專利名稱：用過熱法治療丙肝的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丙肝的過熱療法。
背景技術(shù)：
丙肝病毒感染患者中最多的是注射藥癮者。另一主要感染群體是診斷前接受過輸血或腎臟移植的人。
由于人免疫缺陷病毒(HIV)也常見于注射藥癮者并通過性交傳染，因此約40％HIV患者同時感染有HCV。HIV有多種類型，例如HIV-1和HIV-2。已知，丙肝有6種基因型，50種以上亞型。丙肝病毒隱匿于肝臟，大多數(shù)感染者最終發(fā)展成為肝硬化或肝癌。HCV可引起急性或慢性感染。在慢性感染中，感染者可能表現(xiàn)出慢性肝炎的癥狀，也可能成為無癥狀的病毒攜帶者。
目前的丙肝療法包括干擾素等藥物。然而，由于這些療法并非對所有患者有效，人們?nèi)栽趯で笮碌谋沃委煼椒ā?br> 發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種治療丙肝病毒HCV感染患者的方法，該方法包括至少一次提高患者的中心體溫然后回復正常。中心體溫被提高到一定范圍，持續(xù)一定時間，重復一定次數(shù)，直至足以降低或消除患者的HCV病毒負荷。在本發(fā)明的另一種實施方式中，所述患者還感染有人免疫缺陷病毒(HIV)。
本發(fā)明還提供了一種治療HCV感染患者的方法，該方法包括至少一次提高患者的肝臟溫度然后回復正常。肝臟溫度被提高到一定溫度，持續(xù)一定時間，重復一定次數(shù)，直至足以降低或消除患者的HCV病毒負荷。
需要指出的是，以上概述以及以下詳細描述和舉例是對權(quán)利要求所勾勒本發(fā)明的進一步解釋。
附圖簡述

圖1是本發(fā)明裝置透視簡圖。
圖2是顯示成年患者身上插管位置的機械制圖。
圖3是圖2所示系統(tǒng)的簡圖。
圖4是體溫傳感器的剖面圖。
圖5是一根有一個體溫傳感器的體溫導管的剖面圖，傳感器位于泌尿括約肌上，并借助可膨脹套箍(cuff)固定于膀胱壁。
圖6是一根有2個體溫傳感器的體溫導管的剖面圖，其中一個位于泌尿括約肌上，借助膨脹套箍固定于膀胱壁，另一個位于尿池中。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種治療丙肝病毒(HCV)感染患者的方法，該方法包括至少一次提高患者的中心體溫然后回復正常。中心體溫被提高到一定溫度范圍，持續(xù)一定時間，重復一定次數(shù)，從而足以降低或消除患者而得HCV病毒負荷。本申請中的“處理”即將患者的中心體溫提高到一定范圍，持續(xù)一定時間，重復一定次數(shù)，從而足以降低或消除患者的HCV病毒負荷。
“令患者的中心體溫回復正?！卑?，任患者通過環(huán)境散熱，或用積極方法為患者降溫。在后文實施例中，患者通過環(huán)境散熱或積極降溫而降溫至39℃。患者被允許出院，數(shù)日后回復到正常體溫(37℃)。實施方式之一中，提高患者中心體溫然后回復正常進行1次。另一實施方式中，以上過程進行2次或2次以上。實施方式之一中，提高中心體溫是通過令患者的血液通過體外血流回路然后返回患者，返還患者的血液在所述血流回路中被加熱到一定溫度范圍?；颊叩难嚎梢酝ㄟ^血管進入回路和返回。實施方式之一中，患者的血液通過靜脈進入循環(huán)，然后通過靜脈返回。另一實施方式中，患者血液通過動脈進入循環(huán)，通過靜脈返回。另一實施方式中，提高中心體溫是通過將加熱元件植入患者體內(nèi)，由該加熱元件加熱患者的血液?？蓪⑺黾訜嵩糜诨颊哐軆?nèi)。
可將所述加熱元件置入中樞血管，例如大動脈或腔靜脈，由它在此加熱流經(jīng)的血液，直至凈升溫超出正常(生理)降溫機制所散失的熱。一段時間后，體溫可升至預定值，在此保持預定時間。加熱元件可沿其長度在一個或多個位置外套以套管或?qū)Ч?。所述套管或?qū)Ч軆?nèi)可有導線、小管、光纖或其他材料，用于為加熱元件提供能源?？稍隗w外設置一個插頭，用于將套管或?qū)Ч芘c控制系統(tǒng)相連。可對套管或?qū)Ч苓M行處理，使其具有抗凝血特性。這可以是化學處理或高能電暈放電或單體氣中的等離子體放電。置入的方法可以是手術(shù)或經(jīng)皮(Seldinger技術(shù))。
加熱元件加熱法可以是電加熱、射頻加熱或激光加熱。加熱元件接觸血液的表面不能超過50℃。
這樣的加熱元件既可用于中心加熱，也可用于局部或區(qū)域加熱。例如，可在經(jīng)皮置入動脈的中空套管或?qū)Ч苤邪攵ㄏ驅(qū)Ь€，從而將裝置置入肝動脈。可以通過靜脈經(jīng)皮貼將第二根末端帶有電熱調(diào)節(jié)器的中空導管導入肝靜脈，用于測定肝臟溫度。
優(yōu)選通過加熱血液來提高中心體溫的方法，例如體外整體過熱。然而，本發(fā)明方法也可采用其他提高中心體溫的方法，例如紅外線輻射、對流傳熱或表面接觸(例如加熱墊)。
可將中心體溫提高至28-48℃的范圍，以38-44℃為佳，41.8-42.2更好。提高中心體溫可持續(xù)2分鐘至16小時，0.5-3小時，1-2小時，80-100分鐘，或者90分鐘?？稍谥蹦c量取中心體溫。本發(fā)明的“中心體溫”指直腸溫度。在實施本發(fā)明時也可采用其它位置的體溫，例如食管溫度、膀胱溫度、鼓膜溫度或賁門溫度。其它體溫與直腸溫度之間的關(guān)系是本領(lǐng)域所熟知的，用其它方法測定上述體溫也可實現(xiàn)本發(fā)明。
推薦的全身體外過熱時間如以下表1所述。
表1中心體溫(℃) 時間(分鐘)39960404804124042120436044304515468474482可以在至少一次提高體溫之前至少測定一次患者的HCV病毒負荷；在提高中心體溫然后回復正常后至少測定一次；在提高中心體溫然后回復正常后至少在不同的時刻測定2次；或?qū)⒁陨戏绞铰?lián)用。
本發(fā)明實施方式之一中，在提高中心體溫然后回復正常1個月后，患者的HCV病毒負荷降低至少30％，甚至至少50％、75％、90％、95％。在優(yōu)選實施方式中，在提高中心體溫然后回復正常1個月后，患者的HCV病毒負荷降至分支DNA信號放大測試的靈敏度以下(后文實施例之一)。上述患者病毒負荷的測定在末次過熱處理后1個月進行。在另一優(yōu)選實施方式中，在提高中心體溫然后回復正常1個月后，患者的HCV病毒負荷降至逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應測試的靈敏度以下(后文實施例之一)。
本發(fā)明實施方式之一中，在提高中心體溫然后回復正常3個月后，患者的HCV病毒負荷降低至少30％，甚至至少50％、75％、90％、95％。在優(yōu)選實施方式中，在提高中心體溫然后回復正常3個月后，患者的HCV病毒負荷降至分支DNA信號放大測試的靈敏度以下。在另一優(yōu)選實施方式中，在提高中心體溫然后回復正常3個月后，患者的HCV病毒負荷降至逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應測試的靈敏度以下。上述患者病毒負荷的測定在末次過熱處理后3個月進行。
本發(fā)明方法還包括用抗丙肝藥物來治療患者。與過熱法聯(lián)用時可提高某些抗丙肝藥物對某些患者的效力。本發(fā)明還包括對患者使用某些單用時對該患者無效的抗丙肝藥，所述藥物在與過熱法聯(lián)用時對所述患者產(chǎn)生了效果。可給患者使用用一種、兩種或兩種以上抗丙肝藥物?？稍诓煌瑫r刻將所述藥物給予同一患者至少一次提高中心體溫之前，提高患者中心體溫的同時，患者中心體溫提高然后回復正常之后，或?qū)⒁陨纤鼍C合運用。
所述藥物可選自干擾素、蛋白酶抑制劑、細胞因子或多種抗病毒藥物的復方。所述藥物可選自利巴韋林、拉米夫定、干擾素alfacon-1、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、胸腺素α-1、白介素-2、干擾素α-n3、酮洛芬、干擾素β-1a、干擾素γ-1b、白介素-12、二鹽酸組胺、thymalfasin、齊多夫定、2′，3′-雙脫氧肌苷、扎西他濱、司他伏定、abacavar、nevirapine、delaviridine、efavirenz、ritoanvir、indinavir、nelfinavir、saquinavir、amprenavir，或以上藥物組成的復方。一優(yōu)選實施方式選用的是干擾素、自利巴韋林或拉米夫定。另一優(yōu)選實施方式選用的是α干擾素。所述藥物還可包含抗氧化劑、非甾體類消炎藥和/或反應性氧自由基清除劑。有些藥物正在研制中，有些已用于丙肝的治療。市售干擾素包括INFERGEN(干擾素alfacon-1，Amgen Inc.，Thousand Oaks，California)，ROFERON-A(干擾素α-2a，Roche Pharmaceuticals，Nutley，New Jersey)，INTRON A(干擾素α-2b，ScheringCorporation，Kenilworth，New Jersey)和WELLFERON(干擾素α-n1，GlaxoWellcome Inc.，Research Triangle Park，North Carolina)。Schering Corporation出售的REBETRON是利巴韋林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-酰亞胺)與INTRON-A的復方。
感染HCV的患者可能是急性感染，也可能是慢性感染?；颊哌€可能同時感染有其它病原。所述病原可能是病毒、螺旋體或細菌。所述病毒可能是熱不穩(wěn)定性病毒。所述熱不穩(wěn)定性病毒可能選自皰疹病毒、嗜肝DNA病毒、披膜病毒、黃病毒、冠狀病毒、彈狀病毒、線狀病毒、副粘病毒、正粘病毒、布尼亞病毒、沙粒病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒。所述的熱不穩(wěn)定性病毒可能是HIV、乙肝病毒、EB病毒、巨細胞病毒或水痘-帶狀皰疹病毒。一優(yōu)選實施方式中，所述熱不穩(wěn)定性病毒是HIV。所述螺旋體選自密螺旋體屬、疏螺旋體或鉤端螺旋體，可能是選自梅毒密螺旋體、雅司螺旋體、品他病密螺旋體、地方性病梅毒螺旋體、伯氏包氏螺旋體、赫姆斯包柔螺旋體或問號鉤端螺旋體。
本發(fā)明還提供了一種治療丙肝病毒感染患者的方法，包括至少一次提高患者的肝臟溫度然后回復正常。將患者的肝臟溫度提高到一定范圍，持續(xù)一定時間，重復一定次數(shù)，直至足以降低或消除患者的HCV病毒負荷。在本發(fā)明實施方式之一中，通過局部、區(qū)域或腹膜內(nèi)過熱來提高肝臟溫度。此外，也可用前述提高中心體溫的方法提高肝臟溫度。
本發(fā)明方法可采用常規(guī)過熱技術(shù)。
有許多不同方法可用來檢測某人是否感染了丙肝病毒。許多人可能被感染的最早表現(xiàn)是健康肝細胞內(nèi)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高。如果血液中上述酶水平高于正常值，一般說明出現(xiàn)了肝損傷。
醫(yī)生也可能專門地檢測丙肝病毒。有一組試驗可檢測有否抗丙肝病毒抗體。如果血液中有這種抗體(又稱抗HCV)，則一般說明該患者被丙肝病毒感染。
其它常用檢測是檢測HCV RNA。用來檢測HCV RNA的兩個試驗是逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)和支鏈DNA(bDNA)試驗。與bDNA試驗相比，RT-PCR更靈敏，可測出含量更低的病毒。bDNA試驗可測出血液中大量存在的病毒，但不能測出少量存在的病毒。bDNA試驗之一是Chiron Quantiplex HCV-RNA2.0試驗，可購自Chiron Diagnostics，Inc.，Emeryville，California。RT-PCR試驗之一是Amplicor HCV Monitor試驗，購自Roche Diagnostics，Molecular Systems Division，Nutley，New Jersey。
實施例接受治療的是兩名同時感染了丙肝的HIV/AIDS患者，當前或以往的HIV和HCV藥物治療對他們無效。患者接受了一輪的體外全身過熱治療(EWBH)。在過熱治療前，患者一直在接受HIV藥物治療，治療期間及此后的隨訪期內(nèi)中斷用藥。
藥物治療對這兩名患者無效表示(A)經(jīng)穩(wěn)定的抗病毒治療，HIV PCR病毒負荷≥10,000，而且，(B)以下三類抗病毒藥物的兩種或兩種以上復方對他們無效兩種核苷酸類似物，一種非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和一種蛋白酶抑制劑?；颊呓邮芤惠喌倪^熱治療，期間，將他們的中心體溫提高至41.8±0.2℃(最大值)，持續(xù)90分鐘。
對這兩名患者的EWBH治療效果見表2。
表2治療后的患者數(shù)據(jù)
NA＝無法獲得ND＝?jīng)]有進行表2數(shù)據(jù)顯示HCV病毒負荷的顯著下降。3個月內(nèi)，患者1的HCV病毒負荷由14.3MEq/ml降至0.20 MEq/ml以下(試驗靈敏度下限)?；颊叩腍CV病毒負荷用Chiron Quantiplex HCV-RNA 2.0試驗測定，該試驗采用分支DNA信號放大法，購自Chiron Diagnostics，Inc.，Emeryville，California。對患者的檢測自EWBH治療日起持續(xù)6個月，或者程序直至療法失效時?；颊?在EWBH之前正在使用拉米夫定、indinavir、ritonavir、羥基脲、adetovir和abacavir(該治療在試驗期間中止)，試驗期間使用以下預防性藥物抗lyme病的布洛芬。患者2在EWBH之前正在使用拉米夫定和efavirenz(該治療在試驗期間中止)，試驗期間使用以下預防性藥物抗皰疹的VALTREX，抗返流的PEPCID，抗焦慮的阿普唑侖和抗卡氏肺囊蟲性肺炎的BACTRIM。表2還列出了HIV病毒負荷(拷貝數(shù)/ml)，CD4淋巴細胞數(shù)(細胞數(shù)/mm3)，CD4％，膽紅素(mg/dl)，血小板數(shù)(細胞數(shù)/ml)，胞內(nèi)酶的CK-MB比，ALT(U/L)和AST(U/L)。
根據(jù)優(yōu)選實施方式，對這兩名患者進行如下篩選，以進行后續(xù)過熱治療。對患者進行跟蹤隨訪，直至確信他們的HIV病毒負荷與以下標準相比提高了0.5log或更多(1)基線，如果在接受EWBH后病毒負荷沒有下降，或(2)EWBH后HIV病毒負荷的最低記錄。如果患者的HIV病毒負荷提高了至少0.5log，則對他們重新進行是否適合接受EWBH的篩選，如果適合，則再進行一輪EWBH，并再跟蹤隨訪。再治療的標準是HIV病毒負荷比基線或最低值升高了至少0.5log。以下是這兩名患者詳細的臨床試驗和所用儀器。
臨床試驗本研究的目的是評價一次EWBH治療對HIV藥物治療無效患者的作用。無效藥物治療定義為(A)經(jīng)穩(wěn)定的抗病毒治療，HIV PCR病毒負荷≥10,000，而且，(B)以下三類抗病毒藥物的兩種或兩種以上復方對他們無效兩種核苷酸類似物，一種非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和一種蛋白酶抑制劑?！胺€(wěn)定的抗病毒治療”定義為在接受本研究篩選前16周內(nèi)，抗病毒治療沒有變化?？共《局委熆稍?-16周內(nèi)降低PCR峰值。
如果患者的HIV病毒負荷提高了至少0.5log，則對他們重新進行是否適合接受EWBH的篩選，如果適合，則再進行一輪EWBH，并再跟蹤隨訪。在每個治療試驗中，在篩選、治療和跟蹤隨訪時，所有患者都要抽血檢驗。再治療的標準是HIV病毒負荷比基線或最低值升高了至少0.5log。
主要客觀參數(shù)分析包括用聚合酶鏈反應(PCR)測定HIV病毒負荷，HIV-RNA和CD4細胞數(shù)和百分比。其次的客觀參數(shù)包括EWBH治療群與對照人群相比的機會性感染發(fā)生率累積值評價。根據(jù)每次治療臨床實用性、生活質(zhì)量評價數(shù)據(jù)來評價治療前后治療方法的顯著性在試驗中可采用預防性藥物處理，對機會性感染可給予適當治療?？梢杂妙A防性處理來盡可能避免皰疹感染的復發(fā)。對治療前的所有HIV/AIDS性身體損傷進行測定，如果可能，可進行拍照，以便在治療后對這些損傷進行隨訪。
適宜患者應符合以下標準，且沒有其他不適宜的理由1.據(jù)記錄，人免疫缺陷病毒(HIV-1)酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測陽性，得到Western印跡試驗確認。
2.推薦的藥物療法對其無效，即(A)經(jīng)穩(wěn)定的抗病毒治療(定義為篩選前16周抗病毒治療無變化)，HIV PCR病毒負荷≥10,000，而且，(B)以下三類抗病毒藥物的兩種或兩種以上復方對他們無效兩種核苷酸類似物，一種非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和一種蛋白酶抑制劑。
4.Karnofsky狀態(tài)≥70％5.男性或女性，18-60歲，包括端值。
6.粒細胞≥500/mm3，白細胞(WBC)≥1500/mm3，血小板≥100,000/mm3，紅細胞比容≥30vol％，血紅蛋白≥10g/dl。
7.凝血酶原時間(PT)，活化部分凝血酶原時間(aPTT)，抗凝血酶III，血纖蛋白原和凝血酶時間≤20％(正常范圍上限或下限)。
8.血清肌酐＜2.0mg/dl。
9.血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(SGOT，AST)和血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(SGPT，ALT)≤5×正常上限。
10.女性妊娠試驗呈陰性。
11.CD4+淋巴輔助細胞≤500個/mm3。
12.Roche Amplicor HIV-1 RNA PCR≥10,000拷貝/ml。
13.簽名同意。
14.壓力回波心動圖，或壓力測試和回波心動圖，或EF回波心動圖核苷酸研究≥45％，LV功能正常且沒有冠狀動脈疾病征兆。
15.用力呼氣量(FEV1)≥60％預定值。
16.對照比較腦CT掃描陰性。
17.愿意接受跟蹤隨訪。
患者若出現(xiàn)以下情況之一，則從試驗中排除1.據(jù)紐約心臟協(xié)會(NYHA)分類為III類或IV類。
2.有心肌梗塞病史，壓力測試異常顯示缺血性改變，不可控制的惡性心律失?；蜃罱?2個月內(nèi)有不穩(wěn)定性心絞痛記錄。
3.4周的治療內(nèi)有大手術(shù)。
4.有可能造成出血素質(zhì)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血病史，或者有腦血管病發(fā)病記錄。
5.任何機會性感染征兆。治療后至少對患者進行4周的機會性感染跟蹤隨訪。
6.有肝素、魚精蛋白、豬/牛產(chǎn)品、魚、立多卡因或其它麻醉劑的過敏史。
7.未能控制的高血壓，收縮壓160，舒張壓105。
8.違禁藥品使用史。
9.正在參加其它研究性臨床試驗，因而不能參見本此試驗。
在優(yōu)選實施方式中，接受EWBH治療的患者可在EWBH前繼續(xù)其當前治療，在EWBH治療期間和隨訪期間中止用藥。對所有接受EWBH的患者進行隨訪，直至病毒負荷與以下標準相比提高了0.5log或更多(1)基線，如果在接受EWBH后病毒負荷沒有明顯下降，或(2)EWBH后HIV病毒負荷的最低記錄。如果患者的HIV病毒負荷提高了至少0.5log，則對他們重新進行是否適合接受EWBH的篩選，如果適合，則再進行一輪EWBH，并再跟蹤隨訪。每次試驗后，通過有系列地收集主觀數(shù)據(jù)和客觀數(shù)據(jù)進行跟蹤隨訪。對所有數(shù)據(jù)進行累計，制表并分析。
為了分析目的，所有患者(EWBH或?qū)φ?均持續(xù)接受研究，直至(1)記錄下接受治療的標準(PCR比基線或最低值升高0.5log以上)；(2)隨機開始后6個月的跟蹤隨訪期結(jié)束；或(3)在6個月的隨訪中，失訪、退出或死亡。
主要客觀參數(shù)分析包括用聚合酶鏈反應(PCR)測定用Roche Diagnostics，Nutley，New Jersey的Roche Amplicon HIV-RNA PCR測定HIV病毒負荷，淋巴細胞亞群情況和百分比(CD4)。其次的客觀參數(shù)包括患者的的機會性感染發(fā)生率累積值評價。根據(jù)每次治療臨床實用性、生活質(zhì)量評價數(shù)據(jù)來評價治療前后治療方法的顯著性。對EWBH風險(即與設備相關(guān)，和與治療相關(guān)的不良情況)進行了觀察，并與該療法的潛在效益相關(guān)聯(lián)。
對每位患者告知以全部過程，確保其能夠配合治療和隨訪所需的查訪。對于患者在研究期間發(fā)生的醫(yī)療問題給予最好的護理。在篩選時需注明當前所用藥物，并記錄在病例報告表中。將試驗期間服用的藥物記錄在病例報告表中，需寫明藥物類型、劑量、給藥程式、持續(xù)時間和使用原因。對所有住院、到臨床/診所就診、機會性感染征兆，包括給予的治療和時間都給予密切關(guān)注，并記錄在嚴重不良狀況(SAE)和不良狀況(AE)表中。
臨床記錄包括HIV/AIDS診斷日期，癥狀記錄(日期和嚴重程度)，以及曾經(jīng)給予的治療，并注明持續(xù)使用時間和中斷原因。記錄中需包括所有已知的過敏史。
臨床評價包括表格“所需觀察”中所列的血液研究。在EWBH治療后第1天收集隨訪血，并在隨訪臨床查訪過程中的第3至7天，第1、2、4、6個月(±1周)(如果患者已到這些時間點)采血。
除體檢外還進行了以下研究。在入院當日的早晨采集治療前血樣。研究過程中還進行了其它檢測(參見表“所需觀察”)。根據(jù)需要重復檢測等過程，以評價臨床毒性。
1.血液學—全血計數(shù)(CBC，包括WBC)與分類—血型(ABO Rh)2.凝血—凝血酶原時間(PT)，部分活化凝血酶原時間(aPT)，抗凝血酶III，凝血酶時間和血纖蛋白原3.一般化學—鈉、鉀、氯、CO2、鈣、磷、鎂、葡萄糖、白蛋白、肌酐、膽固醇、總蛋白質(zhì)、ALT、AST、總膽紅素、堿性磷酸酶、肌酐磷酸激酶(CPK)、乳酸脫氫酶(LDH)、血尿氮(BUN)4.心臟評價—用心電圖(EKG)所做的壓力回波心動圖5.肺評價—胸部X光(CXR)，肺功能測試(1秒用力呼氣量FEV1和最大肺活量FVC)6.腎功能—BUN，肌酐7.神經(jīng)學評價—全面的神經(jīng)學檢查—頭部計算機化軸向X線斷層掃描(CAT)8.免疫系統(tǒng)評價
—淋巴細胞表型特征，包括CD4和CD8；—HIV RNA PCR(Roche Amplicon)9.慢性肝炎評價—丙肝病毒定性PCR—乙肝表面抗原—乙肝DNA PCR(如果HBSAg陽性)10.所有損傷的檢測與記錄，如果適宜，可拍照11.Karnofsky狀態(tài)的總體評價。
所需觀察檢測/過程 篩選1，2天1，2月1，20 1 3 1 2 4 6同意表 ×ELISA/Western印跡 ×HIV RNA PCR水平 ×× × × × × ××CD4/CD8水平 ×× × × × × ××HepC Qual.PCR × ×**×**Hep C bDNA(Bayer) ×***×***×***×***×***×***×***×***HepBSAg ×HepB DNA PCR***× × × × × × × ×HIV基因型 ××病史和體檢結(jié)果 ×× × × × × × ×CXR ×血液學 ×× × × × × × ×血型×凝血×× × × × × × ×生化狀態(tài)×× × × × × × ×心臟評價×肺評價 ×尿檢和培養(yǎng) ×神經(jīng)學評價 ×Karnofsky狀態(tài) × ×× × ×× ×淋巴結(jié)組織活檢3× × × ×腦脊髓液取樣4× × × ×健康狀況問卷調(diào)查× × × × ××*所有試驗、檢測或評價按照臨床指示，隨時進行。**如果HCV定性(Qual.)PCR呈陰性。***如果HepC定性PCR呈陽性。****如果HBSAg檢測呈陽性。1EWBH治療組2對照組3在EWBH治療前1至7天，治療的第1、3-7天和第6個月，或在再次EWBH前，對患者進行淋巴結(jié)活檢(如果患者已到以上各時間點)。4在EWBH治療前1至7天，治療的第1、3-7天和第6個月，或在再次EWBH前，用腰間穿刺取樣腦脊髓液(如果患者已到以上各時間點)。5在篩選時，第3天，第1、2、4、6個月完成健康狀況問卷調(diào)查以下試驗用于過熱治療中。A.預備過程在完成病史、體檢和實驗室過程后，滿足受試條件的患者在檢查當日入院。按照表“所需觀察”所示采集血樣?；颊咧辽僭谠囼炃?小時禁食(NPO)。給予24小時的術(shù)前抗生素。B.過程參數(shù)進入手術(shù)室(OR)或治療室后，患者在手術(shù)臺上等待治療。
1.有關(guān)治療設施OR或治療室不需要為實施本發(fā)明過程特地改裝。手術(shù)臺需鋪有泡沫橡膠墊以保護屈肌。
2.實施EWBH的患者用儀器在EWBH前，在手術(shù)室內(nèi)預備以下儀器i.Swan-Ganz EKG導程監(jiān)護儀ii.外周靜脈(IV)管(2)iii.橈動脈(Radial artery)插管iv.通過主靜脈的肺動脈(Swan-Ganz型)熱控管插管v.血氧測定計vi.帶熱控管的尿道膀胱插管vii.直腸溫度探頭viii.食管溫度探頭(全身麻醉)ix.鼓膜溫度x.手術(shù)插入雙側(cè)股靜脈插管，并與過熱單元相連根據(jù)一NIST可示蹤儀器校準(食管、直腸和鼓膜)溫度探頭，精確到0.1℃。
3.麻醉由麻醉師根據(jù)標準程序給予合適的麻醉劑進行麻醉。根據(jù)患者狀況選擇麻醉劑?？梢赃M行全身麻醉或給予鎮(zhèn)靜劑。
為了確保每小時能有足夠的尿量，在治療全過程以及術(shù)后早期給予2-3mcg/kg/min的多巴胺滴注，目的是達到30cc/hr以上的平均尿流量。由手術(shù)組確定如何進行體液替代。過熱治療過程中不使用白蛋白和甘露醇。
4.EWBH導管及所有參數(shù)均記錄在病例報告表中Swan Ganz插管、連續(xù)讀取的肺收縮壓和舒張壓、血液溫度均記錄在案。通過熱稀釋法測定治療前后的心輸出量(CO)。
在治療過程中，每隔5分鐘連續(xù)監(jiān)測每位患者的體溫。輸液師在特定的輸液數(shù)據(jù)表上記錄所有輸液數(shù)據(jù)。其它患者參數(shù)記錄在標準OR程序表上。體溫監(jiān)測直腸(TR)，食管(TE)，鼓膜(Tp)，肺動脈(TPA)，水入口/換熱器(TW)，血液出口/換熱器(TBld)a.預備輸液師先在回路中引入等滲溶液，循環(huán)排盡空氣。外科醫(yī)生通過手術(shù)打開或經(jīng)皮方法插入股靜脈插管，與體外回路相連。
量取體外循環(huán)旁路所需的肝素，共計150U/kg，分兩次給予，每次75U/kg，每次給予前后測定活化凝血時間(ACT)。在EWBH過程中，將ACT保持在正常值的2.5至3倍。根據(jù)ACT測定，可按需要追加肝素。
b.加熱期達到41.8±0.2℃約需時40分鐘。
i.當血液流速約為基線心輸出量的20％以下時啟動EWBH。換熱器內(nèi)循環(huán)水的溫度不能連續(xù)5分鐘以上超過50℃。
ii.當TE或TR(取其中的高值)達到41.8±0.2℃時，進入維持期。
iii.達到40.0℃時，在患者頸下和/或周圍放置冰袋。
c.維持期i.將中心體溫(TE或TR中的高值)維持在41.6-42.0℃，保持90分鐘。降低TW以保持TE或TR不超過42.0℃。由于體溫不可能即刻改變，所以瞬時性高于42.0℃不視為操作偏差。
ii.通過改變血流量來調(diào)節(jié)血液和中心體溫。
d.降溫期達到39℃所需時間預計為30-45分鐘。
i.中斷前20分鐘的水流以啟動降溫，通過環(huán)境散熱來降溫。
ii.20分鐘后，將體溫調(diào)節(jié)器重新設定為30℃，恢復水流。
iii.當TR降至39℃時，中斷旁路。
iv.拔去插管，用硫酸魚精蛋白中和肝素的作用。
e.帶患者穩(wěn)定后，轉(zhuǎn)移至麻醉后或恢復病房。
EWBH期間各階段的所需觀察測試*加熱 維持 降溫Pre 0 15 30 45 015 3045 60 75 90 15 30后血液氣體 × ×× × ××× ××××× × ×(post blood gas)電解質(zhì) ×× × × ×生物化學 × ×血液學 ××尿檢和培養(yǎng) ×CD4/CD8 ×HIVRNAPCRXHepC bDNA ×(Bayer)**Hep B DNA PCR***×HIV-1基因型 ×凝血 ××單ACT× × × ×× × ××× × × × × × ×心輸出量×----------------------------------------------------------------×排尿量 ×--------------------------------------------------------------×壓力動脈 ×--------------------------------------------------------------×肺 ×--------------------------------------------------------------×EKG ×--------------------------------------------------------------×體溫 ×--------------------------------------------------------------×CXR ×淋巴結(jié)Bx1×腰間穿刺2×說明X＝取樣/監(jiān)測點X-X＝每隔15±5分鐘的連續(xù)監(jiān)測記錄*監(jiān)測可跟隨干預隨時進行**如果篩選時Hep C Qual.PCR呈陽性
***如果篩選時Hep B DNA PCR呈陽性1EWBH前1-7天對患者進行淋巴結(jié)活檢2EWBH前(1-7天)通過腰間穿刺進行患者腦脊髓液分析。
C.EWBH后的患者隨訪1.在麻醉后或恢復病房內(nèi)的標準監(jiān)測包括—連續(xù)EKG監(jiān)測—根據(jù)指示繼續(xù)12導程EKG監(jiān)測—體溫、脈搏、呼吸和血壓(頭1-1.5小時內(nèi)每隔15分鐘一次，此后1-1.5小時內(nèi)，每隔半小時測一次—排尿量2.出院時，進行一次CXR，確保無氣胸、肺膨脹不全等肺部問題。去除股插管部位的壓力套，確認已止血。
3.當患者能夠行走時，即入院后約23小時，即可出院。跟蹤查訪在EWBH后第3-7天間的第1天，和第1、2、4和6個月(±7天)必需進行跟蹤查訪(如果患者已到這些時刻)。跟蹤查訪時，患者被問及自最后一次隨訪后是否有不良反應，患者所述的任何反應均需記錄在病例報告表上。采取血樣進行表“所需觀察”所述的各項實驗室臨床檢測。
所用設備本發(fā)明參考了以下美國專利和美國專利申請(1)美國專利5,391,142，1995年2月21日，“體外處理患者血液的設備和方法”；(2)美國專利5,674,190，1997年10月7日，“用Alpha-Stat血液pH及pCO2調(diào)節(jié)的體外全身過熱法”；(3)美國專利申請09/334,224，1999年6月16日申請，“用于過熱系統(tǒng)的膀胱插管”和(4)美國專利申請09/334,520，1999年6月16日申請，“用于過熱系統(tǒng)的熱傳感器”。
所用的過熱設備主要由3部分組成(a)控制臺，(b)加熱/降溫單元和(c)一次性血液接觸回路。
控制臺用于過熱過程的操作和監(jiān)控，它包括一臺體外離心泵。它包括驅(qū)動馬達，泵的控制器和監(jiān)測系統(tǒng)參數(shù)(溫度、壓力和流量)的電子系統(tǒng)。加熱/降溫單元用于升高和降低患者的體溫，并通過傳導式換熱器維持所需的患者體溫。加熱水通過換熱器循環(huán)以提高患者體溫。冷卻水通過換熱器循環(huán)以降低患者體溫。
一次性血液接觸回路包括引發(fā)和監(jiān)測過熱過程的組件。為了閉合回路，需與血管銜接。血液通過靜脈插管流出患者，由PVC導管導入離心泵。出泵后，血液受壓通過換熱器，在此在加熱器/冷卻器的協(xié)助下發(fā)生熱交換。血液被加熱后，先通過血液過濾器，然后通過另一根靜脈插管返回患者。由校正過的換熱器出口處電熱調(diào)節(jié)器探頭監(jiān)測回路的溫度，由此提供回路中的最高溫度值。該血液溫度和記錄的其它加熱器/冷卻器溫度，以及患者體溫是在過程中調(diào)節(jié)血液流量和加熱器/冷卻器溫度的基礎。
由一個裝在控制臺內(nèi)、電路獨立的電磁流量計和血液回路中的流量插針(flowinsert)來測定回路流量。此前已通過實驗確定流速應低于約20％基線心輸出量。在此流量水平，患者的升溫速度足夠平緩，不至于造成生物化學參數(shù)的劇烈變化。通過水浴溫度調(diào)節(jié)來調(diào)整血液流速，從而進行過程的微調(diào)，并將中心體溫維持在較窄的范圍內(nèi)，并持續(xù)適當?shù)臅r間。
用裝在控制臺內(nèi)內(nèi)的電子壓力計和位于換熱器輸入側(cè)的一次性轉(zhuǎn)化器測定回路壓力。位于回路中的該位置使得操作者能夠監(jiān)測對出泵流量的阻抗。壓力值的改變被用作判斷回路是否正常及抗凝血情況的工具。將轉(zhuǎn)化器處的三路管閥與泵入口端的兩路管閥接通。旋轉(zhuǎn)三路管閥可分隔入泵壓力，操作者可由此判斷流出插管的位置是否正確。將該值結(jié)合肺動脈舒張壓則可預測患者的容積(volume)狀態(tài)改變。用40μm過濾器濾除血液中的顆粒物。
上述系統(tǒng)用于患者血液的過熱處理。其它組件和附件則用來完善和協(xié)調(diào)該系統(tǒng)的應用。所述的設備包括構(gòu)成體外血液回路所需的構(gòu)件。這樣的回路包括插入患者股靜脈的第一插管。該插管即血液流出點。第二插管插在患者的另一靜脈內(nèi)，是血液流入點。用一段非連續(xù)性通路將第一和第二插管部分相連。一套完整、無菌組件的通路部分包括泵、用于調(diào)節(jié)流經(jīng)接管的血液溫度的換熱器和監(jiān)測流經(jīng)的血液溫度、壓力和流速的傳感器。所述設備還用到控制器，用于根據(jù)傳感器測得的溫度、壓力和血液流速來調(diào)節(jié)泵和溫度調(diào)節(jié)器。
實施進行多種控制的組件可采用控制臺。所述的控制臺用于選擇性地改變設定值，從而通過通路部分獲得所需的壓力和血液流速。
所述完整、無菌組件是一次性部件。這樣，可以避免患者或操作者被先前接受處理的HIV陽性患者血液所污染。
在為體外血液循環(huán)而進行的插管操作中，在患者靜脈的第一插管位點和第二插管位點之間構(gòu)成一個回路。然后，患者的血液經(jīng)泵送而在該回路中流通。當血液通過回路時，它被加熱到第一提高溫度，持續(xù)較短的時間。然后被加熱至低于第一提高溫度的第二提高溫度，持續(xù)較長時間。
在本發(fā)明實施方式之一中，血液加熱所至的第一提高溫度為42-48℃。血液一般可在該第一提高溫度保溫約0.5-1小時。然后，血液可在第二提高溫度保溫約1-2小時。第二提高溫度可預定為42-44℃或37-39℃。
現(xiàn)在參見附圖，其中數(shù)圖中的同一數(shù)字表示同一元件。圖2顯示的是用于過熱處理一丙肝病毒感染患者的設備10。其中，在左腿股靜脈處插管，作為血液流出患者的流出點(16)，右腿插管為血液返回患者的流入點(18)。可以理解的是，并非只能是16和18這兩個特定插管位點，也可以具體考慮其它插管位置。然而，圖2所示的位置被證明特別合適，如圖所示將流入和流出位點設在不同的腿上可避免對患者造成單腿損傷。
圖2顯示了連續(xù)血流通路14，其中包括前述插入患者兩處靜脈的第一和第二插管。非閉合通路24用于將第一和第二插管部分連通。圖1所示的完整無菌組件26與通路24的非閉合端相連，并與連續(xù)血流通路14構(gòu)成回路。組件26包括在處理中接觸血液的所有部件。它包括通路部分28，這部分與非閉合通路24的節(jié)段30相通，構(gòu)成閉合回路14。
一次性組件26的通路部分28內(nèi)設有多種不同部件。血液由合適的泵34從靜脈流出點16送至換熱器32。圖2顯示所用的是離心泵34，但應該理解，絕不僅限于此類泵。
圖2顯示換熱器32位于泵34的下游。換熱器32的作用是選擇性地提高血液溫度至所需值。血液通過換熱器32后流過灌注過濾器36。在此可清除灌注液中的所有雜質(zhì)。
流量探頭或傳感器38位于灌注過濾器36下游的連續(xù)血流回路14內(nèi)。探頭38的作用是感測流經(jīng)通路14的灌注液的流速信息。圖2顯示，流量傳感器38下游的通路14內(nèi)采用了壓力轉(zhuǎn)化器40。雖然，知道流經(jīng)通路14的灌注液的流速很重要，但知道流經(jīng)系統(tǒng)的壓力也很重要。據(jù)此可充分保護接受處理的患者。
圖2還顯示了用于通路14內(nèi)的溫度傳感器42。當然，傳感器42是用于提供流經(jīng)通路14的血液的溫度信息。
圖2還顯示了通路14的一個支路44，用于將無需返還患者的多余灌注液返還到泵34進行再循環(huán)。最初啟動時也用到再循環(huán)支路44。
該圖還顯示了一系列管夾46，主要用于通過夾緊管段來阻斷流通。圖2顯示使用了3個這樣的管夾。第一個就在患者流出點下游附件。第二個在血液返回患者的位點上游附件。第三個位于通路14的再循環(huán)節(jié)段內(nèi)。
如前所述，圖1顯示完整、無菌的組件26，圖2所示通路14中接觸血液的所有一次性部件均設于其中。然而，圖1也顯示了非一次性基礎單元，包括用于活動固定完整、無菌組件26的底盤60。圖1還顯示，基座單元還包括一個控制臺或控制器單元62，用于控制過熱過程的運作。控制臺62的作用是調(diào)節(jié)灌注液流速、壓力和溫度并維持于所需水平。
控制臺62有一系列數(shù)字顯示屏64，用于溫度、壓力和流速的讀數(shù)，即顯示實際測得值，也顯示輸入的預警范圍設定值。每個顯示屏64都有一系列的預警裝置(例如LED66)，用于在溫度、流速或壓力超出所需維持范圍時發(fā)出信號。圖中顯示還設置了一系列預警設定控制鈕68。每個顯示屏64具有一對上、下范圍控制鈕，和一個位于中間的撥動開關(guān)70。撥動開關(guān)70可以在代表上下范圍設定的位置之間撥動。例如，當處于范圍上限設定位置時，就可操縱旋鈕72來調(diào)整范圍上限。
最后，控制臺62的控制面板74還有一排位于下方的旋鈕和顯示屏等，包括用于其它運行模式(例如脈動模式)的計時器76、速度和振幅控制鈕78，以及用于濾除異動振幅信號(例如，通路14內(nèi)的壓力信號)的電子濾波器80。
在圖1所示的治療用結(jié)構(gòu)中，發(fā)明人不希望將用于向換熱器32提供外來液體的加熱器/冷卻器(未顯示)作為控制臺62的一部分。熱交換的補充是按照現(xiàn)有技術(shù)已知的方式進行的。
圖1中沒有特別顯示，但控制臺62內(nèi)還包括一個馬達82，它通過器壁與灌注泵34相對。這種相對可以通過給馬達82提供一個磁性轉(zhuǎn)子來實現(xiàn)。當馬達轉(zhuǎn)動時，轉(zhuǎn)子跟著轉(zhuǎn)動。在泵34內(nèi)安置一個磁性元件，該磁性元件通過壁與磁性轉(zhuǎn)子相對。于是，轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)動轉(zhuǎn)變?yōu)楸?4的適當運作。
圖3顯示如何根據(jù)傳感器38和40分別測得的壓力和流速來控制泵34。虛線所包圍的是前幾幅圖所示的完整無菌組件26及其部件。
在使用本發(fā)明系統(tǒng)進行過熱治療時，按前文所述給患者插上插管。開始時，患者不接入回路14，回路流體繞患者而行。這可以通過調(diào)整管夾46引導流體通過旁路44。
選擇開關(guān)84由手動控制，這樣，由馬達82、壓力轉(zhuǎn)化器40或流量探頭38提供反饋信號。來自效應反饋部件的輸入值通過選擇開關(guān)84到達伺服放大器86。放大器86繼而輸入信號，從而以合適的方式控制泵速，達到所需的流速和壓力。
圖3還顯示了一個可變電阻器88，用于具體參數(shù)的最初設定。當參數(shù)設定，系統(tǒng)經(jīng)適當校準后，將患者接入流體系統(tǒng)14。然后，開始連續(xù)監(jiān)測溫度、壓力和流速。如果預警系統(tǒng)顯示參數(shù)超出了所需范圍，則可采取適當操作將該參數(shù)恢復到范圍內(nèi)。
過熱過程中，pCO2直接隨體溫的變化而改變。有必要在alpha-stat調(diào)節(jié)過程中保持血液CO2含量恒定，該過程要求空氣對流需求與體溫之間呈反比關(guān)系。alpha-stat通過調(diào)節(jié)pCO2保持CO2恒定。因此，利用alpha-stat技術(shù)進行血液氣體控制具有可在過熱過程的溫度范圍內(nèi)保持跨細胞膜pH梯度不變的優(yōu)點。對患者的治療中采用了對血液pH和pCO2的這種alpha-stat調(diào)節(jié)。
通過調(diào)整呼吸速度直接控制肺通氣量，在全過程中，根據(jù)alpha-stat參數(shù)維持pCO2、總CO2和pH，確保全過程中的電解質(zhì)平衡。在所述過程中，所有患者都不需要進行電解質(zhì)替代，也不需要給予抗代謝性酸中毒的碳酸氫鈉。
血流回路包括一個血液氣體分析儀(BGA)。BGA內(nèi)是一臺分析血液氣體的分析儀，它通過紅外線或化學分析進行血液pH和pCO2的分析。將一臺脈沖式血氧計以合適的方式與患者相連，測定患者血液的pO2。然后，由微處理器對有關(guān)血液pH、pCO2和pO2的數(shù)據(jù)進行分析，并計算出37℃標準化血液的堿過量值(baseexcess)。然后，微處理器自動調(diào)整患者的呼吸速度以及引入患者血液的NaHCO3或酸中毒晶體溶液(可影響HCO3-離子濃度)。這是通過通氣或給藥來調(diào)整患者的呼吸速度而實現(xiàn)的。
當溫度變化時，通過呼吸調(diào)節(jié)保持血液CO2含量恒定維持了一個恒定的alpha，從而穩(wěn)定了對于患者血液組分代謝功能來說至關(guān)重要的生化反應。碳酸鈉緩沖系統(tǒng)是基于以下方程
當H+(代謝性)和/或CO2(呼吸性)增加時會發(fā)生酸中毒(↓pH)。呼吸性酸中毒可通過改變換氣深度或換氣速度來處理。代謝性酸中毒可用碳酸氫鈉(NaHCO3)來處理。“Bicarb”分解為Na+和HCO3-，后者與H+結(jié)合而生產(chǎn)H2O和CO2。
血液氣體、pH、pO2、pCO2和HCO3-濃度通過直接測定獲取。堿過量值(BE)是一個基于測得pCO2和HCO3-濃度之間關(guān)系獲得的衍生參數(shù)，與正常HCO3-濃度(動脈血為24mEq/L，靜脈血為26mEq/L)對照算得。
未采用的可選設備以下所述的治療中沒有采用熱傳感器和膀胱插管。
熱傳感器可以采用適合體外全身過熱的更好的溫度監(jiān)測裝置。
將所述傳感器與靠近患者的血液回路相連。溫度傳感器非常小，放在一根支柱(strut)上。該支柱將熱傳感器放入導管或裝置的血流層流中。這樣，可以在血液進入或離開身體時對血液溫度迅速反應出熱評價。
圖4顯示的是一個在過熱系統(tǒng)內(nèi)血流中支承熱傳感器130的溫度探頭133。如圖4所示，探頭133包括一根管或引流管140，其管壁圍成一個內(nèi)腔141。雖然顯示的是圓柱形(因為其潤濕表面積最小)，但也可以是其他截面形狀。如圖4所示，腔141的截面積在箭頭138所示的流向上是恒定的。必須指出的是，腔141的截面積可以沿流向縮小，從而確保流經(jīng)支柱134的是層流。
溫度傳感器130固定在支柱134上。較好的是，支柱134的形狀和位置使得其所支承的傳感器130正好位于層流區(qū)，并最好靠近最大流速位置。層流區(qū)由流速特征136表示。更具體地說，支柱134的形狀和位置應使得至少支柱134的一部分位于其在管140上的固定位置的上游或穿過管140。優(yōu)選的支柱134一般在其長度上呈弓形。如圖4所示，支柱134的末端145靠近管140的中軸，此處的血流速度最大。這樣，傳感器130就位于該裝置的最大流速區(qū)內(nèi)，可以感知血液溫度的細微變化。將傳感器與流經(jīng)系統(tǒng)的血流“同軸”安置或處于血流中有諸多優(yōu)點。例如，層流可避免混合給血液和溫度帶來的干擾。這一因素與應答迅速相結(jié)合，小熱量傳感器130可改善體溫調(diào)控。
探頭133的優(yōu)選形式包括有刺的配件。這使得該裝置可靠近患者。據(jù)信，靠近患者監(jiān)測可盡可能較少向環(huán)境的熱散失。
過熱系統(tǒng)中可采用一個以上傳感器。用第二個傳感器可提高體溫監(jiān)測和調(diào)控的精度。
傳感器130和132可以是任意類型的測溫裝置，例如熱調(diào)節(jié)器、熱電偶等。
膀胱插管可在全身過熱系統(tǒng)中采用一根改良插管。使用中，該插管懸于患者膀胱內(nèi)。當插管插入膀胱后，插管上的一圈可膨脹套箍膨脹，協(xié)助插管定位和固定。插管在距離可膨脹套箍的另一端有一個溫度傳感器，用于測定尿道括約肌處的溫度。傳感器距離套箍的距離為人體膀胱到括約肌的一般距離。已知，不論身形，人體的這一距離大致相同。
在另一種插管中，在套箍的另一段還有第二個溫度傳感器，測定膀胱內(nèi)尿液池中的溫度。第一和第二溫度傳感器的測得值每次都有一個差異時間常數(shù)，該常數(shù)取決于膀胱內(nèi)的尿量和括約肌的充盈水平。這兩個傳感器測得的數(shù)據(jù)，讀數(shù)間的差異，以及兩傳感器的時間依賴性變差，都會影響到裝置的總體效果。
附圖中顯示了一個膀胱插管的例子，其中，相同的數(shù)字表示相同的結(jié)構(gòu)。
圖5顯示的膀胱溫度探頭230其主體244呈長形，末端分別為246和248，另有第一溫度傳感器232(任意常規(guī)類型，例如熱調(diào)節(jié)器、熱電偶或其他固體溫度傳感器)。排泄腔236與末端開口238相通，使液體可從膀胱231流出，或使鹽水等液體輸入膀胱。末端的可膨脹套箍240膨脹后可固定插管，防止其脫落。傳感器232與可膨脹套箍240的形狀和位置使得當可膨脹套箍240將探頭230定位于膀胱231中時，傳感器232正好靠近尿道括約肌242。該位置周圍組織的溫度信息比較可靠，與其他位置(例如尿液池)采得的溫度數(shù)據(jù)相比，較少劇烈變化。
圖6所示的另一種插管還帶有第二溫度傳感器234。操作時，套箍使得第二溫度傳感器234位于膀胱尿液或尿池中，而第一傳感器232則位于括約肌242的肌肉組織附近。由于這兩個位置的有效時間常數(shù)不同，所以這兩個傳感器測得的溫度應該不同。這兩個溫度以及他們的相對差異決定著體溫控制的效果。
以上所示的設備都可以附加計算機控制。
以上所述只是為了說明本發(fā)明的實施方式，并不限定本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員不難看出，根據(jù)本發(fā)明的精神和范圍還可進行多種修改和變化。因此，本發(fā)明應該包括所有符合后文權(quán)利要求所述范圍或與之相當?shù)乃行薷呐c變化。
權(quán)利要求
1.一種治療丙肝病毒HCV感染患者的方法，該方法包括至少一次將患者的中心體溫提高然后回復正常，其中提高所達到的溫度和持續(xù)時間足以減少或消滅患者的HCV病毒負荷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中提高患者中心體溫然后回復正常的過程進行一次。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中提高患者中心體溫然后回復正常的過程進行2次或2次以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中提高患者中心體溫的方法是使患者的血液通過一個體外血流回路后返還患者，返還患者的血液在所述回路中被加熱至所述提高溫度范圍。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，患者的血液通過血管流出，循環(huán)后通過血管返回。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，患者的血液通過靜脈流出，循環(huán)后通過靜脈返回。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，患者的血液通過動脈流出，循環(huán)后通過靜脈返回。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中提高所述中心體溫的方法是將加熱元件植入患者體內(nèi)，由該加熱元件加熱患者的血液。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中將所述的加熱元件植入患者的血管。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述中心體溫被提高至38-48℃。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述中心體溫被提高至38-44℃。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述中心體溫被提高至41.8-42.2℃。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中的中心體溫在直腸量取。
14.根據(jù)權(quán)利要求10、11或12所述的方法，其中提高中心體溫持續(xù)2分鐘至16小時。
15.根據(jù)權(quán)利要求10、11或12所述的方法，其中提高中心體溫持續(xù)0.5小時至3小時。
16.根據(jù)權(quán)利要求10、11或12所述的方法，其中提高中心體溫持續(xù)1至2小時。
17.根據(jù)權(quán)利要求10、11或12所述的方法，其中提高中心體溫持續(xù)80至100分鐘。
18.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，其中在至少一次提高患者中心體溫前至少測定患者的HCV病毒負荷一次。
19.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，其中在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后至少測定患者的HCV病毒負荷一次。
20.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，其中在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后，至少在2個不同時刻測定患者的HCV病毒負荷。
21.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后1個月，患者的HCV病毒負荷下降30％或30％以上。
22.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后1個月，患者的HCV病毒負荷下降50％或50％以上。
23.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后1個月，患者的HCV病毒負荷下降75％或75％以上。
24.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后1個月，患者的HCV病毒負荷下降90％或90％以上。
25.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后1個月，患者的HCV病毒負荷下降95％或95％以上。
26.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后1個月，患者的HCV病毒負荷下降至分支DNA信號放大測試的靈敏度以下。
27.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后1個月，患者的HCV病毒負荷下降至逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應測試的靈敏度以下。
28.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后3個月，患者的HCV病毒負荷下降30％或30％以上。
29.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后3個月，患者的HCV病毒負荷下降50％或50％以上。
30.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后3個月，患者的HCV病毒負荷下降75％或75％以上。
31.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后3個月，患者的HCV病毒負荷下降90％或90％以上。
32.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后3個月，患者的HCV病毒負荷下降95％或95％以上。
33.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后3個月，患者的HCV病毒負荷下降至分支DNA信號放大測試的靈敏度以下。
34.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后3個月，患者的HCV病毒負荷下降至逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應測試的靈敏度以下。
35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括用丙肝藥物治療患者。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，包括用一種丙肝藥物治療患者。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，包括用兩種或兩種以上丙肝藥物治療患者。
38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，所述藥物在至少一次提高患者中心體溫前給予。
39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，所述藥物在至少一次提高患者中心體溫的同時給予。
40.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，所述藥物在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后給予。
41.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，所述藥物如下給予(i)在至少一次提高患者中心體溫前給予；(ii)在至少一次提高患者中心體溫的同時給予；(iii)在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后給予；或(iv)以上三種方式聯(lián)用。
42.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，給予所述藥物的時間為至少一次提高患者中心體溫之前，提高患者中心體溫同時，以及至少一次提高患者中心體溫然后回復正常之后。
43.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，所述藥物選自干擾素、蛋白酶抑制劑、細胞因子、或各種復方抗病毒藥。
44.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，所述藥物選自利巴韋林、拉米夫定、干擾素alfacon-1、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、胸腺素α-1、白介素-2、干擾素α-n3、酮洛芬、干擾素β-1a、干擾素γ-1b、白介素-12、二鹽酸組胺、thymalfasin、齊多夫定、2′，3′-雙脫氧肌苷、扎西他濱、司他伏定、abacavar、nevirapine、delaviridine、efavirenz、ritonavir、indinavir、nelfinavir、saquinavir、amprenavir，或以上藥物組成的復方。
45.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，所述藥物選自干擾素、利巴韋林或拉米夫定。
46.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，所述藥物是α干擾素。
47.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，所述患者患急性HCV感染。
48.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，所述患者患慢性HCV感染。
49.根據(jù)權(quán)利要求1、4或8所述的方法，所述患者患另感染有其它病原。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，所述病原是病毒。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，所述病原是螺旋體或細菌。
52.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，所述病毒是熱不穩(wěn)定性病毒。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，所述熱不穩(wěn)定性病毒選自皰疹病毒、嗜肝DNA病毒、披膜病毒、黃病毒、冠狀病毒、彈狀病毒、線狀病毒、副粘病毒、正粘病毒、布尼亞病毒、沙粒病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，所述的熱不穩(wěn)定性病毒選自HIV、乙肝病毒、EB病毒、巨細胞病毒或水痘-帶狀皰疹病毒。
55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，所述的熱不穩(wěn)定性病毒是HIV。
56.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，所述的病原是螺旋體，選自密螺旋體屬、疏螺旋體或鉤端螺旋體。
57.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，所述的螺旋體選自梅毒密螺旋體、雅司螺旋體、品他病密螺旋體、地方性病梅毒螺旋體、伯氏包氏螺旋體、赫姆斯包柔螺旋體或問號鉤端螺旋體。
58.一種治療同時感染了HIV的丙肝病毒感染患者的方法，包括至少一次將患者中心體溫提高然后回復正常，提高的溫度范圍和持續(xù)時間足以降低或消除患者的HCV病毒負荷。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中提高患者中心體溫然后回復正常進行1次。
60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中提高患者中心體溫然后回復正常進行2次或2次以上。
61.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中提高患者中心體溫的方法是使患者的血液通過一個體外血流回路后返還患者，返還患者的血液在所述回路中被加熱至所述提高溫度范圍。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，患者的血液通過血管流出，循環(huán)后通過血管返回。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，患者的血液通過靜脈流出，循環(huán)后通過靜脈返回。
64.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，患者的血液通過動脈流出，循環(huán)后通過靜脈返回。
65.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中提高所述中心體溫的方法是將加熱元件植入患者體內(nèi)，由該加熱元件加熱患者的血液。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中將所述的加熱元件植入患者的血管。
67.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述中心體溫被提高至38-48℃。
68.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述中心體溫被提高至38-44℃。
69.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述中心體溫被提高至41.8-42.2℃。
70.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中的中心體溫的直腸量取。
71.根據(jù)權(quán)利要求67、68或69所述的方法，其中提高中心體溫持續(xù)2分鐘至16小時。
72.根據(jù)權(quán)利要求67、68或69所述的方法，其中提高中心體溫持續(xù)0.5小時至3小時。
73.根據(jù)權(quán)利要求67、68或69所述的方法，其中提高中心體溫持續(xù)1至2小時。
74.根據(jù)權(quán)利要求67、68或69所述的方法，其中提高中心體溫持續(xù)80至100分鐘。
75.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，其中在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常前至少測定患者的HCV病毒負荷一次。
76.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，其中在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后至少測定患者的HCV病毒負荷一次。
77.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，其中在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后，至少在2個不同時刻測定患者的HCV病毒負荷。
78.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后1個月，患者的HCV病毒負荷下降30％或30％以上。
79.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后1個月，患者的HCV病毒負荷下降50％或50％以上。
80.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后1個月，患者的HCV病毒負荷下降75％或75％以上。
81.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后1個月，患者的HCV病毒負荷下降90％或90％以上。
82.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后1個月，患者的HCV病毒負荷下降95％或95％以上。
83.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后1個月，患者的HCV病毒負荷下降至分支DNA信號放大測試的靈敏度以下。
84.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后1個月，患者的HCV病毒負荷下降至逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應測試的靈敏度以下。
85.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后3個月，患者的HCV病毒負荷下降30％或30％以上。
86.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后3個月，患者的HCV病毒負荷下降50％或50％以上。
87.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后3個月，患者的HCV病毒負荷下降75％或75％以上。
88.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后3個月，患者的HCV病毒負荷下降90％或90％以上。
89.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后3個月，患者的HCV病毒負荷下降95％或95％以上。
90.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后3個月，患者的HCV病毒負荷下降至分支DNA信號放大測試的靈敏度以下。
91.根據(jù)權(quán)利要求58、61或65所述的方法，在至少一次提高患者中心體溫然后回復正常后3個月，患者的HCV病毒負荷下降至逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應測試的靈敏度以下。
92.一種治療丙肝病毒HCV感染患者的方法，包括至少一次將患者的肝臟溫度提高然后在回復正常，其中提高所達到的溫度和持續(xù)時間足以減少或消滅患者的HCV病毒負荷。
93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的方法，其中通過局部、區(qū)域性或腹膜內(nèi)過熱來提高肝臟溫度。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療丙肝(HCV)患者的方法,該方法包括至少一次將患者的中心體溫提高然后在回復正常,其中提高所達到的溫度和持續(xù)時間足以減少或消滅患者所攜帶的HCV病毒。
文檔編號A61P31/04GK1350445SQ00807480
公開日2002年5月22日 申請日期2000年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月14日
發(fā)明者K·格羅思, T·凱利, T·韋斯特貝克, G·布利克 申請人:壹環(huán)醫(yī)藥股份有限公司