專利名稱：經(jīng)連續(xù)輸注方式給藥重力分離分散體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及動(dòng)態(tài)(例如重力分離(segregation))微粒分散系統(tǒng)例如含氣體的診斷造影劑的給藥，更具體地說，本發(fā)明涉及對(duì)這樣的分散體進(jìn)行控制和基本上穩(wěn)定狀態(tài)的輸注給藥裝置和方法。
在超聲波檢查領(lǐng)域中，已經(jīng)公知由于微泡具有低密度，并且容易壓縮，因此含有氣體微泡分散體的造影劑對(duì)于超聲反向散射特別有效。這樣的微泡分散體，如果進(jìn)行合適地穩(wěn)定，常常在有益的低劑量的造影劑存在下就可例如對(duì)于脈管系統(tǒng)和組織微脈管具有高效的超聲顯象效果。
還已知含有氣體的造影介質(zhì)在磁共振(MR)成像中有效，例如能夠作為降低MR信號(hào)強(qiáng)度的敏感性造影劑。含氧的造影介質(zhì)還能夠代表潛在的有效順磁MR造影劑。
在X-光領(lǐng)域，成像氣體例如二氧化碳可以用作血管內(nèi)造影劑。而且，在閃爍顯像中已經(jīng)提出應(yīng)用放射性氣體例如惰性氣體例如氙的放射性同位素用于例如血池(blood pool)成像。
含氣體的超聲造影劑通常以單或多個(gè)造影劑型經(jīng)靜脈內(nèi)給藥，由于該造影劑團(tuán)與周圍血液混合，并通過循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，因此就血液浸潤(rùn)的組織和器官而言，使反向散射強(qiáng)度有快速而又顯著但相對(duì)短暫的升高。反向散射強(qiáng)度相對(duì)于時(shí)間的曲線顯示相對(duì)窄和高的信號(hào)強(qiáng)度峰；通常在該峰存在期間測(cè)定反向散射強(qiáng)度，盡管這也可能在例如較深的組織和器官的成像中出現(xiàn)問題，因?yàn)樵诜迤陂g覆在上面的組織也可能引起太多的陰影。
如WO-A-9748337所述，通過控制造影劑的給藥速率和/或通過在給藥造影劑后再給藥沖洗劑例如正常的生理鹽水，可以減少診斷人為現(xiàn)象例如陰影。建議造影劑的給藥速率為1-8×10-6vesicle/kg-sec或1×10-7至3×10-3毫升氣體/kg-sec，沖洗劑的給藥速率為0.01-2.4ml/sec；通常來說，造影劑的給藥延續(xù)時(shí)間為5-20秒，任何的隨后的沖洗劑的給藥延續(xù)時(shí)間為10秒至10分鐘。
持續(xù)輸注超聲造影劑例如持續(xù)1分鐘至1小時(shí)是非常重要的，因?yàn)檫@樣可以使造影劑的給藥速率最大限度地減少診斷人為現(xiàn)象例如陰影，并且可以延長(zhǎng)有用的成像時(shí)間窗，使其超過相對(duì)短的由造影劑團(tuán)引起的反向散射信號(hào)峰延續(xù)時(shí)間。
因此，例如，Albrecht等，在Radiology 207，pp.339-347(1998)中指出應(yīng)用持續(xù)造影劑輸注以提供Doppler信號(hào)延長(zhǎng)強(qiáng)度是有利的，因?yàn)檫@樣可以完成漫長(zhǎng)的成像過程例如腎動(dòng)脈或外周腿血管的研究，并且可以優(yōu)化造影劑的劑量效果，以及降低飽和的人為因素。
如WO-A-9908714所述，輸注給藥造影劑可能對(duì)基于造影劑成像的過程是有用的，其中所述的造影劑在與血池混合后存在于再循環(huán)期。
對(duì)于含氣體的診斷造影劑來說，持續(xù)輸注的問題源于含氣體成分例如微泡有飄浮傾向，因?yàn)檫@樣將導(dǎo)致在脈管中例如動(dòng)力注射器中形成不均勻性，所述動(dòng)力注射器可以用于給藥造影劑。這樣例如可能導(dǎo)致該脈管上部微泡濃度增加和/或脈管內(nèi)不同部位出現(xiàn)大小分布的變化，因?yàn)檩^大的微泡比較小的微泡飄浮更快一些。
WO-A-9927981提出了解決該問題的一種可能途徑，其公開了含有注射器的動(dòng)力注射系統(tǒng)，所述注射器經(jīng)旋轉(zhuǎn)或搖擺運(yùn)動(dòng)以維持內(nèi)容物的均勻性。在具體的實(shí)施方案中，把注射器筒水平放置，使其與輪或可移動(dòng)支架接觸，其中所述的輪或可移動(dòng)支架能夠交替地使注射器沿其經(jīng)線(即水平)軸以相反方向旋轉(zhuǎn)。
應(yīng)認(rèn)識(shí)到把這樣的旋轉(zhuǎn)或其它攪拌裝置引入到注射器驅(qū)動(dòng)裝置中必然使方案復(fù)雜化，并且明顯提高了這種裝置的成本，因此需要這樣的裝置該裝置能夠持續(xù)輸注含氣體的超聲造影劑或其它重力分離分散體，同時(shí)還能維持造影劑或其它分散體的基本均勻性。
本發(fā)明是基于這樣一種發(fā)現(xiàn)通過輸注方法可以實(shí)現(xiàn)基本上均勻的重力分離分散體的可控釋放，其中在輸注過程中，分散體從基本上豎直放置的釋放容器(delivery vessel)例如注射器、管道或其它圓柱形貯器的上端或下端釋放，并且在給藥于受體之前與沖洗介質(zhì)混合。
通過應(yīng)用基本上豎直放置的圓柱形傳送容器例如注射器，與常規(guī)的給藥設(shè)備例如注射器驅(qū)動(dòng)器的水平放置相比，前者使分散體樣品在容器中的高度大大地增加，因此增加了發(fā)生重力分離的距離。由于相對(duì)低密度的分散部分例如給定大小的微泡或其它含氣體成分會(huì)以恒定速率上升穿越載體液體，所以將顯著降低浮離效果，從而在一段給定的時(shí)期中改善劑量控制。類似的考慮適用于相對(duì)高密度的微粒、乳滴等分散體，這些分散體隨著時(shí)間的延長(zhǎng)有沉積的傾向。
把分散體和摻和的沖洗介質(zhì)共同給藥還增加了產(chǎn)品的均勻性，例如降低分散體在連接管道等中的停留時(shí)間，從而降低了其重力分離的敏感性。與沖洗介質(zhì)混合還能夠特別有效地控制分散體的給藥，因?yàn)榉稚Ⅲw和沖洗介質(zhì)的流速均可以獨(dú)立地控制。
幾乎在剛好給藥至受體之前立即進(jìn)行分散體與沖洗介質(zhì)的混合是特別有利的，因?yàn)樵谙♂尩那闆r下儲(chǔ)存例如在裝入到注射器或其它給藥容器之前稀釋會(huì)常常使分散體如含氣體微泡的造影劑的給劑顯示不穩(wěn)定。
另外，當(dāng)通過血管內(nèi)給藥(例如靜脈內(nèi))注射時(shí)，與沖洗介質(zhì)混合在單注射位點(diǎn)共同給藥有助于維持打開的注射路徑，所述路徑獨(dú)立于分散體流量和局部血流的變化。
因此，本發(fā)明一方面提供把重力分離分散體例如含氣體的造影劑經(jīng)連續(xù)輸注方式給藥至受體的方法，其中所述分散體從基本上豎直放置的給藥容器例如注射器的上部或下部以可控方式釋放，然后在給藥至受體之前使分散體與沖洗介質(zhì)混合。
本發(fā)明另一方面提供用于以連續(xù)輸注方式給藥重力分離分散體例如含氣體的造影劑的裝置，所述裝置包括(i)適用于存留含分散體的釋放容器的釋放設(shè)備，釋放容器處于基本上豎直的位置，并以可控制的方式從所述容器的上部或下部排出分散體；(ii)適合實(shí)現(xiàn)將所述被排出的分散體與沖洗介質(zhì)相混合的混合裝置；和(iii)適合將所述分散體和沖洗介質(zhì)的混合物傳送至給藥設(shè)備的導(dǎo)管裝置。
此處所用的術(shù)語“基本上豎直”是指釋放容器的縱軸應(yīng)與豎直方向的角度在約30°之內(nèi)，優(yōu)選在15°之內(nèi)，更優(yōu)選在5°之內(nèi)?？梢苑胖迷撊萜魇狗稚Ⅲw從其上部或下部(即分別為向上或向下釋放)釋放分散體。
對(duì)于含相對(duì)低密度分散相的分散體來說，在分散體給藥期間可能出現(xiàn)上浮，此時(shí)如果將釋放容器放置成向上釋放位置，將導(dǎo)致在進(jìn)行給藥時(shí)分散相濃度降低，相反，如果將釋放容器放置成向下釋放位置，將導(dǎo)致在進(jìn)行給藥時(shí)分散相濃度升高。應(yīng)當(dāng)理解對(duì)于含有相對(duì)高密度分散相(其容易沉降)的分散體來說，情況與上述相反。如果需要，可以通過合適調(diào)整分散體和沖洗介質(zhì)的共同給藥速率以抵銷這種濃度變化。另外或可選擇地，可以在輸注期間合適階段倒置釋放容器。
優(yōu)選地，放置釋放容器以使排出期間分散體的整體流向與分散相的分離方向相同，因?yàn)檫@樣將有助于在給藥期間抵銷分散體內(nèi)分散相濃度梯度的形成。因此，例如，對(duì)于分散體例如含氣體的造影劑，由于分散相容易上浮，優(yōu)選應(yīng)用用來向上釋放而放置的釋放容器。
可以用于本發(fā)明裝置中的釋放設(shè)備包括注射器驅(qū)動(dòng)裝置例如動(dòng)力注射系統(tǒng)，其中注射活塞通過合適的自動(dòng)化機(jī)理以可控制方式驅(qū)動(dòng)，例如通過電動(dòng)驅(qū)動(dòng)或可控的螺旋狀螺桿或推棒。
當(dāng)注入的分散體是含氣體造影劑時(shí)，其給藥速率為例如0.001-0.5毫升/分鐘，優(yōu)選0.01-0.25毫升/分鐘，并可以選擇給藥速度以考慮下列因素氣體濃度，和在超聲研究中所需要的衰減度。輸注速率將取決于受體的體重，通常為約0.06μl/kg/小時(shí)。這樣的造影劑的輸注給藥時(shí)間可以高達(dá)1小時(shí)，通常為15-20分鐘；造影劑在體內(nèi)通常會(huì)在給藥1-2分鐘后達(dá)到穩(wěn)態(tài)分布。
沖洗介質(zhì)可以是任何合適的生物兼容性液體，但優(yōu)選正常(即0.9％)的生理鹽水。例如，可以應(yīng)用合適的流速控制裝置通過重力流給藥，或者可以應(yīng)用可控泵傳送。業(yè)已發(fā)現(xiàn)合適的流速為0.5-2毫升/分鐘，當(dāng)然還可以應(yīng)用更高的流速，例如高達(dá)5毫升/分鐘的流速。
分散體與沖洗介質(zhì)的混合可以例如通過三通連接器來完成，例如T-接頭、Y-接頭或水龍頭例如三向龍頭，其也可以通過合適的管道連接至給藥設(shè)備，例如注射設(shè)備如針或?qū)Ч?。?yōu)選使連接器處于最小量并且應(yīng)用低體積管來制備，這樣可以縮短分散體的傳遞時(shí)間，因而最大限度地降低分散相分離的可能性。
在本發(fā)明給藥的含氣體造影劑中，所含有的氣體包括任何生物兼容性物質(zhì)，包括混合物，其在37℃的正常體溫下，至少部分地例如基本上或完全為氣體或蒸汽形式。因此，代表性氣體包括空氣，氮?dú)?，氧氣，二氧化碳，氫氣，惰性氣體例如氦、氬、氙或氪，硫氟化物例如六氟化硫、十氟化二硫或五氟化三氟甲基硫，六氟化硒；任選鹵化的硅烷例如甲硅烷或二甲硅烷；低分子量烴類(如含有至多7個(gè)碳原子的烴)例如烷烴類如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷或戊烷，環(huán)烷類例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷或環(huán)戊烷，鏈烯烴例如乙烯、丙烯、丙二烯或丁烯，炔烴類例如乙炔或丙炔；醚類例如二甲醚；酮類；酯類；鹵代低分子量烴(如含有至多7個(gè)碳原子)；和上述物質(zhì)的任意混合物。有利地，在鹵代氣體中至少有一些鹵原子為氟原子；因此生物兼容性鹵代烴氣體可以選自例如溴氯二氟甲烷、氯二氟甲烷、二氯二氟甲烷、溴三氟甲烷、氯三氟甲烷、氯五氟乙烷、二氯四氟乙烷、氯三氟乙烯、氟乙烯、乙基氟、1，1-二氟乙烷和全氟化碳。代表性全氟化碳包括全氟烷烴例如全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷(如全氟正丁烷，其任選地混合其它異構(gòu)體例如全氟異丁烷)、全氟戊烷、全氟己烷或全氟庚烷；全氟鏈烯類例如全氟丙烯、全氟丁烯(如全氟丁-2-烯)、全氟丁二烯、全氟戊烯(如全氟戊-1-烯)或全氟-4-甲基戊-2-烯；全氟炔烴例如全氟丁-2-炔；和全氟環(huán)烷類例如全氟環(huán)丁烷、全氟甲基環(huán)丁烷、全氟二甲基環(huán)丁烷、全氟三甲基環(huán)丁烷、全氟環(huán)戊烷、全氟甲基環(huán)戊烷、全氟二甲基環(huán)戊烷、全氟環(huán)己烷、全氟甲基環(huán)己烷或全氟環(huán)庚烷。其它鹵代氣體包括甲基氯、氟化(例如全氟化)酮例如全氟丙酮和氟化(例如全氟化)醚如全氟化二乙醚。應(yīng)用全氟化氣體例如六氟化硫和全氟化碳例如全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷和全氟己烷是特別有利地，因?yàn)楹羞@些氣體的微泡在血流中有高穩(wěn)定性。如果其它氣體的理化特性能夠使它們?cè)谘髦行纬筛叻€(wěn)定性微泡，則這樣的氣體也是有用的。
造影劑制劑的代表性例子包括通過下列物質(zhì)穩(wěn)定(至少部分包封)的氣體微泡，這些物質(zhì)為抗凝聚表面膜(例如明膠，記載于WO-A-8002365)、成膜蛋白(例如白蛋白如人血清白蛋白，如記載于US-A-4718433、US-A-4774958、US-A-4844882、EP-A-0359246、WO-A-9112823、WO-A-9205806、WO-A-9217213、WO-A-9406477、WO-A-9501187或WO-A-9638180)、聚合物材料(例如記載于EP-A-0398935的合成生物可降解性聚合物、記載于EP-A-0458745的彈性界面合成聚合物膜。記載于EP-A-0441468中的生物可降解性聚醛微粒、記載于EP-A-0458079中的聚氨基酸-聚環(huán)亞胺的N-二羧酸衍生物微粒、或記載于WO-A-9317718或WO-A-9607434中的生物可降解性聚合物)、非聚合的和不能聚合的成壁材料(例如WO-A-9521631中所記載的物質(zhì))或表面活性劑(如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物表面活性劑如Pluronic、WO-A-9506518中記載的聚合物表面活性劑、或成膜表面活性劑例如在WO-A-9211873、WO-A-9217212、WO-A-9222247、WO-A-9409829、WO-A-9428780、WO-A-9503835或WO-A-9729783中記載的磷脂類)?？梢詰?yīng)用的造影劑制劑為含有選定氣體游離微泡的造影劑制劑，例如WO-A-9305819中所記載；或含有液-液乳劑的造影劑制劑，其中分散相的沸點(diǎn)低于造影對(duì)象的體溫，如WO-A-9416739所記載)。
其它有用的含氣體造影劑制劑包括含氣體的固體體系，例如微粒(特別是微粒附聚體)中含有氣體或者微粒與其相連接(例如吸附于表面和/或被包含于空隙、空腔或孔中，如記載于EP-A-0122624、EP-A-0123235、EP-A-0365467、WO-A-9221382、WO-A-9300930、WO-A-9313802、WO-A-9313808或WO-A-9313809)。應(yīng)當(dāng)理解這種微粒造影劑回波的產(chǎn)生可能直接來源于所含有/連接的氣體和/或來源于從固體材料(例如微粒結(jié)構(gòu)的溶解)中釋放的氣體(如微泡)。本發(fā)明還可以用于基于微球的造影劑體系的連接，其中所述微球含有治療性化合物，例如記載于WO-A-9851284和WO-A-9927981中。
關(guān)于含氣體造影劑制劑的所有上述文獻(xiàn)公開的全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
為了使給藥例如靜脈注射后能夠自由地通過肺部系統(tǒng)，優(yōu)選氣體微泡或其它含氣體材料例如微粒的最初平均大小不超過10μm(如7μm或更小)。然而，如果含有由一種或多種相對(duì)血溶性或擴(kuò)散性氣體例如空氣、氧、氮或二氧化碳與一種或多種基本上不溶解和非擴(kuò)散性氣體例如全氟化碳的混合物，則可以應(yīng)用較大的微泡。給藥后，可溶性/擴(kuò)散性氣體含量的向外擴(kuò)散將會(huì)使這樣的微泡迅速萎縮至某一大小，該大小將由不溶性/非擴(kuò)散性氣體的含量確定，并可以選擇該大小以便能夠使最終的微泡通過肺系統(tǒng)的肺毛細(xì)血管。
當(dāng)本發(fā)明應(yīng)用含磷脂的造影劑制劑時(shí)，例如為磷脂穩(wěn)定的氣體微泡時(shí)，有用的磷脂代表性例子包括卵磷脂(即磷脂酰膽堿)，例如天然卵磷脂如蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂、半合成(例如部分或全部氫化)卵磷脂和合成卵磷脂例如二肉豆蔻?；字Ｄ憠A、二棕櫚?；字Ｄ憠A或二硬脂酰基磷脂酰膽堿；磷脂酸；磷脂酰乙醇胺；磷脂酰絲氨酸；磷脂酰甘油；磷脂酰肌醇；心磷脂；鞘磷脂；上述任一物質(zhì)的氟化類似物；任一上述物質(zhì)的混合物及其與其它脂類如膽固醇的混合物。有利地，本發(fā)明應(yīng)用主要(例如至少75％)含有各自帶凈總電荷(例如負(fù)電荷)的分子的磷脂類，例如天然(如大豆或蛋黃衍生)、半合成(如部分或全部氫化)和合成的磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸和/或心磷脂，例如WO-A-9729783所公開。
用于含氣體造影劑微粒中的材料的代表性實(shí)施例包括糖類(例如己糖如葡萄糖、果糖或半乳糖；二糖類例如蔗糖、乳糖或麥芽糖；戊糖類例如阿拉伯糖、木糖或核糖；α-、β-和γ-環(huán)糊精；多糖類例如淀粉、羥乙基淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、糖原、菊粉、pulullan、葡聚糖、羧甲基葡聚糖、磷酸葡聚糖、酮基葡聚糖、氨乙基葡聚糖、藻酸鹽、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸或肝素；和糖醇包括糖醇例如甘露糖醇或山梨糖醇)、無機(jī)鹽(例如氯化鈉)、有機(jī)鹽(例如檸檬酸鈉、乙酸鈉或酒石酸鈉)、X-射線造影劑(如任何市售羧酸和非離子酰胺造影劑，其一般含有至少一個(gè)2，4，6-三碘苯基，并且該基團(tuán)在其3-和/或5-位具有取代基例如羧基、氨基甲?；?、N-烷基氨基甲?；?、N-羥基烷基氨基甲?；Ⅴ０被?、N-烷基酰氨基或酰胺甲基，如甲泛影酸、泛影酸(diatrizoic acid)、碘拉酸(iothalamic acid)、碘克沙酸(ioxaglic acid)、碘海醇、iopentol、碘帕醇、iodixanol、iopromide、甲泛影酰胺、膽影酸、膽影葡甲胺、醋碘苯酸葡甲胺和泛影葡甲胺)、多肽和蛋白質(zhì)(例如明膠或白蛋白如人血清白蛋白)、和任意上述物質(zhì)的混合物。
本發(fā)明的設(shè)備和方法還可以特別用于被稱為L(zhǎng)evovist、Albunex、Optison、Definity、Imagent、Sonovue、Echogen、Sonogen和Sonazoid的超聲造影劑的輸注。
本發(fā)明的設(shè)備和方法還可以用于連續(xù)顯象程序，例如其中患者進(jìn)行第一期造影劑輸注和成像，然后進(jìn)行應(yīng)激反應(yīng)(例如通過運(yùn)動(dòng)或給藥藥理學(xué)應(yīng)激劑如腺甙、多巴酚丁胺、潘生丁或arbutamine)，再該患者進(jìn)行應(yīng)激反應(yīng)期間或應(yīng)激反應(yīng)后進(jìn)行第二期造影劑輸注和成像。
附圖的簡(jiǎn)要說明在下列附圖中

圖1表示本發(fā)明裝置的一個(gè)實(shí)施方案的略圖；圖2表示在體外測(cè)試系統(tǒng)中微泡濃度對(duì)輸注時(shí)間的曲線圖，其中兩組曲線分別表示實(shí)施例6記載的體外測(cè)試系統(tǒng)和應(yīng)用水平位置注射器的對(duì)比研究。
圖3表示按照下列實(shí)施例15記載的體內(nèi)研究獲得的回波產(chǎn)生對(duì)時(shí)間的曲線圖。
圖1可以更詳細(xì)地說明如下，注射器驅(qū)動(dòng)裝置1(沒有具體顯示)適用于接受豎直放置的注射器2，并進(jìn)行可控制地以向上方向驅(qū)動(dòng)注射器活塞3以便通過注射器上端釋放出口5排出分散體4。三通活塞6把出口5和從生理鹽水輸注小袋8的進(jìn)料口7連接至導(dǎo)管9，導(dǎo)管9通過Luer鎖10連接輸注進(jìn)料線11，該輸注進(jìn)料線11又可與注射針或?qū)Ч?未顯示)連接?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)注射器驅(qū)動(dòng)器1控制分散體流速。從小袋8中的生理鹽水流速可以通過活塞6、閥12和小袋高度中的一個(gè)或多個(gè)因素進(jìn)行調(diào)節(jié)。
下列非限制性實(shí)施例用來舉例說明本發(fā)明。
制備1氫化磷脂酰絲氨酸-包封的全氟丁烷微囊把氫化磷脂酰絲氨酸(5mg/ml，在純凈水中的1％w/w丙二醇溶液)和全氟丁烷氣體在7800rpm速度和約40℃溫度下均化得到乳白色微泡分散體。將該分散體進(jìn)行分級(jí)分離以基本上除去過小的微泡(＜2μm)，將分散體的體積調(diào)節(jié)至所需微泡濃度。然后加入蔗糖至濃度為92mg/ml。將2ml得到的分散體裝入到10ml專門設(shè)計(jì)用于冷凍干燥的平底小瓶，將其中的內(nèi)容物冷凍干燥得到白色多孔餅。然后用全氟丁烷裝入冷凍干燥室，將小管密封。除非另有說明，在使用之前將2ml水加入到含凍干產(chǎn)品的小瓶中，用手振搖其中的內(nèi)容物數(shù)分鐘，得到全氟丁烷微泡分散體，濃度為5-20×108微泡/毫升(7-13μl/ml)。
實(shí)施例1-6-體外研究將制備1中制備的小瓶?jī)?nèi)容物與注射器中的水(5ml)混合，用手輕輕振搖得到全氟丁烷微泡分散體，微泡濃度約3μl/ml(實(shí)施例1-5)。在實(shí)施例6中，將三個(gè)小瓶中的內(nèi)容物各自與2ml水相混合，合并得到的分散體。將這樣得到的各個(gè)微泡分散體抽吸到注射器中，該注射器豎直放置到模塊DPC注射泵中，并與裝有三通活塞的小體積延伸管和用于輸送輸注小袋中正常生理鹽水中的給藥裝置相連，如圖1所示。注射泵速率和生理鹽水速率如表1中所示變化，同時(shí)記錄微泡濃度的計(jì)算值和觀測(cè)值，并記錄維持穩(wěn)態(tài)輸注的觀測(cè)期(從輸注開始同步檢測(cè))。
表1
圖2顯示如實(shí)施例6所測(cè)定的微泡濃度(以起始濃度的百分比表示)對(duì)時(shí)間的曲線圖。為了對(duì)比，應(yīng)用相同的方法測(cè)定水平放置的注射器中的微泡濃度隨時(shí)間的變化。容易看出在本發(fā)明方法中，維持了基本上穩(wěn)定的微泡濃度，然而隨著時(shí)間的進(jìn)行，對(duì)比試驗(yàn)中微泡濃度迅速降低。
應(yīng)當(dāng)理解如果給定注射器中的造影劑體積，注射泵速率越高，給藥窗長(zhǎng)度越短。
實(shí)施例7-14體外研究為了證明對(duì)于不同輸注方法調(diào)整微泡劑量的可能性，按照上述實(shí)施例6記載的一般方法進(jìn)行研究，其中生理鹽水的輸注速率為2毫升/分鐘，但按照下列表2所示改變注射泵速率，同時(shí)記錄微泡濃度的計(jì)算值和觀測(cè)值。
表2
實(shí)施例15-體內(nèi)研究應(yīng)用裝有機(jī)械標(biāo)示0.6和1∶4觸發(fā)的ATL HDI 3000掃描儀，在6只犬(15-25kg，包括雌性和雄性)的開胸模型中進(jìn)行前心肌的二次諧波成像。把制備1中制備的造影劑以30nl全氟丁烷/kg的濃度快速濃注之后，以及按照本發(fā)明方法以相當(dāng)于5、15、45和135nl全氟丁烷/kg/min的速率輸注造影劑期間，對(duì)影像進(jìn)行記錄。有關(guān)區(qū)域的造影效果如圖3所示。
實(shí)施例16按照WO-A-9748337中實(shí)施例1制備微泡懸浮體，按照本發(fā)明方法給藥。
實(shí)施例17將商品名為Optison的市售超聲產(chǎn)品按照本發(fā)明方法給藥。
實(shí)施例18按照WO-A-9927981中實(shí)施例2的方法制備造影劑，按照本發(fā)明方法給藥。
實(shí)施例19對(duì)正常心臟動(dòng)脈的患者進(jìn)行觸發(fā)超聲諧波心臟造影每次心跳進(jìn)行觸發(fā)、每?jī)纱涡奶M(jìn)行觸發(fā)、每四次心跳進(jìn)行觸發(fā)和每8次心跳進(jìn)行觸發(fā)。在潘生丁誘導(dǎo)的應(yīng)激期間，從頂端2-室和4-室視像對(duì)心臟進(jìn)行造影，在整個(gè)造影期間，把制備1中制備的造影劑以10μl/kg/min的速率輸注。
對(duì)于每個(gè)觸發(fā)間隔期，在各個(gè)心肌片斷(按照美國超聲波心動(dòng)描記學(xué)會(huì)的說明把心肌分成16段)中觀測(cè)增加的影像密度。對(duì)于最高的觸發(fā)間隔(8次心跳)，在不同心肌片斷中，強(qiáng)度的增加為8至10dB。
權(quán)利要求
1.經(jīng)連續(xù)輸注把重力分離分散體給藥于受體的方法，其中所述分散體從基本上豎直放置的釋放容器上端或下端以可控制的方式釋放，然后在給藥于受體之前使該分散體與沖洗介質(zhì)混合。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述釋放容器包括注射器。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述分散體從所述注射器的釋放通過注射驅(qū)動(dòng)器控制。
4.上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述分散體為含有氣體的造影劑。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述氣體含有六氟化硫或全氟化低分子量烴。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述全氟化烴為全氟丙烷或全氟丁烷。
7.權(quán)利要求4-6任意一項(xiàng)的方法，其中所述氣體以白蛋白-穩(wěn)定的微泡存在。
8.權(quán)利要求4-6任意一項(xiàng)的方法，其中所述氣體以磷脂-穩(wěn)定的微泡存在。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述磷脂主要含有磷脂酰絲氨酸。
10.權(quán)利要求4-9任意一項(xiàng)的方法，其中所述釋放容器包括用于向上釋放所述造影劑而放置的注射器。
11.上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述沖洗介質(zhì)為正常生理鹽水。
12.上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中混合的分散體和沖洗介質(zhì)經(jīng)注射給藥。
13.用于經(jīng)連續(xù)輸注方式給藥重力分離分散體的裝置，所述裝置包括(i)適合于接受以基本上豎直位置放置的含分散體的釋放容器并以可控制方式從所述容器上端或下端排出液體的釋放設(shè)備；(ii)適合于使所述排出的分散體與沖洗介質(zhì)相混合的混合裝置；(iii)適合于把所述混合的分散體和沖洗介質(zhì)傳遞于給藥設(shè)備的導(dǎo)管裝置。
14.權(quán)利要求13的裝置，其中所述釋放設(shè)備為適合于接受基本上豎直放置的注射器的注射驅(qū)動(dòng)器。
15.權(quán)利要求13或14的裝置，其中所述混合裝置含有三通連接器或龍頭，所述連接器或龍頭適合于把所述釋放容器和沖洗介質(zhì)源連接至所述導(dǎo)管裝置。
16.權(quán)利要求13-15任意一項(xiàng)所述的裝置，其還包括用于控制所述沖洗介質(zhì)流速的流速控制裝置。
17.權(quán)利要求13-16任意一項(xiàng)所述的裝置，其還包括用于倒轉(zhuǎn)所述釋放容器的裝置。
18.權(quán)利要求13-17任意一項(xiàng)所述的裝置的應(yīng)用，用于把重量分離分散體以連續(xù)輸注方式給藥于受體。
全文摘要
用于把易于上浮或沉降的分散體連續(xù)輸注至受體的方法或裝置。所述分散體以可控制方式從基本上豎直放置的釋放管例如注射器(2)的上端或下端釋放,然后該分散體在給藥于對(duì)象前與沖洗介質(zhì)例如輸注小袋中的沖洗介質(zhì)相混合。將釋放裝置豎直放置能夠使上浮或沉降的距離最大化,從而與應(yīng)用放置于常規(guī)注射驅(qū)動(dòng)器中的水平釋放容器例如注射器相比,能夠基本上降低給定時(shí)間內(nèi)的分離效果。
文檔編號(hào)A61M5/145GK1382063SQ0081484
公開日2002年11月27日 申請(qǐng)日期2000年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月27日
發(fā)明者I·亨德里克森, T·奧姆特韋特, V·卡斯帕科瓦, A·K·法爾維克 申請(qǐng)人:安盛藥業(yè)有限公司