載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑也可包括在組合物內(nèi)，如藥物配制領(lǐng)域中廣為人知的那樣。這些材料的詳細(xì)情況在MaxRemington’s Pharmaceutical Sciences，17thEdition，Mack PublishingCo，Easton Pennsylvania，USA一書(shū)中提供，其公開(kāi)內(nèi)容完整地包括在此作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可用于治療方法，如，治療皮膚傷口、真菌感染、整形手術(shù)后的愈合、濕疹、皮膚內(nèi)或皮膚表面與傷口有關(guān)的細(xì)菌感染、運(yùn)動(dòng)員足、皮膚潰瘍、灼傷、燙傷、昆蟲(chóng)叮咬、局部麻醉、瘙癢、疼痛，和其他在此敘述的方法方面。
此處治療的疼痛可以是風(fēng)濕痛(如關(guān)節(jié)和肌肉痛)、與皮膚潰瘍有關(guān)的疼痛、與肛裂有關(guān)的疼痛和類似此類疼痛。
給藥部位可以是創(chuàng)傷或病癥部位，或遠(yuǎn)離患處。
本發(fā)明的其他方面將在下面的非限制性實(shí)施例中解釋。
用1mL樣本潤(rùn)濕膜墊。干了之后，將膜墊置于瓊脂平板表面，瓊脂平板上含下列微生物的菌苔培養(yǎng)物。
基質(zhì)微生物攻擊數(shù)量/平板*TSA 大腸桿菌3×108TSA金黃色葡萄球菌 3×108*SDA 白色念珠菌 3×106SDA黑色曲霉(芽孢) 1×107(*TSA＝胰胨大豆瓊脂，SDA＝沙保羅葡萄糖瓊脂)平行設(shè)置陽(yáng)性和陰性對(duì)照。TSA平板37℃溫育3天，SDA平板25℃溫育5天。結(jié)果G＝墊上有明顯生長(zhǎng)NG＝墊上無(wú)明顯生長(zhǎng)溫育后，觀察平板上、墊上和墊下的生長(zhǎng)情況，測(cè)量任何抑制區(qū)域。
墊G或NG/微生物抑制區(qū)域大腸桿菌NG/0.5mm金黃色葡萄球菌NG/0.5mm白色念珠菌NG/0.6mm黑曲霉菌 NG/無(wú)抑制區(qū)發(fā)現(xiàn)1.所有被Medico噴霧狀繃帶覆蓋的表面，阻止了微生物在與產(chǎn)品接觸瓊脂上的生長(zhǎng)。這與微生物無(wú)關(guān)，無(wú)論是(a)大腸桿菌， 一種革蘭氏陰性桿菌(b)金黃色葡萄球菌，一種革蘭氏陽(yáng)性球菌(c)白色念珠菌，一種致病性酵母菌(d)黑曲霉菌， 一種產(chǎn)芽孢霉菌
2.抑制區(qū)域在攻擊(a)至(c)時(shí)出現(xiàn)，盡管此效應(yīng)對(duì)產(chǎn)品并非視為必要；即噴霧狀繃帶只需在覆蓋開(kāi)放傷口的噴霧區(qū)域抑制生長(zhǎng)。在破損皮膚以外區(qū)域的效能是不依賴產(chǎn)品功能性應(yīng)用的。
3.對(duì)照與預(yù)期結(jié)果一致，即，細(xì)菌生長(zhǎng)不受抑制。
a)制造人工傷口的操作方法剃去兔背部中央的毛，然后用砂紙強(qiáng)烈摩擦皮膚造成3cm2的侵入。
b)觀察手術(shù)后第一天、第二天、第五天和第十天分別作肉眼可見(jiàn)的觀察。在第十天將兔處死，以檢查病理組織。
3.結(jié)果1)可見(jiàn)的觀察結(jié)果手術(shù)部位的可見(jiàn)改變?nèi)缦旅娴谋?中所示
表1
2) 手術(shù)部位病理組織的檢查病理組織分析如表2所示表2
4.結(jié)論1)可見(jiàn)的觀察結(jié)果而言，未治療的傷口在術(shù)后第一天結(jié)痂，在手術(shù)部位可見(jiàn)周圍組織的壓迫，而且持續(xù)肥大。
在另一方面，對(duì)于用實(shí)施例1治療的傷口，由于組合物的作用，我們未觀察到手術(shù)部位的任何萎縮。
2)未治療傷口的病理組織分析顯示在手術(shù)部位呈慢性皮炎，表皮增厚，乳頭層增厚和細(xì)胞浸潤(rùn)。
相反地，就用實(shí)施例1治療的標(biāo)本而言，除了輕微的細(xì)胞浸潤(rùn)外，未觀察到顯著的異常。
觀察到治療組合物對(duì)傷口的全面保護(hù)，并使正常組織再生。
整形手術(shù)組織擦傷可以用該組合物治療。其他應(yīng)用例包括牛和其他動(dòng)物傷口用的繃帶。
試驗(yàn)結(jié)果表明組合物促進(jìn)表面擦傷和手術(shù)傷口的迅速愈合。
實(shí)施例1應(yīng)用組合物有效地表現(xiàn)為一種真正的偽皮膚，而使上皮細(xì)胞層迅速膜下增殖。通過(guò)這種方法，挫傷表面迅速再上皮化，同時(shí)使上皮細(xì)胞肥大和收縮降低到最小。
用形成皮膚貼劑或繃帶實(shí)施例1組合物治療后3天，評(píng)價(jià)治療區(qū)域的色澤、敏感性、濕度和膿，以及疏水性、粘性和鱗屑產(chǎn)生。
93只動(dòng)物(80只狗和13只貓)，用實(shí)施例1繃帶治療。
研究目標(biāo)是為確定1)實(shí)施例1繃帶可能保護(hù)傷口并防止水滲透嗎？2)實(shí)施例1繃帶能阻止刺激和發(fā)紅充血(急性傷口和濕疹madidans的特征)嗎？表3試驗(yàn)中的動(dòng)物數(shù)和年齡分布
表4細(xì)菌學(xué)測(cè)定結(jié)果
表5用實(shí)施例1繃帶治療后3天臨床檢查的結(jié)果
結(jié)論對(duì)小切傷和傷口使用實(shí)施例1繃帶顯示，93％病例紅斑消退，在97％病例中具有疏水效應(yīng)。
由獲得的結(jié)果可見(jiàn)，實(shí)施例1繃帶明顯具有優(yōu)良的抗菌性特性，用于治療小切傷、術(shù)后傷口、皮炎和膿腫。
大多數(shù)常見(jiàn)的非致命性皮膚感染是由各種細(xì)菌和真菌，腳癬、tineacruris、tinea corporis和皮膚下白色念珠菌引起的。咪康唑是常見(jiàn)的對(duì)抗此種感染的抗真菌劑之一。咪康唑表現(xiàn)為作用于細(xì)胞壁和細(xì)胞膜，引起通透性改變，而改變了感染細(xì)胞的離子的微分子組成。推薦的含咪康唑的產(chǎn)品(例如，Daktarin by Janssen-Cilag)強(qiáng)度為2％的粉劑、酊劑或霜?jiǎng)?，每天在患處使?次。
使用抗菌/抗真菌霜?jiǎng)?、酊劑或粉劑治療癬感染的困難在于，藥物不能附著到患處。如果感染在足部時(shí)(例如，運(yùn)動(dòng)員足)尤其如此。這就引起治療結(jié)果不滿意和反復(fù)感染。
以下實(shí)施例的產(chǎn)品配方證實(shí)了噴霧狀貼劑藥物運(yùn)送系統(tǒng)的有效性，它大大提高了咪康唑等抗真菌劑的功效。配方中還含有三氯叔丁醇，這是一種傳統(tǒng)的抗細(xì)菌和抗真菌劑，其用途已在各種藥典中充分記載證明。
噴霧狀含藥貼劑長(zhǎng)時(shí)間(約24小時(shí))附著于感染皮膚表面，持續(xù)向感染表面運(yùn)送活性成分。另外，噴霧能用于防真菌鞋類，以防止進(jìn)一步的再感染。與其他商品(例如，Daktarin)相比，產(chǎn)品強(qiáng)度減半(從2％減到1％)，劑量率也減半至僅需每天使用(從一天2次到一天1次)。
噴霧狀抗真菌繃帶，用于癬屬(Tinea spp.)引起的運(yùn)動(dòng)員足配方咪康唑USP 1.0％w/v活性成分，抗真菌三氯叔丁醇BP/Eur.P0.6％w/v活性成分，抗細(xì)菌/抗真菌苯酚BP/Eur.P 0.2％w/v防腐劑聚甲基丙烯酸USNF 10.0％w/v 成膜劑聚鄰苯二甲酸丁酯BP/Eur.P 1.0％w/v薄膜軟化劑異丙醇USP 24％w/v 溶劑丙酮BP/Eur.P 24％w/v 溶劑乙酸乙酯USP 40.7％w/v 溶劑總計(jì) 100％w/v
生產(chǎn)方法將咪康唑和三氯叔丁醇溶于異丙醇、苯酚、丙酮和乙酸乙酯中。加入聚鄰苯二甲酸丁酯。邊溫和攪拌邊加入聚甲基丙烯酸。裝入噴霧裝置。
使用說(shuō)明噴霧藥物在24小時(shí)內(nèi)有效附著于皮膚上。噴霧于感染區(qū)域，確保充分覆蓋。作為持續(xù)釋放的抗真菌噴霧，每天使用一次。為防止再感染，在治療期間每天噴入腳內(nèi)，以及在此之后至少每周一次，持續(xù)6個(gè)月。
一名25歲女性在反復(fù)多次無(wú)法根除她右腳的真菌問(wèn)題長(zhǎng)達(dá)5年多之后使用了上述噴霧。在使用之前，局部區(qū)域已發(fā)生潰瘍，滲液并且瘙癢。
每天使用咪康唑/三氯叔丁醇噴霧狀繃帶，持續(xù)5天。她的鞋用同樣的產(chǎn)品每天一次噴入鞋內(nèi)持續(xù)5天作了防真菌處理。5天之后，感染區(qū)域明顯縮小。停用咪康唑噴霧。兩周后，該區(qū)域感染消除(不再滲液，也不皸裂、瘙癢，皮膚愈合得很好)。初次治療后，之后6個(gè)月期間未報(bào)告發(fā)生再感染。
一名55歲男性在無(wú)法控制其右腳嚴(yán)重的真菌問(wèn)題長(zhǎng)達(dá)10多之后也持續(xù)5天使用了上述噴霧。之前用過(guò)的藥物包括碘酊、Daktarin霜、水楊酸軟膏和Nizoral霜。
咪康唑/三氯叔丁醇噴霧狀貼劑每天一次持續(xù)使用了5天。他的鞋用同樣的產(chǎn)品每天一次噴入鞋內(nèi)持續(xù)5天作了防真菌處理。5天之后，感染區(qū)域明顯縮小。此后皮膚破損處開(kāi)始愈合。咪康唑/三氯叔丁醇噴霧又持續(xù)使用了5天，然后停用。兩周后該區(qū)域感染消除(不再滲液、出血、皸裂或瘙癢)。初次治療后，之后6個(gè)月期間未報(bào)告發(fā)生再感染。所有的鞋類每周1次持續(xù)約6個(gè)月噴藥作了防真菌處理。
在澳大利亞醫(yī)院里廣為人知的作法是，使用BetnovateTM的霜?jiǎng)⒛z或軟膏后，可用“Glad Wrap”TM(一種聚合物薄膜)包裹患處，通過(guò)促進(jìn)吸收，延長(zhǎng)接觸時(shí)間來(lái)提高藥物的功效。
下面的配方能有效地取代“Glad Wrap”作法。用藥也從多至每天4次減到每天一次。配方還含一種有效的抗微生物劑，以治療和預(yù)防滲液傷口或潰瘍情況下細(xì)菌或真菌感染。
噴霧狀倍他米松繃帶，用于過(guò)敏性皮膚病、濕疹和牛皮癬戊酸倍他米松BP/Eur.P0.12％w/v 活性抗炎劑三氯叔丁醇BP/Eur.P 0.6％w/v 活性抗微生物劑三氯生(Ciba GeigyIrgasan DP300) 0.1％w/v 防腐劑聚甲基丙烯酸USNF10.0％w/v 成膜劑聚鄰苯二甲酸丁酯BP/Eur.P1.0％w/v 薄膜軟化劑異丙醇USP 24％w/v溶劑丙酮BP/Eur.P24％w/v溶劑乙酸乙酯USP 40.7％w/v 溶劑總計(jì)100％w/v推薦劑量每天在患處使用一次，用于治療濕疹、牛皮癬和過(guò)敏性皮膚病。
生產(chǎn)方法1.將倍他米松溶于溶劑混合物中。加入三氯生和三氯叔丁醇。
2.一邊溫和攪拌，一邊加入聚鄰苯二甲酸丁酯，然后加入聚甲基丙烯酸。
3.裝入密閉的鋁罐，并裝上開(kāi)關(guān)和噴嘴。
使用例一名23歲的女性，從出生以來(lái)同時(shí)患有嚴(yán)重濕疹和牛皮癬，曾反復(fù)使用過(guò)Betnovate霜以緩解病情引起的皮膚刺激。在有壓力時(shí)，她的皮膚病況尤其差。在大學(xué)考試前，她嘗試使用了2周配制的倍他米松噴霧狀繃帶，發(fā)現(xiàn)她的情況明顯的改善了。48小時(shí)之內(nèi)達(dá)到癥狀的緩解。經(jīng)常搔抓引起的瘙癢和滲液迅速有效地緩解了。她只需要每晚使用噴霧一次，而不必早晚使用。她可以帶著倍他米松噴霧狀繃帶洗淋浴，而不必再用藥?；继幱系煤芎?，特別是不能在上面置繃帶以防止衣物擦傷患處的部位。
美吡拉敏是廣為人知，經(jīng)充分試驗(yàn)和廣泛使用的抗組胺藥。超過(guò)100種藥物含有美吡拉敏作為其主要成分之一。
噴霧狀美吡拉敏抗組胺藥粘性貼劑馬來(lái)酸美吡拉敏BP/Eur.P 2.0％w/v 活性抗組胺藥三氯叔丁醇BP/Eur.P 0.6％w/v 活性抗微生物劑三氯生(Ciba Geigy Irgasan DP300)0.1％w/v 防腐劑聚甲基丙烯酸USNF10.0％w/v 成膜劑聚鄰苯二甲酸丁酯BP/Eur.P1.0％w/v 薄膜軟化劑異丙醇USP 24％w/v溶劑丙酮BP/Eur.P24％w/v溶劑乙酸乙酯USP 40.7％w/v 溶劑總計(jì)100％w/v生產(chǎn)方法1.將馬來(lái)酸美吡拉敏溶于溶劑混合物中。加入三氯生和三氯叔丁醇。
2.一邊溫和攪拌，一邊加入聚鄰苯二甲酸丁酯，然后加入聚甲基丙烯酸。
3.裝入密閉的鋁罐，并裝上開(kāi)關(guān)和噴嘴。
一組童子軍男孩及其父母在最近的露營(yíng)期間使用了噴霧狀美吡拉敏抗組胺藥粘性貼劑。成人中總的觀察表明該配方迅速有效地緩解昆蟲(chóng)叮咬的癥狀。有一次，一個(gè)12歲的男孩在烤果汁軟糖時(shí)被露營(yíng)篝火中度灼傷了手背。用藥一次后，疼痛迅速緩解，沒(méi)起皰。表明美吡拉敏抗組胺藥噴霧狀繃帶還在傷口上形成保護(hù)性的覆蓋，并且是防水的。繃帶即使在游泳之后仍留在皮膚上，在約24小時(shí)后自行解聚。
乙酸乙酯加至100％w/w(C)苯乙醇2％w/w0.07％w/w三氯生0.6％w/w三氯叔丁醇10％w/w聚甲基丙烯酸1.2％w/w聚鄰苯二甲酸丁酯4％w/w異丙醇24％w/w丙酮乙酸乙酯加至100％w/w
權(quán)利要求
1.一種非氣霧劑噴霧狀皮膚貼劑組合物，其包含(a)至少一種基本上水不溶性的成膜劑；(b)至少一種薄膜增塑劑；(c)至少一種水溶性化合物；和(d)至少一種有機(jī)溶劑；當(dāng)噴到皮膚上并晾干后，組合物形成一柔軟、多孔同時(shí)生理相容的皮膚貼劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中至少一種水溶性化合物包含至少一種生理活性成分。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中至少一種生理活性成分是一種抗菌劑和/或抗真菌劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中抗菌劑是一種季銨化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中季銨化合物選自溴烷銨、烷基芳基三烷基氯化銨、烷基芳基三甲基氯化銨、溴金剛烷銨、苯扎氯銨、氯化芐乙氧銨、溴芐月甲銨、氯棕甲芐銨、溴棕羥環(huán)銨、十六烷三甲基氯化銨和十六烷基二甲基乙基溴化銨。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中季銨化合物是溴烷銨。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其包含一種水溶性抗菌劑和一種水溶性抗真菌劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7任一的化合物，其中抗菌劑是一種季銨化合物，抗真菌劑選自三氯叔丁醇、苯酚、苯酚衍生物、水楊酸、丫啶瑣辛、阿莫羅芬、兩性霉素、吡咯衍生物及相關(guān)化合物、二硫化苯甲酰、溴氯水楊酰苯胺、丁氯柳胺、布替那非、辛酸殺念珠菌素、氯丙炔碘、環(huán)吡酮胺、cilofungin、硫雙對(duì)氯酚、氟胞嘧啶、灰黃霉素、曲古霉素、氯酚醚、哈霉素、羥乙磺酸羥底脒、loflucarban、mepartricin、匹馬霉素、呋喃肟、對(duì)硝基酚、制霉菌素、戊霉素、丙酸、噻雙丙酯、硝吡咯菌素、雙苯硫酮、特比萘芬、甲苯硫萘酯、發(fā)癬退、三醋汀和十一烯酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中抗真菌劑是三氯叔丁醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到9中任何一項(xiàng)的組合物，另外包含至少一種生理活性成分。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中至少一種生理活性成分選自抗真菌藥、抗菌藥、防腐劑、抗寄生蟲(chóng)藥、尼古丁、皮質(zhì)類固醇、鎮(zhèn)痛藥、冠脈擴(kuò)張劑、強(qiáng)心藥、抗組胺藥、抗炎藥、抗血凝藥、生長(zhǎng)激素、性激素，或以下系統(tǒng)疾病的常用藥消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、生殖泌尿系統(tǒng)、過(guò)敏和免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，或生物活性肽或生物活性蛋白。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中至少一種生理活性成分是三氯生。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中成膜劑選自聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸丁酯和聚丙烯酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中薄膜增塑劑是聚鄰苯二甲酸丁酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中有機(jī)溶劑選自異丙醇、丙酮和乙酸乙酯。
16.一種噴霧狀貼劑皮膚藥物運(yùn)送組合物，提供(a)至少一種基本上水不溶性的成膜劑；(b)至少一種薄膜增塑劑；(c)至少一種水溶性化合物；(d)至少一種有機(jī)溶劑；和(e)一種或多種生理活性成分或一種其前藥；當(dāng)噴到皮膚上并晾干后，組合物形成一柔軟、多孔同時(shí)生理相容的皮膚貼劑，在皮膚上在一段時(shí)間內(nèi)崩解或解聚，提供透皮藥物運(yùn)送。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中生理活性成分選自抗真菌藥、抗菌藥、抗寄生蟲(chóng)藥、尼古丁、皮質(zhì)類固醇、鎮(zhèn)痛藥、冠脈擴(kuò)張劑、強(qiáng)心藥、抗組胺藥、抗炎藥、抗血凝藥、生長(zhǎng)激素、性激素，或以下系統(tǒng)疾病的常用藥消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、生殖泌尿系統(tǒng)、過(guò)敏和免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，或生物活性肽或生物活性蛋白。
18.一種非氣霧劑噴霧狀皮膚貼劑組合物，其包含0.01％至10％w/w一種或多種不溶于水的化合物0.01％至10％w/w一種或多種生理活性成分1％至5％w/w聚甲基丙烯酸0.1％至20％w/w聚鄰苯二甲酸丁酯0％至90％w/w異丙醇0％至90％w/w丙酮乙酸乙酯加至100％w/w，當(dāng)噴到皮膚上并晾干后，組合物形成一柔軟、多孔同時(shí)生理相容的皮膚貼劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其包含0.05％w/w溴烷胺0.07％w/w三氯生0.6％w/w三氯叔丁醇10％w/w聚甲基丙烯酸1.2％w/w聚鄰苯二甲酸丁酯4％w/w異丙醇24％w/w丙酮乙酸乙酯加至100％w/w
20.一種促進(jìn)傷口愈合或給予需要此治療的患者生理活性成分的方法，此方法包含向患者的傷口或皮膚施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到19中任何一項(xiàng)的組合物
21.一種治療下述疾病的方法皮膚傷口、真菌感染、濕疹、在皮膚內(nèi)和皮膚上和/或與皮膚傷口有關(guān)的細(xì)菌感染、運(yùn)動(dòng)員足、皮膚潰瘍、灼傷、燙傷、昆蟲(chóng)叮咬、過(guò)敏性疾病、牛皮癬、瘙癢和疼痛，其包括向皮膚施用根據(jù)權(quán)利要求1到19中任何一項(xiàng)的組合物。
22.一種如權(quán)利要求1到19中任何一項(xiàng)定義的噴霧狀皮膚貼劑組合物在生產(chǎn)用于促進(jìn)傷口愈合或給予患者生理活性成分藥物中的用途。
23.一種如權(quán)利要求1到19中任何一項(xiàng)定義的噴霧狀皮膚貼劑組合物在生產(chǎn)用于治療皮膚傷口、真菌感染、細(xì)菌感染、運(yùn)動(dòng)員足、皮膚潰瘍、灼傷、燙傷、昆蟲(chóng)叮咬、瘙癢或疼痛的藥物中的用途。
全文摘要
無(wú)推進(jìn)劑噴霧狀皮膚貼劑組合物，其包含至少一種基本上水不溶性的成膜劑、至少一種薄膜增塑劑、至少一種水溶性化合物、至少一種有機(jī)溶劑和任選的生理活性成分或其前藥。當(dāng)噴到皮膚上并晾干后，組合物形成一柔軟、多孔同時(shí)生理相容的皮膚貼劑。還描述了用上述組合物形成覆蓋傷口的保護(hù)性薄膜以促進(jìn)傷口愈合的方法，和一種噴霧狀貼劑透皮藥物運(yùn)送系統(tǒng)，用于將生理活性成分或其前藥運(yùn)送至或穿透皮膚。
文檔編號(hào)A61P31/10GK1399565SQ00816113
公開(kāi)日2003年2月26日 申請(qǐng)日期2000年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月23日
發(fā)明者T·S·Y·考 申請(qǐng)人:永動(dòng)力控股公司