專利名稱：新的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些藥物的改進(jìn)的制備方法。
EP 0633879 B1公開了據(jù)說具有NMDA受體拮抗活性的化合物。該化合物稱為(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺，特別是在治療中風(fēng)中是特別有用的。然而，在EP 0633879 B1中公開的制備該化合物的方法存在某些缺點(diǎn)，例如，需要使用丁基鋰，在大規(guī)模生產(chǎn)中使用丁基鋰不方便。
現(xiàn)在已經(jīng)研究出制備(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺的新方法，不必使用丁基鋰，因此該方法更適合于大規(guī)模生產(chǎn)中的應(yīng)用。由于本發(fā)明方法取消了使用丁基鋰的要求，因而它還有其它優(yōu)點(diǎn)，即不再受由于放出丁烷而產(chǎn)生的環(huán)境問題的困擾。此外，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法僅使用催化量的堿(相對于式(II)的2-甲基吡啶)便可實(shí)施，而不是象EP 0633879 B1中那樣需使用化學(xué)計(jì)量的堿。因此，從各個(gè)方面來說，本發(fā)明要求保護(hù)的方法比EP 0633879 B1中的方法是更有效的、更安全的、更符合環(huán)境要求的和更經(jīng)濟(jì)的。
第一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法 該方法包括在六甲基二硅疊氮化金屬存在下使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，并且任選地拆分式(I)化合物的對映體及形成可藥用鹽， 式(III)化合物可由苯甲醛和六甲基二硅疊氮化金屬、優(yōu)選六甲基二硅疊氮化鋰(LHMDS)制得。優(yōu)選式(III)化合物在降低溫度、即低于35℃、并且優(yōu)選低于25℃的條件下制得。
化合物(II)和(III)的反應(yīng)適于在升高溫度，例如約40℃條件下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在惰性溶劑、優(yōu)先在醚類溶劑、例如叔丁基甲基醚或更優(yōu)選的四氫呋喃中進(jìn)行。六甲基二硅疊氮化金屬優(yōu)先是六甲基二硅疊氮化鋰(LHMDS)，并且該堿相對于式(II)的2-甲基吡啶按催化量使用，例如約10mol％。反應(yīng)混合物經(jīng)酸處理得到所需要的式(I)化合物。
本發(fā)明化合物可以形成可藥用溶劑化物和鹽。式(I)化合物可與酸、例如常規(guī)可藥用酸、如蘋果酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、三氟乙酸和甲磺酸形成酸加成鹽。優(yōu)選的鹽是蘋果酸鹽和鹽酸鹽。
特別優(yōu)選的鹽是EP 0691977 B1中公開的用手性酸制備得到的式(I)化合物單個(gè)對映體的鹽。優(yōu)選地式(I)化合物的外消旋體用(S)-蘋果酸處理得到(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺(S)-蘋果酸鹽。
另一方面，當(dāng)用本發(fā)明的方法制備時(shí)，本發(fā)明提供了(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺及其鹽，特別是(S)-蘋果酸鹽。
本發(fā)明用下面的實(shí)施例加以說明。
實(shí)施例(S)-α-苯基-2-吡啶乙胺(S)-蘋果酸鹽將六甲基二硅疊氮化鋰(在四氫呋喃中的1100ml的1.0M溶液，1.1mol)溶液在氮?dú)夥蘸屠鋮s條件下滴加到攪拌的苯甲醛(102ml，1.0mol)在四氫呋喃(305ml)中的溶液中，同時(shí)維持溫度低于25℃。所得溶液在20℃攪拌30分鐘，然后一次加入2-甲基吡淀(101ml，1.0mol)，接著加入四氫呋喃(102ml)。然后將反應(yīng)混合物用30分鐘加熱到40℃，并在40℃保持90分鐘。然后將溶液用10分鐘冷卻到20℃，滴加到濃鹽酸(420ml，5.0mol)在去離子水(900ml)中的溶液中，其間保持冷卻，以便維持溫度在10℃和20℃之間。所得混合物(pH1)在20℃攪拌15分鐘，然后分層。分出較低的水層并用乙酸乙酯(2×900ml)洗滌，然后加入氫氧化鈉(200g，5.0mol)在去離子水(830ml)中的溶液進(jìn)行堿化，同時(shí)保持冷卻，以便將溫度維持在10℃至20℃范圍內(nèi)。所得混合物(pH12)在20℃攪拌15分鐘，然后用乙酸乙酯(2×800ml)提取。將乙酸乙酯溶液加到S-蘋果酸(120.7g，0.9mol)在乙醇(1060ml)中的溶液中，然后加入標(biāo)題化合物的籽晶(0.2g)。將該混合物在20℃攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃，并在0℃攪拌20小時(shí)。過濾懸浮液并用乙醇(530ml)洗滌，得到白色固體，將其在40℃真空箱中干燥過夜，得到(S)-α-苯基-2-吡啶乙胺(S)-蘋果酸鹽胺(S)-蘋果酸鹽(119.07g，35.8％)，為白色固體，與已知物質(zhì)相同。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽的制備方法， 該方法包括使式(II)化合物 在六甲基二硅疊氮化金屬存在下與式(III)化合物反應(yīng) 并且然后任選地拆分式(I)化合物的對映體和形成可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中六甲基二硅疊氮化金屬是六甲基二硅疊氮化鋰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中化合物(II)和(III)在醚類溶劑中反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中之一的方法，其中六甲基二硅疊氮化鋰相對于式(II)化合物以催化量使用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中之一的方法，其中式(II)化合物與六甲基二硅疊氮化鋰的摩爾比是約10∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中之一的方法制備的(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺或其鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中之一的方法制備的，(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺(S)-蘋果酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些有藥物活性的吡啶基化合物的制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/4402GK1370145SQ00806198
公開日2002年9月18日 申請日期2000年4月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月15日
發(fā)明者M·賈爾斯 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司