專利名稱：直接壓縮聚合物片劑核的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的背景已描述有多種具有有用的治療活性的聚合物料使用在治療多種病況中，如高脂血癥和高磷酸酯酶血癥。多種這些聚合物料用作為消化道中的非吸收離子交換樹脂。這樣的非吸收聚合物料結(jié)合或螯合靶分子并有利于靶分子通過胃腸道從身體除去。這樣的樹脂實(shí)例包括用作為口服膽固醇降低試劑的降膽寧(Colestipol)和消膽安(Cholestyramine)；在美國專利No.5,496,545和5,667,775中公開的用來作為特別從患有腎病的患者中除去磷酸鹽的磷酸鹽結(jié)合劑的多種脂肪族胺聚合物；以及在美國專利No5,624,963，美國專利No.5,679,717，WO98/29107和WO99/22721公開的膽固醇降低試劑的其他脂肪族胺聚合物。
非吸收聚合物治療物一直具有配方問題，因?yàn)閯┝恳话惴浅４?克計(jì)量)，并且樹脂異常親水。治療物口服用藥最需要的配方是直接壓縮片劑配方。然而，不是所有治療物都能制成片劑配方，特別是高劑量需求的聚合離子交換治療物。即使這樣的物質(zhì)可以制成片劑，但通常在沒有大量添加輔助片劑加工的其他物質(zhì)的情況下是不可能的。在給定的活性成分劑量需求下，最后加入任何不是活性成分的其他物質(zhì)都是不需要的。理想地，片劑應(yīng)含有盡可能多的活性成分及少量的添加物質(zhì)，這樣片劑才盡可能的小，患者可以方便服用。
此外，一旦聚合物料壓入片劑中，為了方便患者服用片劑需要包衣。已發(fā)現(xiàn)，核聚合物料非常易吸濕，這樣當(dāng)與嘴內(nèi)接觸時(shí)其會立即溶脹。多種包衣含有水，這樣可以相信認(rèn)為，用水基的包衣包裹這樣的片劑是不可能的，因?yàn)樵诎^程中吸濕的片劑會溶脹。因此，提供含有吸濕物質(zhì)的片劑核，以使適當(dāng)?shù)陌驴梢耘c核一起使用，是提供片劑形式的聚合活性成分的另一個(gè)問題。
因此，需要為聚合離子交換物質(zhì)提供適當(dāng)?shù)膭┬停貏e是用作為治療試劑的親水脂肪族胺聚合物提供適當(dāng)?shù)膭┬停@種劑型可以最小化給患者服用的物質(zhì)的總量，可以方便地口服，并且適合于生產(chǎn)和儲存。
本發(fā)明的概述本發(fā)明提供了一種片劑核，其包括至少約95％重量比的脂肪族胺聚合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，脂肪族胺聚合物樹脂是交聯(lián)的聚丙烯胺樹脂。脂肪族胺聚合物優(yōu)選是水合的。水合聚合物可以包括從約5％到更高重量比的水。
本發(fā)明還提供了制備包括至少約95％重量比的脂肪族胺聚合物樹脂的片劑核的方法。方法包括壓制脂肪族胺聚合物制成片劑核的步驟。片劑核可進(jìn)一步包括一種或多種賦形劑。在這個(gè)實(shí)施方案中，制備片劑核的方法包括步驟(1)水合或干燥脂肪族胺聚合物到所需的濕度；(2)將脂肪族胺聚合物以聚合物占產(chǎn)物摻和物至少95％重量比的量與賦形劑摻和；以及(3)壓制摻和物制成片劑核。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包衣片劑，其中包衣包括水基包衣。
本發(fā)明示圖的概述示圖包括顯示sevelamer鹽酸壓縮片劑核的配方和響應(yīng)值數(shù)據(jù)的表。
本發(fā)明的詳細(xì)描述有多種具有有用的治療活性的聚合物在上面已經(jīng)作了描述。具體地，脂肪族胺聚合物已經(jīng)公開可使用在降低患者的血清磷酸鹽的量和降低患者血清膽固醇的量的方法中。例如，表氯醇交聯(lián)的聚(鹽酸丙烯胺)樹脂(美國專利No.5,496,545和5,667,775)，也稱為鹽酸sevelamer或sevelamer或商品名RENAGEL，已經(jīng)顯示出能有效地除去患有腎病的患者中的磷酸鹽。治療有效劑量的鹽酸sevelamer很大，一般在每天4到6克數(shù)量級。因此，發(fā)展這種或能減少賦形劑量的相似樹脂的劑型是所需的。
本發(fā)明提供了片劑核，其包括至少約95％重量比的脂肪族胺聚合物。脂肪族胺聚合物樹脂可以是美國專利No.5,496,545；5,667,775，5,624,963；5,703,188；5,679,171；5,693,675；5,607,669；5,618,530；5,487,888；和5,702,693中描述的任何脂肪族胺樹脂，每項(xiàng)專利的文獻(xiàn)全文參考收入本篇。其他適合的脂肪族胺聚合物在美國序列號No.08/670,764；08/959,471，和08/979,096中公開，這些文獻(xiàn)全文收入本篇。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，脂肪族胺聚合物是聚丙烯胺，聚乙烯胺，聚(二丙烯胺)或聚(乙烯亞胺)或與它們的藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽。脂肪族胺聚合物可任意地在一個(gè)或多個(gè)氮原子上被烷基基團(tuán)或取代的烷基基團(tuán)(如三烷基氨烷基)取代。脂肪族胺聚合物可以任意地交聯(lián)，例如通過多功能單體或連接兩個(gè)不同聚合物鏈的兩個(gè)氨基氮原子的橋鍵。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，脂肪族胺聚合物樹脂是水合的。對于鹽酸sevelamer，具體地，可壓縮性很大取決于樹脂水合作用程度(含濕量)。優(yōu)選地，樹脂的含濕量約為5％重量比或更大，更優(yōu)選地，含濕量在約5％到約9％重量比，最優(yōu)選地，含濕量約為7％重量比。可以理解，在聚合物樹脂是水合的實(shí)施方案中，水合作用的水考慮是樹脂的組成。因此，在這個(gè)實(shí)施方案中，片劑核包括至少約95％，優(yōu)選地至少約96％，更優(yōu)選地至少約98％重量比的水合聚合物，包括水合作用的水。
片劑進(jìn)一步包括一種或多種賦形劑，如硬化劑，助流劑和潤滑劑，這些在此領(lǐng)域中是眾所周知的。適合的賦形劑包括膠質(zhì)二氧化硅，硬脂酸，硅酸鎂，硅酸鈣，蔗糖，硬脂酸鈣，behenate甘油酯，硬脂酸鎂，云母，硬脂酸鋅和硬脂酰延胡索酸鈉。賦形劑可以占0％到約5％重量比的片劑核。
本發(fā)明的片劑核可通過包括下列步驟的方法來制備(1)水合或干燥脂肪族胺聚合物到所需的濕度；(2)將脂肪族胺聚合物以聚合物占產(chǎn)物摻和物至少95％重量比的量與賦形劑摻和；以及(3)使用傳統(tǒng)制作片劑技術(shù)壓制摻和物。
本發(fā)明還涉及穩(wěn)定，可吞咽的包衣片劑，具體地，包括親水核的片劑，如上所描述的包括脂肪族胺聚合物的片劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，包衣組合物包括纖維素衍生物和增塑劑。優(yōu)選地，纖維素衍生物是羥基丙基甲基纖維素(HPMC)。纖維素衍生物可以以水溶液存在。適合的羥基丙基甲基纖維素溶液包括含HPMC低粘度溶液和/或含HPMC的高粘度溶液。其他適合的纖維素衍生物包括適用于膜包衣配方中的纖維素醚。增塑劑可以是乙酰化的單酸甘油酯，如二乙?；膯嗡岣视王?。包衣組合物可以進(jìn)一步包括選取以提供所需顏色的片劑包衣的染料。例如，為了制備白色包衣，可選取白色染料，二氧化鈦。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的包衣片劑可通過包括將本發(fā)明的片劑核(如上所述的)與包衣溶液相接觸的步驟的方法來制備，包衣溶液包括溶劑，至少一種溶解于或懸浮于溶劑中的包衣試劑，以及任意地，一種或多種增塑試劑。優(yōu)選地，溶劑是水性溶劑，如水或水溶緩沖液，或混合的水性/有機(jī)溶劑。優(yōu)選的包衣試劑包括纖維素衍生物，如羥基丙基甲基纖維素。一般地，片劑核與包衣溶液接觸直到片劑核的重量增加從約4％到約6％，說明適量的包衣沉積在片劑核上，形成了包衣片劑。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，包衣溶液的固體組合物為
片劑可以在旋轉(zhuǎn)盤中包衣，如在此領(lǐng)域中已知的，或在任何其他傳統(tǒng)包衣裝置中，如柱狀包衣器或連續(xù)包衣器中。
另人驚異地發(fā)現(xiàn)，水溶包衣分散體適合作為包含吸濕，或水可溶脹的物質(zhì)的片劑(如脂肪族胺聚合物片劑)的包衣溶液。例如包衣組合物提供了在包衣過程中不會引起片劑核顯著伴隨溶脹的優(yōu)良有彈性的及可透濕的包衣。在優(yōu)選實(shí)施方案中，包衣組合物提供在暴露在不同濕度及其他已知穩(wěn)定性測試中能抵抗鹽酸sevelamer片劑的溶脹和收縮的包衣。并且，包衣組合物可以用來包裹其他脂肪族胺聚合物片劑，并且在包衣過程中使片劑核不會從包衣溶液中吸收過量的水。
本發(fā)明還涉及使用脂肪族胺聚合物作為片劑中的崩解劑。通常，在這個(gè)實(shí)施方案中，脂肪族胺聚合物在片劑中不是活性組成，但加入到片劑中以增強(qiáng)服用后片劑的崩解速度。這可以更快地釋放活性試劑或多種活性試劑。片劑通常包括脂肪族胺聚合物，一種或多種活性成分，如治療試劑(藥物)，以及任意地一種或多種其他賦形劑。
脂肪族胺聚合物可以是上面描述的脂肪族胺聚合物的任何一種，如聚乙烯亞胺，聚乙烯胺，聚丙烯胺，聚二丙烯胺或在美國專利No.5,496,545和5,667,775以及美國序列號No.08/777,408和08/964,498中公開的任何脂肪族胺聚合物，每份文獻(xiàn)所教授的內(nèi)容參考收入本篇。在一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪族胺聚合物是交聯(lián)的聚丙烯胺或它們的與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽。優(yōu)選地，脂肪族胺聚合物是表氯醇交聯(lián)的聚丙烯胺或其與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽，如鹽酸sevelamer或sevelamer。
包括脂肪族胺作為崩解劑的片劑，通常會包括充足量的脂肪族胺聚合物以有效地增強(qiáng)片劑在使用條件下的崩解速度。例如，如果片劑是口服劑型，需要片劑在患者的胃中崩解，那么片劑應(yīng)包括有效量的聚合物以增強(qiáng)片劑在胃中條件下的崩解速度。包括在片劑中的聚合物的適當(dāng)量可由此領(lǐng)域中的技術(shù)人員使用已知的方法確定。一般，聚合物，活性成分或多種活性成分以及任何其他的充填物或賦形劑通過混合來組合，產(chǎn)生的混合物使用傳統(tǒng)方法壓制成片劑。然后將用這種方法制成的片劑核包衣，例如，如上所述，或通過此領(lǐng)域中已知的并適用與要使用的片劑的其他方法及其他包衣組合物來包衣。
在一個(gè)實(shí)施方案中，包括脂肪族胺聚合物作為崩解劑的片劑用來給患者如人類體內(nèi)服用。優(yōu)選地，片劑口服。在這個(gè)實(shí)施方案中，活性成分或多種活性成分可以是治療或診斷試劑。片劑也可以體外服用，如將活性成分釋放到水溶環(huán)境中，如游泳池中。
本發(fā)明將通過下列實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)描述。實(shí)施例實(shí)施例1制備及定性400毫克和800毫克的鹽酸sevelamer直接壓縮片劑核制備片劑核從包括5000.0克鹽酸sevelamer，50.0克膠質(zhì)二氧化硅，NF(Aerosil200)和50.0克硬脂酸的摻和物中制備400毫克鹽酸sevelamer片劑核。將鹽酸sevelamer水合到含濕量為6％重量比。通過將鹽酸sevelamer和膠質(zhì)二氧化硅篩過#20目的篩，將混合物轉(zhuǎn)移到16夸脫P(yáng)K摻和器中，摻和5分鐘制備摻和物。然后將硬脂酸通過裝配有#30目篩的震蕩器，并轉(zhuǎn)移到16夸脫P(yáng)K摻和器中，與鹽酸sevelamer/膠質(zhì)二氧化硅混合物摻和5分鐘。將產(chǎn)物摻和物倒入桶中并稱重。然后在4噸壓力下使用0.280”X0.620”沖壓器在16 station Manesty B3B上將最終的摻和物壓縮，產(chǎn)生平均重量為434毫克的片劑核。產(chǎn)物片劑包括425毫克6％的水合鹽酸sevelamer(相當(dāng)于400毫克的無水鹽酸sevelamer)，4.25毫克膠質(zhì)二氧化硅和4.25毫克硬脂酸。
從19公斤鹽酸sevelamer，0.19公斤膠質(zhì)二氧化硅，和0.19公斤硬脂酸中制備800毫克鹽酸sevelamer片劑核。將鹽酸sevelamer水合到含濕量為6％重量比。通過將鹽酸sevelamer和膠質(zhì)二氧化硅篩過#20目的篩，將混合物轉(zhuǎn)移到16夸脫P(yáng)K摻和器中，摻和5分鐘制備摻和物。然后將硬脂酸通過裝配有#30目篩的震蕩器，并轉(zhuǎn)移到16夸脫P(yáng)K摻和器中，與鹽酸sevelamer/膠質(zhì)二氧化硅混合物摻和5分鐘。將產(chǎn)物摻和物倒入桶中并稱重。然后在4噸壓力下使用0.3125”×0.750”沖壓器在16 stationManesty B3B上將最終的摻和物壓縮，產(chǎn)生平均重量為866毫克的片劑核。產(chǎn)物片劑包括850毫克6％的水合鹽酸sevelamer(相當(dāng)于800毫克的無水鹽酸sevelamer)，8.0毫克膠質(zhì)二氧化硅和8.0毫克硬脂酸。
片劑核定性如上制備的片劑是白色的或近于白色的，橢圓形狀的，壓縮片劑。對從每種摻和物中制備片劑的重量，厚度，硬度，崩解時(shí)間，以及密度方面的不同進(jìn)行測試。對于每種測定使用此領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)方法。結(jié)果(未示出)，顯示鹽酸sevelamer片劑核的硬度，脆性，厚度，以及崩解行為都滿足工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例2鹽酸sevelamer片劑核的包衣在包衣盤中將如實(shí)施例1所描述制備的壓縮片劑核用含有下列固體組合物的水溶包衣溶液包裹
將包衣溶液涂在壓縮核上，直到獲得重量增值約4％到6％。根據(jù)此領(lǐng)域中已知的過程以及下列文獻(xiàn)中的描述對包衣的鹽酸sevelamer片劑實(shí)施(控制室溫，加速條件，冷凍/解凍以及光敏性)穩(wěn)定性研究International Committee on Harmonization(ICH)guidance“Q1B-Stability Testing of New Drug Substances andProducts”(June 1997)；ICH”Q1B-Guidelines for the PhotostabilityTesting of New Drug Substances and Products”(November 1996)；以及ICH guidance“Q1C-Stability Testing for New DosageForms”(November 1996)。結(jié)果(未示出)，顯示包衣片劑滿足工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例3影響壓縮片劑(包衣前)加工和性能特征的因素為了在每批制備基礎(chǔ)上保持一致可接受的壓縮片劑，為了確定哪些因素最大地影響片劑的質(zhì)量和完整性，實(shí)施一系列相關(guān)實(shí)驗(yàn)。對重量，片劑硬度，脆性，厚度，崩解時(shí)間以及其他方面的變化的研究對此領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員是眾所周知的，并在美國藥典(USP)中描述?！坝捕取笔侵府?dāng)片劑被縱向置于硬度測試器上時(shí)破碎片劑所需的力(本文用牛頓計(jì)量)。“脆性”是指承受包衣盤旋轉(zhuǎn)動作及包裝所需的片劑的機(jī)械強(qiáng)度。脆性可使用脆性測定器測定?！昂穸取笔菧y微儀對片劑高度的測定。“崩解時(shí)間”是指在37攝氏度片劑在適當(dāng)?shù)娜芤褐蟹纸馑璧臅r(shí)間，用分鐘計(jì)量。
達(dá)到適當(dāng)?shù)挠捕?150-170牛頓硬度范圍)和脆性(不高于0.8％)對成功的配方是很重要的。當(dāng)片劑要包衣如在鹽酸sevelamer片劑情況中，使片劑具有高硬度和低脆性是很重要的。


圖1提供了列出多種因素包括(實(shí)際上)含濕量，所使用的壓縮力，賦形劑含量以及其他變量發(fā)生變化的不同鹽酸sevelamer片劑核的表。圖1中的數(shù)據(jù)顯示影響壓縮片劑的加工或性能特征的最重要的因素是含濕量。在全部組合物中所有配方都提供了具有很小重量變化的良好流動。此外，在所有組合物中崩解時(shí)間都少于5分鐘。因此，很顯然的是，含濕量和壓縮力提供了確定硬度和脆性操作范圍最適當(dāng)?shù)囊蛩亍５韧镫m然本發(fā)明已參考其優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了具體描述及演示，但此領(lǐng)域中技術(shù)人員可以理解，在不背離所附限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以在形式和細(xì)節(jié)方面有多種變化。
權(quán)利要求
1.一種片劑核，包括至少約95％的脂肪族胺聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑核，其中脂肪族胺聚合物是從下列組中選取的，包括未取代的及N-取代的聚(丙烯胺)，聚(二丙烯胺)，聚(乙烯胺)以及聚(乙烯亞胺)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的片劑核，其中N-取代基是從下列組中選取的，包括取代的和未取代的C1-C24烷基基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的片劑核，其中烷基取代基是
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑核，其中脂肪族胺聚合物是交聯(lián)的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑核，進(jìn)一步包括一種或多種賦形劑。
7.一種片劑核，包括至少約95％線性或交聯(lián)聚(丙烯胺)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的片劑核，其中聚(丙烯胺)是水合的。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的片劑核，其中聚(丙烯胺)包括約3％到約10％的水。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的片劑核，其中聚(丙烯胺)包括約5％到約8％的水。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的片劑核，其中聚(丙烯胺)是約1％到約10％交聯(lián)的。
12.一種片劑核，包括至少約95％重量比的水合交聯(lián)聚(鹽酸丙烯胺)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑核，其中所述的片劑進(jìn)一步包括水基包衣。
14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的片劑核，其中所述的片劑進(jìn)一步包括水基包衣。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的片劑核，其中所述的水基包衣包括羥基丙基甲基纖維素和增塑劑。
16.羥基丙基甲基纖維素和高粘度羥基丙基甲基纖維素，以及二乙?；瘑嗡岣视王?。
17.根據(jù)權(quán)利要求2所述的片劑核，其中所述的聚合物是聚二丙烯胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的片劑核，其中所述的片劑進(jìn)一步包括水基包衣。
19.一種壓縮片劑，包括有效崩解量的聚丙烯胺或與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的壓縮片劑，其中聚丙烯胺或其鹽是交聯(lián)的。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的壓縮片劑，其中聚丙烯胺或其鹽是與表氯醇交聯(lián)的。
全文摘要
本發(fā)明提供了包括至少約95%重量比的脂肪族胺聚合物的片劑核。本發(fā)明還提供了制備包括至少約95%重量比的脂肪族胺聚合物樹脂的片劑核的方法。方法包括壓縮脂肪族胺聚合物以制備片劑核的步驟。片劑核可以進(jìn)一步包括一種或多種賦形劑。在這個(gè)實(shí)施方案中,制備片劑核的方法包括步驟:(1)水合或干燥脂肪族胺聚合物到所需的濕度;(2)將脂肪族胺聚合物以聚合物占產(chǎn)物摻和物至少95%重量比的量與賦形劑摻和;以及(3)壓制摻和物制成片劑核。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括至少約95%重量比的脂肪族胺聚合物的包衣片劑核,其中包衣是水基包衣。
文檔編號A61K47/14GK1382041SQ00814607
公開日2002年11月27日 申請日期2000年10月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月19日
發(fā)明者約瑟夫·泰勒, 約翰·S·皮得森 申請人:吉爾特藥品公司