專利名稱：中孕酮(孕酮受體調(diào)節(jié)劑)用于治療和預防激素依賴性良性婦科疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及主要的激素依賴性良性婦科疾病的預防和治療，所述疾病包括增殖性病癥，如子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤和術(shù)后腹膜粘連以及月經(jīng)綜合癥、機能障礙性出血(子宮出血、經(jīng)血過多)和痛經(jīng)。
通常情況下，這些疾病是用中等或者高劑量的孕酮來治療。該治療的效力有時是可變的，而且還產(chǎn)生非所希望的副作用，包括代謝變化(LDL濃度增加，而HDL濃度降低)、對情緒的影響以及顯著出血。
最近，已有人提出使用競爭性孕酮受體拮抗劑(抗孕酮)(包括奧那司酮、米非司酮(RU 486))治療子宮內(nèi)膜異位和痛經(jīng)(EP 0 266 303B1)、子宮肌瘤(Yen SSC(1993)抗孕酮在治療子宮內(nèi)膜異位和平滑肌瘤中的應用(Use of antiprogestins in the management of endometriosis andleiomyomata)，In Donaldson，Ms.，Dorflinger(編輯)，Clinical application ofMifepristone(RU 486)and other antiprogestins，National Academy Press，Washington，DC，189-209頁；Kettel L M.，Murphy A.A.，Morales A.J.等人(1996)，用抗孕酮米非司酮(RU 486)治療子宮內(nèi)膜異位(Treatment ofendometriosis with the antiprogesterone mifepristone(RU 486))，F(xiàn)ertil Steril6523-28)、以及子宮出血性疾病(WO 96/23503)。
抗孕酮的潛在缺陷是不能完全禁止在墮胎中的濫用。子宮內(nèi)膜異位子宮內(nèi)膜異位是一種慢性疾病，其特征是子宮內(nèi)膜的異位生長，即、在子宮腔外部。盡管已付出努力來估算子宮內(nèi)膜異位的發(fā)生頻率以及確定在特殊臨床情況下的發(fā)病率，但子宮內(nèi)膜異位的精確的總發(fā)生率仍是未知的(6，8，9，11)。其范圍在5％-55％。該疾病的特征是生理部位外的子宮內(nèi)膜腺和基質(zhì)在組織學上良性的增殖和功能。
卵巢是最經(jīng)常發(fā)生子宮異位的部位(50-60％)。其他通常受影響的區(qū)域是子宮骶骨韌帶、盲管、子宮膀胱腹膜、陰道后隔和子宮韌帶。也可在諸如乙狀結(jié)腸、直腸、闌尾、膀胱等器官上發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位損傷。
子宮內(nèi)膜異位必須被認為是一種具有不同嚴重程度的疾病，其通常與不育以及骨盆疼痛的顯著機能障礙有關(guān)。子宮內(nèi)膜異位的臨床癥狀包括痛經(jīng)、女性痛性交媾困難、慢性骨盆痛、尿痛、尿道阻塞和/或膀胱侵害引發(fā)的各種生殖泌尿癥狀、痛性排糞、直腸壓力、排糞緊急和腸梗阻、出血異常(包括經(jīng)血過多或者子宮出血)、不育、原發(fā)性或者繼發(fā)性的反復性自發(fā)流產(chǎn)。
主要的臨床癥狀是原發(fā)性或者繼發(fā)性痛經(jīng)、女性痛性交媾困難和慢性骨盆痛，特別是在排卵期間。
子宮內(nèi)膜異位的基本藥物治療目標是使用GnRH-激動劑/-拮抗劑或者連續(xù)的孕酮治療使子宮內(nèi)膜異位損傷萎縮，并誘導無周期性的激素環(huán)境。通常情況下，這些治療方法產(chǎn)生低雌激素性環(huán)境，使疾病得以改善。
子宮內(nèi)膜異位的治療中最常使用的孕酮是達那唑和孕三烯酮。達那唑是17-乙炔基睪酮的異惡唑衍生物，具有顯著的雄激素部分活性。孕三烯酮是19-取甲睪酮的衍生物，具有強效孕激素和雄激素性質(zhì)。達那唑的一些優(yōu)點是給藥頻率低、更好的避孕保護作用、以及對脂質(zhì)代謝的影響小。作為最廣泛使用的孕酮，達那唑被大家認為是通過抑制周期促性腺激素分泌而起作用的，但越來越多的證據(jù)表明，該化合物具有多個作用機制，包括直接抑制異位子宮內(nèi)膜組織。用達那唑進行的治療具有顯著的副作用。在經(jīng)達那唑治療的婦女中，多至85％都產(chǎn)生副作用(67，68)，如雄激素和組成代謝變化(痤瘡和油性皮膚、聲音變粗、體重增加、LDL濃度增加和HDL濃度降低、其他副作用如疹、由達那唑的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素部分活性導致的高血壓、以及經(jīng)期間出血。
用GnRH-激動劑和GnRH-拮抗劑可實現(xiàn)垂體抑制作用。在治療子宮內(nèi)膜異位時目前使用不同的GnRH-激動劑。該治療方案誘導更深的低雌激素、無周期性的環(huán)境，不產(chǎn)生甾體的副作用。GnRH-類似物對于治療子宮內(nèi)膜異位是有效的。該治療的主觀和客觀作用可與達那唑的相媲美或者更好(72-77)。由于雌激素喪失所產(chǎn)生的跡象和癥狀(熱潮紅(hot flushes)、心理變化、頭痛、疲勞等等)是主要的副作用。另外，GnRH-類似物治療可誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥(76，77)。在GnRH-類似物誘發(fā)的卵巢抑制作用期間，骨質(zhì)丟失加速的可能性是子宮內(nèi)膜異位有效治療的另一個主要考慮因素。
同時，已考慮不同加回(add back)方案以通過如雷洛昔芬(SAGWO97/27863；Eli Lilly)的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)替代GnRH-治療期間的雌激素抑制作用。經(jīng)血過多經(jīng)血過多定義為每個周期經(jīng)血大于80ml，其是一種原因不詳?shù)木C合癥，而且是婦科最常見的問題之一?；加薪?jīng)血過多的婦女中有60％是在5年以內(nèi)經(jīng)歷了子宮切除術(shù)。目前的醫(yī)藥治療仍不能令人滿意。在月經(jīng)期間，在歐洲對于急性治療最常見的處方藥是炔諾酮(約40％)、然后是非甾體抗炎藥(NSAID)甲芬那酸(約30％)和抗纖溶藥氨甲環(huán)酸(5％)(Intercontinental Medical Statistics 1994)。在出血期間，最后一個化合物似乎是在急性給藥后對于患有卵巢經(jīng)血過多的婦女最有效(出血降低45％)。近來，左炔諾孕酮宮內(nèi)系統(tǒng)(Mirena)以被引入用于防止經(jīng)血過多。最近的研究表明，按照5mg的劑量每日給藥三次，每個周期為5-26天，共三個周期，左炔諾孕酮宮內(nèi)系統(tǒng)(Mirena)和口服炔諾酮在將經(jīng)血降低至正常范圍的方面都是有效的。然而，這兩個治療方案都有很高的經(jīng)期間出血率(用Mirena治療的婦女中有50％，用炔諾酮治療的婦女中有36％)(Irvine等人，1998)。痛經(jīng)痛經(jīng)是疼痛性子宮收縮導致的?；加型唇?jīng)的婦女與正常的對照相比具有更高的子宮內(nèi)靜止和峰值壓力。痛經(jīng)時精確的疼痛機理仍然不清除。痛經(jīng)最有可能是由于月經(jīng)期間子宮收縮、基調(diào)(basal tone)以及螺旋動脈血管收縮的增加(Pickels等人，1965；Csapo等人，1977)。因此，防止子宮收縮和子宮血管收縮都可以緩解經(jīng)期疼痛。痛經(jīng)可分為原發(fā)性或者繼發(fā)性痛經(jīng)(Dawoo 1985；1990)。在原發(fā)性痛經(jīng)中，有痛性月經(jīng)痙攣，但沒有可見的骨盆病理。但是在繼發(fā)性痛經(jīng)中，有可見的骨盆病理(如子宮內(nèi)膜異位)，這導致痛性月經(jīng)痙攣。
原發(fā)性痛經(jīng)是最常見的婦科疾病之一，而且影響著多達50％的青春期后女性(Dawood 1985；1990)?？诜茉兴幒蚇SAID都可有效地緩解原發(fā)性痛經(jīng)，表觀流行率實際上有可能略低?；加性l(fā)性痛經(jīng)的婦女中有10％患有嚴重的疼痛，使她們每個月有1-3天不能動，這導致明顯的曠工或曠課(Svennerud，1959)，并隨后導致經(jīng)濟損失(Dawood1985)。因此，痛經(jīng)是一個重要的醫(yī)療和經(jīng)濟問題，而且更好(更簡單、更安全)的治療可降低婦女和社會對該疾病的負擔。
原發(fā)性痛經(jīng)似乎是單個疾病單位，而繼發(fā)性痛經(jīng)有可能是各種疾病導致的，所述疾病包括子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤。通常情況下，原發(fā)性痛經(jīng)是用藥物治療，而繼發(fā)性痛經(jīng)通常需要針對其病因進行手術(shù)治療(例外由于存在IUD和子宮內(nèi)膜異位所導致的繼發(fā)性痛經(jīng))。原發(fā)性痛經(jīng)在十幾歲或者二十歲出頭的女性中是最普遍的，在30歲后則下降(Widholm，1979)。原發(fā)性痛經(jīng)可根據(jù)病史和臨床特征來診斷，物理檢查和陰道超聲掃描可排除子宮異常(Dawood，1990)。
組合OC和NSAID已被廣泛地應用于預防或者治療經(jīng)期間疼痛。這兩種藥物在患有原發(fā)性痛經(jīng)的婦女中有效率為約80-90％(Dawood，1990)。但是，10-20％患有嚴重的原發(fā)性痛經(jīng)的婦女對任何治療都產(chǎn)生抗藥性。在德國，布洛芬(Urern、Gynofu)是痛經(jīng)治療中最流行的NSAID。然而，并不是所有罹患原發(fā)性痛經(jīng)的婦女/女孩都愿意服用OC或者可以忍受NSAID治療。這對于13-16歲的女孩尤為如此。可替換的藥物治療是使用子宮收縮類藥物如鈣通道阻斷劑(Sandah等人，1979)或者betamimetics(Dawood，1990)。這些藥物是通過抑制子宮收縮來發(fā)揮作用，但是發(fā)現(xiàn)在更大的規(guī)模上對于患者、婦科學家和普通醫(yī)師卻是難以接受的。這同樣適用于釋放孕酮的IUS。經(jīng)皮電神經(jīng)刺激(TENS)在患有嚴重的痛經(jīng)的婦女中僅有30％是有效的(Lundberg等人，1985)。
因此，對于治療上述病癥仍非常需要具有更好耐受性和/或更可被接受的方案。
本發(fā)明提供新型孕酮受體調(diào)節(jié)劑(PRM)——中孕酮(mesoprogestin)在治療和預防激素依賴性良性婦科疾病中的應用。
本發(fā)明的一個方面是中孕酮在制備用于治療婦科疾病的藥物中的應用，所述婦科疾病例如是子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、術(shù)后腹膜粘連、機能障礙性出血(子宮出血、經(jīng)血過多)和痛經(jīng)。
本發(fā)明的再一個方面是中孕酮在制備用于預防婦科疾病的藥物中的應用，所述婦科疾病例如是術(shù)后腹膜粘連、機能障礙性出血(子宮出血、經(jīng)血過多)和痛經(jīng)。
本發(fā)明的又一個方面是用有效量的中孕酮治療和預防需要治療或者預防上述疾病的雌性、特別是女性中的這些疾病。
本發(fā)明的再一個方面是，在治療上述疾病時，中孕酮的每日劑量為0.5-100mg；更優(yōu)選的日劑量為5.0-50mg的中孕酮；而最優(yōu)選的日劑量為l0-25mg的中孕酮。
如DE 43 32 283和DE 43 32 284中描述的化合物，是適合于本發(fā)明目的的中孕酮。
中孕酮優(yōu)選是以下化合物J 867、J 912、J 900、J 914和J 956(其中J 867是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟，而J 912是4-[17β-羥基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟(以上兩個參見DE 43 32 283)。J 900是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-(乙氧基)羰基]肟，J 914是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-(O-乙?；?肟，和J 956是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-(乙基氨基)羰基]肟(以上物質(zhì)參見DE 43 32 284)。J 1042是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-[O-(乙硫基)羰基]肟(德國專利申請198 09 845.6))，它們可用于治療和預防上述病癥以及作為藥物組合物和如下所述也可用于治療和預防上述病癥的組合中的中孕酮組分。
J 867描述于DE 43 32 283中，而J 900和914描述于DE 43 32 284以及相應的專利申請中，它們都是具有強的抗孕激素作用的化合物，而且與RU 486相比具有顯著更低的抗糖皮質(zhì)激素活性。另外，還提到這些化合物具有(間接)抗雌激素性質(zhì)，這反映在可降低經(jīng)期中豚鼠的子宮重量。
這些作用允許對其中雌激素刺激生長的病理變化組織(子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤等)產(chǎn)生特別有利的影響。這些文獻的公開內(nèi)容都沒有涉及新化合物在激素替代療法中的應用。而且，這些文獻也沒有提到對于HRT適應癥有利的化合物的孕激素活性。另外，上述文獻沒有提示治療在此所述病癥的任何活性劑量。
根據(jù)本發(fā)明，中孕酮定義為在體內(nèi)對于孕酮受體(PR)既有激動劑又有拮抗劑活性的化合物。作為孕酮和抗孕酮，中孕酮對于PR顯示出高的結(jié)合親和性。然而，中孕酮與孕酮或者抗孕酮相比具有不同的藥效學性質(zhì)。在常規(guī)使用的生物實驗中于體內(nèi)測量到在中孕酮中存在孕酮激動劑活性，其是此類新PRM的關(guān)鍵性質(zhì)。但是，該活性在劑量—應答曲線的平臺期時低于孕酮的活性。在諸如大鼠和小鼠的嚙齒類動物中，中孕酮在卵巢切除的懷孕動物中不能維持懷孕。
在經(jīng)典的生物實驗——McPhail實驗中，評估了在兔中的孕激素和抗孕激素作用(Selye H.，Textbook of Endocrinology，1947，345-346)，孕酮產(chǎn)生為4(定義)的最大McPhail指數(shù)。但是，在沒有孕酮時，用中孕酮治療所產(chǎn)生的McPhail指數(shù)高于任何劑量的RU 486時的指數(shù)，即、高于0.5-1.0，優(yōu)選2.0-3.0，但顯著低于該適應癥的臨床相關(guān)劑量(例如0.01mg-30mg/兔)時劑量—應答曲線之平臺期為4的指數(shù)。
在McPhail實驗中還測試了中孕酮拮抗孕酮功能的作用，其中使用的孕酮劑量可誘導3-4的McPhail指數(shù)。中孕酮對孕酮作用有顯著程度的抑制，但是最大的抑制作用低于RU 486或者其他純抗孕酮(奧那司酮)的作用。因此，中孕酮以中等活性水平穩(wěn)定PR的功能，為在婦科治療中的新臨床應用提供了基礎。用孕酮或者抗孕酮不能實現(xiàn)相應的功能。證實中孕酮在所述適應癥中的應用的藥理學結(jié)果在根據(jù)Selye(Textbook of Endocrinology，1947，345-346)的McPhail實驗中，在給藥雌激素的兔子中評估了中孕酮的PR拮抗劑和激動劑性質(zhì)。(A)中孕酮在兔子中的PR激動劑性質(zhì)的評估(

圖1A)在沒有孕酮的情況下，經(jīng)過4天的皮下(s.c.)治療后在已給藥雌二醇的幼兔中評估J 867、J 956、J 1042和RU 486(劑量范圍0.003-100mg/兔)的孕激素活性。在等于或者高于0.03mg兔的劑量觀察中孕酮的孕激素作用。在等于或者高于0.1mg的劑量下，孕酮誘發(fā)子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，在1mg/兔的劑量下達到最大的作用(約4的McPhail指數(shù))。所測試的中孕酮(J 1042、J 867、J 956)沒有一個達到最大的孕酮作用。J 956在該實驗中表現(xiàn)出雙相應答，在0.3-1mg兔的劑量時達到最大的作用，McPhail指數(shù)為1.5。(B)中孕酮在兔子中的PR拮抗劑性質(zhì)的評估(圖1B)類似地，在有孕酮(1mg/兔，s.c.)的情況下，經(jīng)過4天的皮下(s.c.)治療后在已給藥雌二醇的幼兔中評估J 867、J 956、J 1042和RU 486(劑量范圍0.001-100mg/兔)的抗孕激素活性。在0.3-1mg兔的劑量時觀察到中孕酮和RU 486的首次抗孕激素作用(McPhail指數(shù)0＝無轉(zhuǎn)化；4＝完全轉(zhuǎn)化)。中孕酮在更高的臨床相關(guān)劑量(即、3-30mg/兔)時的抗孕激素活性低于RU 486的。
在豚鼠模型(其能夠更好地預測在人中的墮胎活性作用)中(ElgerW，Beier S.，Chwalisz K，F(xiàn)aehnrich M，Hasan SH，Henderson D，Neef G，Rohde R(1986)孕酮拮抗劑作用機理的研究(Studies on the mechanismof action of progesterone antagonists)，J Steroid Biochem 25835-845)，中孕酮J 867、J 912、J 956、J 1042在高至100mg/kg天的劑量時達到最大20％的流產(chǎn)率。(C)墮胎作用的評估生理背景考慮豚鼠作為人妊娠和分娩的相關(guān)模型(Elger W，F(xiàn)aehnrich M，BeierS，Quing SS，Chwalisz K(1987)，孕酮拮抗劑在懷孕豚鼠中的子宮內(nèi)膜和子宮肌層作用(Endometrial and myometrial effects of progesteroneantagonists in pregnant guinea pigs)，Am.J Obstet.Gynecol.1571065-1074；Elger W，Neef G，Beier S，F(xiàn)aehnrich M，Guendel M，Heermann J，Malmendier A，Laurent D，Puri CP，Singh MM，Hasan SH，Becker H(1992)，抗孕激素在動物模型中抗生育力活性的評估(Evaluation of antifertilityactivities of antigestagens in animal model)，InPuri CP and Van Look PFA(編輯)，Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction，WileyEastern Limited，New Delhi，303-328頁；Elger W Faehnrich M，Beier S，Qing SS，Chwalisz K(1986)，孕酮拮抗劑在懷孕豚鼠中的作用機理(Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs)，Contraception 647-62；Elger W Chwalisz K，F(xiàn)aehnrich M，Hasan SH，Laurent D，Beier S，Ottow E，Neef G，Garfield RE(1990)，抗孕酮在動物模型中的分娩調(diào)節(jié)和分娩誘導作用的研究(Studies on labor-conditioningand labor-inducing effects of antiprogesterones in animal model)，InGarfieldRE(編輯)，Norwell，153-175頁)?？乖型谠撐锓N中的流產(chǎn)機理是引發(fā)分娩并最終導致孕體排除。在非常早的懷孕期間，在大鼠中的墮胎作用反映在對著床的抑制作用，而不是引發(fā)子宮收縮。大鼠模型中的研究導致對抗孕酮終止人的懷孕的效力的“過度估測”。相反地，在豚鼠模型中，無論抗孕酮的劑量，都有類似于人的情況的開始懷孕率(Elger等人，Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction，與上述相同)。另外，在人和豚鼠中，在誘導分娩方面抗孕酮和前列腺素有強的協(xié)同作用(見上述文章以及Elger W，Beier S(1983)，前列腺素和抗孕激素對懷孕的終止(Prostaglandine und Antigestagene fuer denSchwangerschaftsabbruch)，德國專利DE 3337450 12；Van Look P，Bygdeman M(1989)，抗孕激素性甾體人生育調(diào)節(jié)方面的新起點(Antiprogestational steroidsa new dimension in human fertility regulation)，Oxford Reviews of Reproductive Medicine 112-60)。分娩誘導活性的評估圖2在懷孕的第43和44天處理懷孕豚鼠，并觀察至妊娠50天。各種處理的作用見表1和圖2。對于該模型典型的是，在處理后延遲幾天發(fā)生孕體排除。可以看出，中孕酮比RU486具有顯著更低的墮胎活性。墮胎活性的順序如下RU 486＞J 956＞J 867，J 912＞J 1042。墮胎活性上的差異似乎是定量的。使用更高的劑量也不可能克服中孕酮的低墮胎活性。表1在懷孕大鼠和豚鼠中相對結(jié)合活性(RBA)以及墮胎活性的ED50的研究
#，由Kaufmann；1孕酮＝100％，2地塞米松＝100％3懷孕5-7天處理，第9天尸體解剖，4懷孕43-44天處理，第50天尸體解剖，*SAS，概率檢驗雌激素和中孕酮為本發(fā)明目的的施用形式·口服劑量范圍0.5-100mg/天·肌肉內(nèi)0.1-50mg/天·子宮內(nèi)(IUS)、陰道內(nèi)(凝膠、海綿)制劑形式例如按照化合物J 867、J 912、J 956的基礎專利申請(DE 43 32 283和DE 43 32 284)中所述，形成制劑形式。
同樣，也可透皮(凝膠、藥貼)或者陰道內(nèi)(凝膠、栓劑)給藥。根據(jù)本發(fā)明的中孕酮與其他藥理活性化合物的組合子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤
·GnRH-激動劑/-拮抗劑順序地加上中孕酮(2-3個月的GnRH-激動劑/-拮抗劑，然后3-6個月的中孕酮，以維持治療效果)·組合使用GnRH-激動劑/-拮抗劑3-6個月和中孕酮(加回(addback)治療)，以降低GnRH誘發(fā)的副作用(熱潮紅、骨質(zhì)疏松)·用于上述目的的GnRH-激動劑/-拮抗劑選自于以下組中亮丙瑞林(US 4,005,063)、西曲瑞克(EP 0 299 402 B1)、antide(WO-A89/01944)、布舍瑞林(GB 1 523 623)、雷莫瑞克(EP 0 541 791 A)、zoladex(US 4,100,274)、2-(4-乙?；被交?-4，7-二氫-7-(2-甲氧基芐基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]-吡啶-5-羧酸乙基酯(WO-A95/28405)、5-苯甲?；?7-(2，6-二氟芐基)-4，7-二氫-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-2-(4-丙酰基酰氨基苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]-吡啶和Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-Pro-D-Ala-NH2，(WO-A92/20711)。機能障礙性出血·與環(huán)加氧酶抑制劑(如甲芬那酸、阿司匹林)組合·與抗纖溶藥(如氨甲環(huán)酸)組合痛經(jīng)·與環(huán)加氧酶抑制劑(如甲芬那酸、阿司匹林)組合·與NO供體(如硝酸甘油)組合對于不同適應癥的給藥方案子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤·見以上組合治療機能障礙性子宮出血·由出血開始直至出血停止預防機能障礙性子宮出血·d1直至第三個月結(jié)束(持續(xù)28-60天)每日給藥治療痛經(jīng)·d1直至癥狀停止預防痛經(jīng)·在月經(jīng)開始前3-28天上述以及下述專利申請、專利和文獻的整個內(nèi)容，以及1999年8月31日申請的第09/386,140號的相應申請(已于2000年8月29日轉(zhuǎn)變?yōu)榕R時申請)的整個內(nèi)容，在此并入作為參考。
用常規(guī)或者具體的反應劑和/或操作條件替換上述實施例中所用的，也可類似成功地重復這些實施例。
對于上述描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確認本發(fā)明的基本特征在不偏離本發(fā)明范圍的情況下還可進行各種變化和改進，以使其適應各種應用和條件。
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權(quán)利要求
1.有效量的中孕酮在治療激素依賴性的良性婦科疾病中的應用。
2.如權(quán)利要求1所述的應用，其中，所述婦科疾病是子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、術(shù)后腹膜粘連、機能障礙性出血(子宮出血、經(jīng)血過多)和痛經(jīng)。
3.有效量的中孕酮在預防激素依賴性的良性婦科疾病中的應用。
4.如權(quán)利要求2所述的應用，其中，所述婦科疾病是術(shù)后腹膜粘連、機能障礙性出血(子宮出血、經(jīng)血過多)和痛經(jīng)。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的應用，其中，中孕酮的每日劑量為0.5-100mg。
6.如權(quán)利要求5所述的應用，其中，中孕酮的每日劑量為5.0-50mg。
7.如權(quán)利要求6所述的應用，其中，所述每日劑量為10-25mg。
8.如權(quán)利要求1-7之一所述的應用，其中，中孕酮為J 867、J 912、J 856或J 1042。
9.藥物組合物，其包含GnRH-類似物或者拮抗劑以及其后順序的中孕酮。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其是用于治療子宮內(nèi)膜異位和子宮肌瘤。
11.如權(quán)利要求9或10所述的組合物，其中，GnRH-類似物或者拮抗劑選自于以下組中亮丙瑞林、西曲瑞克、antide、布舍瑞林、雷莫瑞克、zoladex、2-(4-乙?；被交?-4，7-二氫-7-(2-甲氧基芐基)-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-4-氧代噻吩并[2，3-b]-吡啶-5-羧酸乙基酯、5-苯甲?；?7-(2，6-二氟芐基)-4，7-二氫-3-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-2-(4-丙?；被交?-4-氧代噻吩并[2，3-b]-吡啶和Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-Pro-D-Ala-NH2，而中孕酮選自于J 867、J 912、J 856和J 1042。
全文摘要
本發(fā)明公開了新型孕酮受體調(diào)節(jié)劑(PRM)－中孕酮在治療和預防激素依賴性良性婦科疾病中的應用(a)治療婦科疾病如子宮內(nèi)膜藥物、子宮肌瘤、術(shù)后腹膜粘連、機能障礙性出血(子宮出血、經(jīng)血過多)和痛經(jīng)；(b)預防婦科疾病如術(shù)后腹膜粘連、機能障礙性出血(子宮出血、經(jīng)血過多)和痛經(jīng)；(c)用有效量的中孕酮治療和預防需要治療或者預防上述疾病的雌性、特別是女性中的這些疾病的方法。中孕酮定義為在體內(nèi)既具有孕酮受體(PR)激動劑活性又具有孕酮受體拮抗劑活性的化合物。它們以中等的激動劑和拮抗劑水平穩(wěn)定PR的功能。相應的功能是用孕酮或者抗孕酮不能實現(xiàn)的。中孕酮的每日劑量為0.5－100.0mg；更優(yōu)選為5.0－50mg；而最優(yōu)選為10－25mg。根據(jù)本發(fā)明，中孕酮優(yōu)選是J867、J912和J1042。
文檔編號A61K38/09GK1450892SQ00812258
公開日2003年10月22日 申請日期2000年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月31日
發(fā)明者克里斯托夫·赫瓦利茲, 瓦爾特·埃爾格, 格爾德·舒伯特 申請人:耶拿制藥兩合公司