專利名稱：滅菌的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明廣泛涉及醫(yī)療器械的滅菌。更具體地說，本發(fā)明涉及一種新的使用紫外輻射對醫(yī)療器械進行滅菌的設(shè)備和方法。
醫(yī)療器械的滅菌方法，特別是商業(yè)性接觸鏡制造中的滅菌方法，通常涉及到一些基于溫度和/或壓力的滅菌技術(shù)。例如，親水性接觸鏡通常是先通過將單體混合物注入模具中成形。然后，單體混合物聚合(即透鏡固化)。經(jīng)過其它任意的處理步驟，例如質(zhì)量檢測，將透鏡放入含有溶液的容器中，封上容器。封裝的透鏡被放入高壓滅菌鍋中滅菌，在升高的溫度和壓力下維持一定時間，常常至少是15分鐘，通常是30分鐘。盡管這些商業(yè)方法產(chǎn)生徹底滅菌的接觸透鏡，但批量高壓滅菌步驟耗時且昂貴。
歐洲專利申請書No.0 222 309A1公開了在制造裝置中利用臭氧來對封裝材料進行滅菌的方法。這一方法包括將氧氣通入臭氧發(fā)生室，在臭氧發(fā)生室中由氧氣產(chǎn)生臭氧，將封裝的容器放入滅菌室中，將臭氧通入滅菌室，以及用無菌空氣從滅菌室中排出臭氧。這種方法需要將臭氧與包裝材料接觸預(yù)定的時間，接著進行無菌空氣排出步驟。這種方法被提供作為熱蒸汽滅菌，電磁輻射滅菌，或化學試劑滅菌的替代方法。
美國專利No.5,618,492公開了在連續(xù)的生產(chǎn)過程中生產(chǎn)封閉于容器中的無菌接觸鏡的方法。其中在連續(xù)的透鏡封裝過程中，接觸鏡被浸入容器中含有臭氧的溶液中，透鏡和容器隨后經(jīng)紫外射輻射處理以降解氧臭。這種方法同時對接觸鏡和容器進行滅菌。
已知非離子化輻射比如紫外光公知可破壞所接觸細胞的DNA。紫外光導(dǎo)致結(jié)合以形成胸腺嘧啶二聚體，該二聚體在細胞增殖時抑制DNA的復(fù)制。紫外光被用于病房，保育室，手術(shù)室和食堂的消毒。紫外光還用于滅活疫苗，血清，毒素，城市廢物和飲用水。紫外光作為滅菌劑其作用的主要弱點是對大多材料來說這種輻射不能很好的穿透，因此要殺死的微生物必須直接接觸到這種輻射。
許多專利提出應(yīng)用紫外光來殺死和/或滅活微生物以減少微生物的數(shù)量或清除它們。
美國專利5,768,853和W/O96/09775描述了滅活食品中的微生物的紫外光產(chǎn)生裝置的應(yīng)用。
美國專利4,464,336提出一種使用閃光式紫外燈的滅菌方法。該專利提出使用短時期高強度的紫外光來殺死微生物；然而它沒有公開滅菌條件和對醫(yī)療器械的應(yīng)用。
美國專利5,786,598公開了更廣范的內(nèi)容，提出閃光燈系統(tǒng)可以用于滅活內(nèi)有接觸鏡和保存液的容器內(nèi)的微生物，包括帶有金屬襯墊的聚烯烴容器。微生物的生長和/或其活性可以導(dǎo)致特定材料或產(chǎn)品的生物腐敗，而防腐則是使用物理和/或化學方法殺死或防止這些微生物的生長。P.Singleton和D.Sainsbury，1988.微生物和分子生物學詞典，John Wiley&Sons公司，紐約，NY，pp.702-703。盡管該專利公開了用閃光燈系統(tǒng)對容器里保護液中的接觸鏡進行滅菌的想法，但是沒有解釋完成滅菌的條件，也沒有出示完成滅菌的實施例。
美國專利5,034,235和4,871,559公開了使用非常強的間斷脈沖，非常短時期的脈沖光照來滅活食物產(chǎn)品表面的微生物的方法，并建議該方法可用于包裝，醫(yī)療器械，和包裝中的食物產(chǎn)品。
我們依然需要一種省時，連續(xù)，有效的能夠以在線方式應(yīng)用于制藥，醫(yī)學，和化妝品生產(chǎn)的滅菌方法。
本發(fā)明提供了一種滅菌醫(yī)療器械的方法，優(yōu)選內(nèi)裝該醫(yī)療器械的封裝容器的內(nèi)容物。包括將該醫(yī)療器械暴露于紫外輻射中，由此在240～280nm波長范圍內(nèi)對芽孢的紫外輻射為嗜熱脂肪芽孢桿菌((Bacillusstearothermophilus(ATCC 7953))的Dvalue至少為3.9毫焦耳/平方厘米(mJ/cm2)。本發(fā)明還提供了一種滅菌醫(yī)療器械的方法，包括將該醫(yī)療器械暴露于紫外線中，其中到達該醫(yī)療器械上微生物的在240-280nm波長范圍內(nèi)紫外輻射的最小總能量密度至少為18mJ/cm2。
本發(fā)明還提供了一種將產(chǎn)生的脈沖紫外輻射投向要滅菌的醫(yī)療器械的裝置，包括至少一個輻射源以及每一輻射源至少一個反射鏡，其中至少一個反射鏡將輻射從該至少一個輻射源反射到處理區(qū)，以使該至少一個輻射源的每一脈沖輻射中至少3J/cm2的廣譜輻射達到處理區(qū)，其中所述輻射的至少45mJ/cm2，是240-280nm范圍內(nèi)的紫外輻射。處理區(qū)優(yōu)選在該反射鏡的焦平面上，此處有最大光通量，要處理的醫(yī)療器械或者醫(yī)療器械的容器置于此處。
本發(fā)明的方法和裝置被用于提供滅菌的醫(yī)療器械。此外，本發(fā)明提供的方法和裝置能夠在少于20秒內(nèi)完成滅菌，優(yōu)選少于15秒，更優(yōu)選少于5秒。本發(fā)明提供的方法和裝置可用來滅菌醫(yī)療器械，以及任選滅菌裝有該醫(yī)療器械的容器的內(nèi)容物。優(yōu)選地，本方法和裝置可以被組合到生產(chǎn)線中。本方法和裝置是有效的和連續(xù)的。
本發(fā)明將參考下述附圖進行說明

圖1和圖2闡明了本發(fā)明方法所用系統(tǒng)的一個實施方案；圖3顯示了黑曲霉(Aspergillus Niger(ATCC 16404))對不同波長范圍輻射的敏感度；圖4顯示了嗜熱脂肪芽孢桿菌((Bacillus stearothermophilus(ATCC 7953))對不同波長范圍輻射的敏感度；圖5顯示了銅綠假單孢菌(Pseudomonas aeruginosa(ATCC 9027))對不同波長范圍輻射的敏感度；以及圖6顯示了測定嗜熱脂肪芽孢桿菌(Bacillus stearothermophilus(ATCC 7953))Dvalue的曲線圖。
術(shù)語“無菌的”和“滅菌”此處是指一個物品或環(huán)境的條件，其中沒有任何生活細胞和有活力的孢子(或其它有抵抗力的傳播形態(tài))，也沒有任何能復(fù)制的病毒和亞病毒。保證無菌必須是當容器中接種106個微生物時，最小無菌保證水平為10-3，優(yōu)選為10-6，更優(yōu)選為10-9，最優(yōu)選為10-12。最小無菌保證水平取決于醫(yī)療器械的種類。例如，對接觸鏡的滅菌來說，美國食品與藥品管理局(USFDA)要求每個容器中各種微生物的無菌認定水平為10-6。無菌保證水平為10-6就是在一百萬個包裝中可能有一個非無菌的包裝。
“Dvalue”是殺死90％的微生物所需要的能量。根據(jù)P.Singleton和D.Sainsbury，1988.微生物和分子生物學詞典，John Wiley & Sons公司，紐約，NY，pg256，對于蒸汽滅菌來說，Dvalue是在給定溫度下將所述的微生物的活細胞或孢子的數(shù)目減少到起始值的10％所需的時間。根據(jù)美國國家標準化組織(ANSI)的γ輻射標準，Dvalue是殺死同源微生物群落90％的生物體所需要的輻射劑量，它是通過假定微生物的死亡遵循一級動力學曲線來定義的。對非離子型輻射的來說，Dvalue是殺死同源微生物群體90％的生物體所需要的非離子性輻射劑量，它是通過假定微生物的死亡遵循一級動力學曲線來定義的。計算Dvalue要使用Stumbo-Murphy-Cochran方程Dvalue＝U/(log NO-logNu)，此處NO是每個復(fù)制單位中起始的微生物數(shù)，Nu等于ln(n/r)，n是接觸滅菌劑量U的總復(fù)制單位數(shù)，r是接觸劑量U后表現(xiàn)出負生長的復(fù)制單位數(shù)?？梢允褂肈value來計算滅菌劑量。對于醫(yī)療器械，如一次性使用接觸鏡的滅菌，要求的無菌保證水平10-6。因此總劑量等于Dvalue(log NO-logNu)。
術(shù)語“紫外輻射”或“UV輻射”表示在200到400nm波長范圍內(nèi)的輻射。只要所規(guī)定的波長范圍適合術(shù)語“紫外輻射”或“UV輻射”，該術(shù)語也可表示在200-400nm范圍內(nèi)的更窄范圍的輻射。此外，規(guī)定的范圍，除非另外說明，表示輻射具有的波長在這一范圍內(nèi)。
術(shù)語“廣波譜輻射”意指輻射至少具有主要的波長范圍在200-1100nm范圍內(nèi)，其中至少一部分輻射是紫外輻射，本發(fā)明可用于滅菌醫(yī)療器械。用于滅菌醫(yī)療器械的系統(tǒng)的配置取決于醫(yī)療器械對紫外輻射(240-280nm)的傳遞。如果醫(yī)療器械至少傳遞一部分紫外輻射(240-280nm)，例如，優(yōu)選大于10％，更優(yōu)選大于50％，最優(yōu)選大于75％，那么，只要至少18mJ/cm2，更優(yōu)選至少30mJ/cm2，最優(yōu)選至少36mJ/cm2的在240-280nm波長范圍內(nèi)的紫外輻射可以到達要滅菌的所有微生物和/或醫(yī)療器械的所有表面，那么就可以用一個單輻射源來滅菌醫(yī)療器械。如果醫(yī)療器械不傳遞紫外輻射(240-280nm)或只傳遞非常小比例的紫外輻射(240-280nm)例如，少于10％，那么，很可能需要多于一個的輻射源來滅菌醫(yī)療器械。然而，只要此處規(guī)定的最小水平的能量能達到所要滅菌的所有微生物或醫(yī)療器械的所有表面，任何配置和任何數(shù)目的輻射源都可以使用。
本發(fā)明優(yōu)選用于滅菌封裝在容器內(nèi)的醫(yī)療器械。如果在醫(yī)療器械被放入容器后再滅菌，容器必須至少部分傳遞紫外輻射(240-280nm)，優(yōu)選容器傳遞至少25％的紫外輻射(240-280)，更優(yōu)選容器傳遞至少50％的紫外輻射(240-280)，最優(yōu)選容器傳遞至少75％的紫外輻射(240-280)。理想地，容器能傳遞基本上所有的紫外輻射(240-280)。如果醫(yī)療器械傳遞至少一部分紫外輻射(240-280)，當醫(yī)療器械在容器中，而容器僅在一個表面能傳遞至少一部分的紫外輻射，那么只要足夠的輻射能達到所有微生物、醫(yī)療器械的所有表面和容器內(nèi)容物，就可以用一個單輻射源滅菌醫(yī)療器械。(容器內(nèi)容物包括容器的內(nèi)表面和容器內(nèi)的任何溶液或容器內(nèi)醫(yī)療器械的其它貯藏介質(zhì))。然而，如果使用多于一個輻射源，優(yōu)選容器在大多數(shù)表面區(qū)域至少部分傳遞紫外輻射，優(yōu)選基本上全部表面區(qū)域，即，容器在接觸滅菌輻射時，優(yōu)選不含有任何紫外輻射傳遞(240-280nm)低于10％，更優(yōu)選低于25％的材料。更優(yōu)選地，容器基本上在各個方向可傳遞至少50％的紫外輻射(240-280nm)，最優(yōu)選地，容器基本上在各個方向可傳遞至少75％的紫外輻射(240-280nm)。理想地，容器在基本上各個方向上傳遞基本上全部紫外輻射(240-280nm)。
可用于本發(fā)明方法的醫(yī)療器械的實施例包括例如，導(dǎo)管，外科器械，植入物，斯滕特氏印模，縫線，填塞物，騎縫釘，繃帶等。可以用于制造醫(yī)療器械的材料包括金屬，單甲基丙烯酸甘油酯(glycerol monomethythacrylate)，聚乙烯醇(polyvinylalcohol)，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinypyrrolidone)，甲基丙烯酸-2-羥基乙酯(2-hydroxyethyl methacrylate(HEMA))，甲基丙烯酰羥丙基-三-(三甲基硅烷氧基)硅烷(methacryloxypropyltris(trimethylsioxy)silane)，聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane)，甲基丙烯酸(methylacrylic acid)，甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate)，氨基甲酸乙酯(urethanes)，聚丙烯(polypropylene)，聚交酯(polylactide)，聚半交酯(polyglactide)，聚乙二醇(polyethylene glycol)，聚丙烯醇(polypropylene glycol)，等，以及下面所述的材料。
為降低這種滅菌方法的復(fù)雜性和能量要求，遵循建議醫(yī)療器械至少部分傳遞紫外輻射，優(yōu)選醫(yī)療器械傳遞至少10％的紫外輻射，更優(yōu)選醫(yī)療器械傳遞至少25％的紫外輻射，最優(yōu)選醫(yī)療器械傳遞至少50％的紫外輻射。本發(fā)明方法處理的優(yōu)選的醫(yī)療器械為接觸鏡。更優(yōu)選的是密封的接觸鏡容器，更加優(yōu)選的是含有液體接觸鏡浸入其中的接觸鏡容器。盡管可以通過使用紫外傳導(dǎo)的醫(yī)療器械來使該方法簡單化，但目前優(yōu)選的接觸鏡是含有UV阻斷劑的接觸鏡，它可阻斷多于30％的紫外輻射，更優(yōu)選阻斷多于50％，最優(yōu)選阻斷多于80％的投在它上面的紫外輻射(240-280nm)。隨后將在優(yōu)選實施方案中敘述滅菌接觸鏡的方法；然而顯而易見其它的醫(yī)療器械，例如上面所列舉的那些，可以替代在下面所詳細描述的方法中的接觸鏡。
本發(fā)明的方法優(yōu)選組合到連續(xù)的接觸鏡在線制造和包裝過程中。在最優(yōu)參考實施方案中，接觸鏡成形并放入一個接觸鏡容器中，向容器中加入溶液，密封容器，將容器用短時期高強度的脈沖輻射，包括紫外輻射(240-280nm)來處理以產(chǎn)生一個無菌封裝的可用于分銷和使用的接觸鏡。在優(yōu)選實施方案中，接觸鏡含有水凝膠材料，貯存于容器中的水溶液中。接觸鏡的制造和置入容器，可以通過任何制造接觸鏡的方法來完成，例如美國專利5,435,943；5,395,558；5,039,459；4,889,664；4,565,348；4,495,313所說明的，此處引入作為參考。其它專利中公開的其它方法，為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟悉。
優(yōu)選的方法提出制造接觸鏡鑄模過程是通過注入成型形成兩個熱塑接觸鏡鑄模半球；當這兩個鑄模半球放一起時，就形成接觸鏡形狀的陷窩。這些熱塑接觸鏡模子通常一次性使用來成形一個接觸鏡。從更耐用的材料如玻璃和金屬可以制造出可重復(fù)使用的透鏡鑄模。通常在接觸鏡模子被放到一起前，形成接觸透鏡聚合物的單體或預(yù)聚物的混合物被注入第一個模具半球中，然后第二個模具半球被放到第一個模具半球上，它排出了所有多余的單體或預(yù)聚物的混合物。然而，可以用整塊的模子成形接觸鏡，或者單體或預(yù)聚物混合物可以在模子組合后再注入模子中。單體或預(yù)聚物混合物然后形成接觸鏡。建議使用光引發(fā)來引發(fā)單體或預(yù)聚物混合物的固化。在單體或預(yù)聚物混合物固化后，移去模子半球，如果需要，可將接觸鏡水化。在水化后，優(yōu)選一個接觸鏡放入一個接觸鏡容器中。優(yōu)選每個接觸鏡容器中還含有至少足夠的水溶液以充分浸潤容器中的接觸鏡，但是水溶液的存在在本發(fā)明中不是必需的。水溶液如果存在，可以在接觸鏡放入容器之前或之后加入容器中。此外，客器可以在滅菌步驟之前或之后封閉。另外，如果容器的多層在多個步驟中加入，客器可以在滅菌步驟之前或之后封閉。例如，封閉的容器可以在滅菌步驟后打包或貼上標簽；或者可以在封閉容器之前和之后進行多步滅菌。例如容器可以在下列時候進行滅菌空的時候，以及/或者它有液體在里面和/或它其中有接觸鏡放入且沒有封閉，和/或在含接觸鏡的容器被封閉后并任選有合適的液體在容器中。在附加實施方案中，容器的各個部分和內(nèi)容物可以用本發(fā)明的方法單獨處理，然后再組裝，和/或再次處理。優(yōu)選在滅菌過程之前將接觸鏡放入容器中并封閉容器，這樣已封閉具有接觸鏡的容器用可以只UV輻射(140-280nm)處理一次。容器可以用產(chǎn)生密閉容器的任何方法封閉。
適用于本發(fā)明方法的接觸鏡可以從任何用于制作接觸鏡的材料來制造。例如，可以從丙烯酸酯(acrylates)或甲基丙烯酸酯(methythacrylates)，例如甲基丙烯酸-2-羥基乙酯(2-hydroxyethyl methacrylate(HEMA))的聚合或共聚合形成親水的透鏡；從多聚硅氧烷(polylsiloxanes)形成疏水的透鏡；或者從顯示一定范圍親水和疏水特性的共聚合物來形成透鏡。優(yōu)選的接觸鏡材料是含有甲基丙烯酸-2-羥基乙酯(HEMA)，甲基丙烯酸(MAA)，二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)，二甲基丙烯酸丙三醇酯(TGDMA)和光引發(fā)劑(Darocur)的尼塔樹脂-A(Etafilcon-A)。美國專利5,483,863；5,039,459；4,889,664；5,0684,058；5,654,350；5,648,402；5,311,223；5,304,584；5,256,751；5,196,458；4,495,313；和4,680,336，描述了有用的接觸鏡材料，此處引入作為參考。
另外，本發(fā)明的方法可用來滅菌含有紫外輻射阻斷劑的接觸鏡。含有紫外輻射阻斷劑的接觸鏡包括Johnson & Johnson Vision公司制造的Acuvue和Surevue產(chǎn)品?？捎迷诮佑|透鏡組合物中的阻斷劑包括NorblocTM7966，化學名為2-(2’-羥基-5-甲基丙烯?；u乙基苯基)-2H-苯并三唑[2-(2’-hydroxy-5-methacryloxyethylphenyl)-2H-benzotriazole]；以及其它的苯并三唑類，例如，2-(2’-羥基-5’-甲基烯丙?；u乙基苯基)-2H-苯并三唑[2-(2’-hydroxy-5-methacrylyloxyethylphenyl)-2H-benzotriazole]；2-{3’-叔丁基2’-羥基5’-(3”甲基丙烯酰基羥丙基)苯基}-5-氯代苯并三唑[2-{3’-tert-butyl-2’-hydroxy-5’-(3”-methacryloyloxypropyl)phenyl}-5-chlorobenzotriazole]；和苯甲酮類(benzophenones)，例如，1，3-雙(4-苯甲酰-3-羥基苯氧基)-2-丙基)(甲基)丙烯酸酯[1，3-bis(4-benzoyl-3-hydroxyphenoxy)-2-propyl](meth)acrylate]；2-羥基-4-((甲基)丙烯?；趸已趸?)苯甲酮[2-hydroxy 4-((meth)acryloxyethoxy)benzophenone]；4-甲基丙烯?；趸?2-羥基苯甲酮[4-methacryloxy-2-hydroxybenzophenone]，和美國專利5,133,745；4,716,234；4,528,311和5,681,871公開的其它化合物，以及為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所知的其它化合物。接觸鏡可以根據(jù)美國專利5,133,745；4,716,234；4,528,311；4,304,895和5,681,871公開的實施例和技術(shù)來制造。本發(fā)明的方法可以用來滅菌含有色輝，包括可見色輝的接觸鏡，這些色輝包括Reactive Blue#4[1-氨基-4-(3-((4，6-二氯-s-三嗪-2-基)氨基-4-硫代苯胺基)9，10-二氫-9，10-二氧-2-蒽磺酸(2-anthracenesulfonic acid，1-amino4-(3-((4，6-dichloro-s-triazin-YL)amino)-4-sulfoanilino)9，10-dihydro-9，10-dioxo-)和其它在美國專利5,292,350中公開的材料。最優(yōu)選的透鏡材料是含有NorblocTM和Reactive Blue#4的尼塔樹脂-A(Etafilcon-A)。
如果接觸鏡容器中含有水溶液，pH優(yōu)選平衡到在約6.5至約7.8之間以適應(yīng)眼睛中液體的pH值?？梢杂迷S多種類的緩沖液來緩沖溶液，它們包括磷酸，硼酸，檸檬酸，和其它的為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所知的具生物適應(yīng)性的緩沖液。目前優(yōu)選的緩沖液是硼酸緩沖液。溶液量取決于容器的大小。優(yōu)選溶液不含有任何防腐劑。通常，客器具有0.5到50ml之間的容積，優(yōu)選大約1ml，其中有0.1到1ml的溶液，優(yōu)選大約為0.5ml。
只要容器能至少部分傳遞紫外輻射(240-280nm)，本發(fā)明所用的容器可以是任何已知的可以封閉的容器。只要足夠的紫外輻射(240-280nm)能穿透容器去滅菌容器的內(nèi)容物，用于放置接觸透鏡的容器可以是能傳遞紫外輻射的玻璃，熱塑性塑料袋或包，環(huán)烯烴共聚物，注入成型或熱成型的塑料容器，和傳統(tǒng)的底盆和頂蓋。目前優(yōu)選接觸鏡容器包括一個底盆和一個頂蓋。優(yōu)選至少容器底盆的材料可至少部分傳遞紫外輻射。具體地，對含有紫外輻射阻斷劑的接觸鏡的滅菌，更優(yōu)選容器的底盆和頂蓋可以至少部分傳遞紫外輻射，優(yōu)選在所有方向都能傳遞。為做到這點，優(yōu)選用熱塑性塑料頂蓋來替換傳統(tǒng)的金屬頂蓋，這種頂蓋可以包含一層或幾層材料，例如Aclar，尼龍(nylon)，聚酰胺(polyamide)，聚偏二氟乙烯(polyvinylchlohdes，PVDF)，聚氯乙烯(polyvinychlorides，PVC)，Saran(聚偏二氯乙烯PVDC)，具Saran涂層的聚氯乙烯(Saran coated PVC)，多聚氟化物(polyflurides)，例如聚四氟乙烯(polytetraflurethylene)，管型聚丙烯(castpolypropylene)，丙烯酸樹脂類(acrylics)，聚乙烯(polyethylenes)，聚苯乙烯(polystyrenes)，和聚氯氟化物(polychloroflurides)，例如聚氯三氟乙烯(polychlorotrifluroethylene)，聚酯，以及這些材料的共聚物和環(huán)烯烴共聚物。目前優(yōu)選底盆的材料是多聚烯烴(polyolefin)，頂蓋含有聚丙烯(polypropylene)。底盆和封蓋的材料應(yīng)該優(yōu)選不含任何散射光線的成分。最優(yōu)選的封閉容器的方法是通過加熱將熱塑性頂蓋封到熱塑性底盆上。James Peck等在同時申報的申請中描述了最優(yōu)選的容器和容器的材料，美國序號＿＿，授權(quán)＿＿，此處引入作為參考。
接觸鏡和優(yōu)選的容器內(nèi)容物的滅菌，可以通過將容器暴露于短時期，高強度的輻射來實現(xiàn)，該輻射包含紫外輻射(240-280nm)，其中該容器內(nèi)的高強度紫外輻射(240-280nm)的能量密度足以使容器內(nèi)的各種微生物完全失活。輻射中必須含有紫外輻射(240-280nm)，因為已知主要是紫外輻射范圍內(nèi)的輻射使微生物失活，然而，光譜的紅外光區(qū)(IR區(qū))和可見光區(qū)(VIS區(qū))是否能有助于滅活微生物取決于微生物。已知不同微生物受到紫外輻射(240-280nm)的影響不同。病毒對紫外輻射敏感，植物病毒對紫外輻射更敏感。形成孢子的微生物對紫外輻射最具抗性。孢子對紫外輻射抗性的原因主要是由于孢子外被的組份和孢子的折射光線的能力。因此，一定范圍的輻射強度對不同種類微生物的影響不同。我們已知對這種滅菌方法最具抗性的微生物之一是嗜熱脂肪芽孢桿菌((Bacillusstearothermophilus(ATCC 7953))。對嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子來說，Dvalue是至少3.9mJ/cm2紫外輻射(240-280nm)。要達到無菌保證水平為10-3，對這種微生物的劑量(這里初始培菌液為104cfu/容器)至少為30mJ/cm2紫外輻射(240-280nm)。要達到無菌保證水平為10-6，對這種微生物的劑量至少為41mJ/cm2紫外輻射(240-280nm)。要達到無菌保證水平為10-9，對這種微生物的劑量至少為52mJ/cm2紫外輻射(240-280nm)。要達到無菌保證水平為10-12，對這種微生物的劑量至少為65mJ/cm2紫外輻射(240-280nm)。優(yōu)選用閃光燈的一次閃光來提供能量。如果起始培菌液為106，微生物要受到至少45mJ/cm2的紫外輻射(240-280nm)以達到10-6的無菌保證水平。在優(yōu)選實施方案中，醫(yī)療器械是放在容器中含紫外阻斷劑的透鏡，該容器具有大約50％的紫外輻射(240-280nm)傳遞率，用兩個各具一個反射鏡的閃光燈來提供能量，每個閃光燈大約有3.5J/cm2的廣譜能量到達容器，其中50mJ/cm2是紫外輻射(240-280nm)，兩個燈同時閃光，由此接觸鏡，更優(yōu)選地接觸鏡和容器內(nèi)容物被滅菌。從每個燈發(fā)出照在容器上面的紫外輻射大約有50％被容器允許到達它的內(nèi)容物。
可以通過各種工具產(chǎn)生高強度紫外輻射并照向容器，這些工具包括激光器，發(fā)光燈，配置或不配制反射鏡，光制導(dǎo)，光導(dǎo)管，光纖，折光系統(tǒng)或反折射系統(tǒng)以將光線集中到產(chǎn)品上。對于容器中的醫(yī)療器械來說，到達要滅菌醫(yī)療器械各個表面及其容器內(nèi)容物的總能量中，優(yōu)選至少10％，更優(yōu)選至少30％的，最優(yōu)選至少50％或更多的是紫外輻射(240-280nm)。通過各種工具包括激光器、發(fā)光燈產(chǎn)生的脈沖或是連續(xù)的高強度紫外輻射可通過下列工具進行調(diào)節(jié)從而將輻射集中到容器上，或者將到達醫(yī)療器械或容器的輻射限制在能有效殺菌的波長，或者消除對容器聚合物或醫(yī)療器械聚合物有毒害作用的波長濾光器，切波器，分束裝置，光學器件，二向色反射器，衍射鏡，光柵，帶通濾光片，窄帶濾光片，寬帶濾光片，電介質(zhì)涂層，多層涂層，選擇性分光鏡，單色儀，法布里-珀羅標準具(Fabry-Perot Etalon)，反射膜，二元光學器件(binary Optics)，聲光調(diào)制器，或棱鏡裝置等。對于許多前面提到的通常用于接觸鏡或接觸鏡容器的聚合物來說，短于320nm波長的輻射會被聚合物吸收，可能導(dǎo)致聚合物內(nèi)的鏈斷裂。為防止聚合物的降解，可以在輻射源和接觸鏡容器間放置一裝置，調(diào)整達到接觸鏡容器的輻射的波長，或者構(gòu)建能濾掉一定波長輻射的容器。
人們驚訝地發(fā)現(xiàn)在接觸鏡聚合物中紫外阻斷劑的存在可以保護接觸鏡聚合物。例如，在接觸鏡的平衡水含量上升超出規(guī)定前，兩個多次閃光的閃光燈同時發(fā)光輻射到接觸鏡的每一邊，不含紫外阻斷劑的Etafilcon-A接觸鏡能承受大約35mJ/cm2的紫外輻射(240-280nm)和/或大約5J/cm2寬譜輻射；然而，在接觸鏡的平均平衡水含量上升超出規(guī)定前，含有紫外阻斷劑，例如NorblocTM的Etafilcon-A接觸鏡能承受超過150mJ/cm2的紫外輻射(240-280nm)和/或大約10J/cm2寬譜輻射。
滅菌劑量的輻射，可以僅由200到400nm波長的紫外輻射，或者從240到280nm波長或者單波長的輻射組成，或者可以由包括可見光、遠紅光或者其任意組合的廣譜波長組成，只要光譜的至少一部分在254nm或從250到260nm。在目前的優(yōu)選實施方案中，每一閃光燈提供3.5J/cm2的廣譜輻射，其中大約11.9％的總能量在200到400nm之間，1.8％在240到280nm間，0.5％在250到260nm間。更優(yōu)選的輻射源是其中至少25％的總能量在240到280nm間；更優(yōu)選至少50％，最優(yōu)選大于90％的總能量在240到280nm間。
容器的滅菌(優(yōu)選內(nèi)含至少一個接觸鏡和水溶液的容器)，優(yōu)選通過將接觸鏡和容器暴露于短時期的，高強度的紫外輻射來進行，其中在240-280nm范圍內(nèi)的高強度紫外輻射到達接觸鏡各表面的能量密度至少是18mJ/cm2，更優(yōu)選至少是30mJ/cm2，最優(yōu)選至少是36mJ/cm2，由此接觸鏡，更優(yōu)選是接觸鏡和容器的內(nèi)容物被滅菌。
用來測定所有分光輻射度能量的監(jiān)測系統(tǒng)在Ebel，等人的專利申請中有更詳細的說明，美國專利申請書------同時隨文附上，此處引入作為參考。Ebel，等人公開的監(jiān)測系統(tǒng)能夠測定每個閃光的分光輻射輸出的差別，即使閃光的總能量水平不改變。該申請書在一個實施例中展示了測定分光輻射的重要進，因為在優(yōu)選的實施方案中，廣譜輻射的測定沒有顯示是否紫外輻射(240-280)的量作為總輻射的一部分降到低于完成滅菌所必需的水平。
在優(yōu)選實施方案中，紫外輻射通過一系統(tǒng)被傳送到容器，該系統(tǒng)用包括紫外輻射的廣譜輻射對容器通以脈沖或閃光。脈沖或閃光是短期的和高強度的，即，脈沖持續(xù)不到5秒，更優(yōu)選不到3秒，最優(yōu)選不到1秒。在優(yōu)選的系統(tǒng)中，每個閃光持續(xù)不到0.5秒，更優(yōu)選不到0.1秒，最優(yōu)選大約1毫秒；閃光之間的時間為大約100到200毫秒；因此，即使用多次閃光或脈沖發(fā)出滅菌劑量的話，滅菌過程也可以幾秒內(nèi)完成。脈沖或閃光發(fā)送足夠的能量來滅菌醫(yī)療器械或容器內(nèi)容物。不象連續(xù)紫外輻射在一定時期內(nèi)發(fā)出均一量的能量，這一系統(tǒng)中能量的每一閃光或脈沖在短時期內(nèi)都發(fā)射大量能量到接觸鏡和容器的表面。優(yōu)選至少18mJ/cm2(240-280nm)的能量在不多于10毫秒內(nèi)，更優(yōu)選不多于1毫秒，最優(yōu)選不多于500微秒到達接觸鏡的表面。更優(yōu)選地，至少30mJ/cm2的能量在不到1毫秒內(nèi)到達微生物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)的滅菌效率不僅依賴于到達容器的總能量，而且還依賴能量到達容器所需要的最大時間(閃光)。已確定在一個脈沖紫外輻射系統(tǒng)中，要求實現(xiàn)接觸鏡滅菌的能量優(yōu)選在至少一個輻射源中的至多三次閃光內(nèi)到達接觸鏡表面，更優(yōu)選在至多二次閃光內(nèi)，最優(yōu)選在一次閃光內(nèi)。在優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選閃光燈裝置或每個閃光燈在每個閃光中提供到達微生物的紫外輻射(240-280nm)至少20mJ/cm2，更優(yōu)選至少25mJ/cm2，最優(yōu)選至少30mJ/cm2。在優(yōu)選實施方案中還優(yōu)選，閃光燈裝置或每個閃光燈在每次閃光中提供至少40mJ/cm2的紫外輻射(240-280nm)，更優(yōu)選至少50mJ/cm2，最優(yōu)選至少60mJ/cm2。對一個在容器中的醫(yī)療器械來說，醫(yī)療器械具有低于20％的透過率(240-280nm)，優(yōu)選多輻射源閃光燈同時閃光，每閃光產(chǎn)生至少80mJ/cm2到達容器表面的總紫外輻射(240-280nm)，更優(yōu)選至少100mJ/cm2的總紫外輻射(240-280nm)，最優(yōu)選至少120mJ/cm2的總紫外輻射(240-280nm)，與連續(xù)的紫外輻射系統(tǒng)相比，脈沖紫外輻射系統(tǒng)的一個特別的優(yōu)點是它產(chǎn)生的熱量少，而且，使用由Ebel等在美國專利申請中公布的一種監(jiān)測系統(tǒng)(在前面的參考中引入了)，可以監(jiān)控輻射系統(tǒng)，以確保每次閃爍都產(chǎn)生合適的頻譜。
瞬時的高強度紫外輻射的應(yīng)用可以通過使用一或多個輻射源來完成。如果使用一個輻射源，它最好在容器的下面，尤其是底盆(bowl)，且指向醫(yī)療器械。如果使用兩個輻射源，宜使其中一個在底部指向醫(yī)療器械，另一個在頂部，最好是容器的蓋子上方，指向醫(yī)療器械。只要能使容器里的內(nèi)含物接受了滅菌劑量的輻射，每個微生物細胞都暴露于充足能量的輻射下，使其滅活，輻射源的配置就不是太重要。當容器和醫(yī)療器械有足夠的透射率，允許足夠的能量通過容器和醫(yī)療器械，使整個容器里的內(nèi)容物被滅菌時，可以只要一個輻射源。譬如，如果容器里的接觸透鏡的聚合物中不含UV阻斷劑或者接觸透鏡的UV輻射(240-280nm)透射率大于30％更優(yōu)選大于50％時，一個輻射源就足夠了。
這里優(yōu)選地提供高強度輻射給在容器水溶液中的含UV阻斷劑的接觸透鏡的裝置是Pure Pulse PBS1-4系統(tǒng)(由美國San Diego的Pure Pulse技術(shù)公司生產(chǎn))。它由兩個連在一起的閃爍燈裝置組成，每個裝置由罩內(nèi)的一個燈和一個反射鏡組成，PBS1-4系統(tǒng)還包括一個脈沖生成器，能產(chǎn)生大量脈沖能，因為它有大容量電容(80-160□F)，高電壓(大于6000伏)和控制電路。每個燈產(chǎn)生一廣譜輻射，包含紫外線，可見光和紅外線。該系統(tǒng)如圖1，圖2所示。圖1顯示兩個燈源裝置35、36。燈源裝置35包括燈21和反射鏡23及燈室25，具有一保護性石英平板39。燈源裝置36包括燈22，反射鏡24和燈室26，具有一個保護性石英平板38。圖1還顯示室40，它是附加到PBS1-4系統(tǒng)上的。室40包括一個抽屜前部27，產(chǎn)品支架28，間隔物29。間隔物29分離和支持燈源裝置，在離燈源裝置一固定距離處，通過托架41和43可動地支持支架28。支架28連著抽屜前部27。閃爍燈21和22均含有稀有氣體，作為發(fā)光組分，稀有氣體優(yōu)選氙氣。它被裝在一個玻璃泡或圓柱筒形裝置里。材料優(yōu)選包括石英，更優(yōu)選藍寶石。藍寶石燈是優(yōu)選的，因為它們在一定的溫度范圍內(nèi)能承受更高的內(nèi)部壓力，較少產(chǎn)生反玻璃化作用，在廣譜范圍內(nèi)有更高的透射率。閃爍燈可購買到，譬如可從美國Sunnyvale的ILC技術(shù)公司買到。燈源裝置35和36互相面對，中間有一定的空間，以使支架28支持需要滅菌的容器。該系統(tǒng)顯示支架28上放有一用于滅菌的容器30，閃爍燈幾乎同步閃爍，宜在少于5微秒內(nèi)完成。每次產(chǎn)生最小為40mJ/cm2的紫外輻射(240-280nm)，更好的為每次閃爍達最小50mJ/cm2(240-280nm)。由于當支架28被推進35和36之間的空間，抽屜前部27與間隔物29的前部一起構(gòu)成一個光密閉的環(huán)境時，室40就變得不透光了，因此燈閃爍時系統(tǒng)是光密閉的。系統(tǒng)至少有一個電容(沒有標示)用于在高壓下貯存電能，以使兩個燈能同時閃爍。閃爍燈21和22每個至少部分地被反射鏡23和24包圍，它們將光線聚焦在容器30上，容器30包含一接觸透鏡37和水溶液(沒有標示)。優(yōu)選地，反射鏡23和24有圓柱形的，多角形的，拋物線形的或橢圓形的，且有半圓截面環(huán)繞閃爍燈。反射鏡是通過鋁的擠出，然后加上反光性的涂層制成的。關(guān)于閃爍燈系統(tǒng)的更多信息可參見美國專利4,464,336；5,034,235和4,871,559，在此引入作為參考。
容器優(yōu)選放于兩閃爍燈之間以使接觸透鏡與兩燈之間的中線最靠近，且處于反射鏡的聚焦平面上。典型地做法是放置多個接觸透鏡容器于閃爍燈之間，使它們同時接受閃爍輻射照射，同時被滅菌。如果兩排容器被同時照射，那么它們被置于燈中間，使底盆31面向底盆，拉環(huán)(tab)32面向外部。優(yōu)選地，可以同時處理6甚至更多的容器，更優(yōu)選8個或更多個容器，最優(yōu)選10個或更多個容器。這里優(yōu)選的方案是同時處理12個容器，它們中的一些可以相互可動地連在一起。這些可動地連在一起的容器通常用來處理多包裝的接觸透鏡。
接觸透鏡容器可以用任何方式從閃爍燈之間插入或移開。優(yōu)選地建議這些燈互相面對，一個面對地板的方向，一個面向天花板的方向。而且，閃爍燈最好保持固定不動，使用一個象一個抽屜一樣可移動的支持架28將接觸透鏡容器移入、移出閃爍燈之間。用于在兩燈之間放置一個或多個接觸透鏡容器的產(chǎn)品支持架28，優(yōu)選包括石英玻璃平盤。融合硅，合成融合硅，或藍寶石也可用于替代石英玻璃。在操作時，首先將一個或多個要被照射的容器裝上平盤，平盤和所連的抽屜前部被推入閃爍燈之間的支架，使燈室光密閉，然后燈開始閃爍。當容器受到一定劑量的照射后(至少接受一次閃爍)，已滅好菌的接觸透鏡容器便從平盤上移開，容器優(yōu)選置于產(chǎn)品支持架上，使其底部最靠近面向天花板的部閃爍燈，容器的蓋子最靠近面向地板的閃爍燈。
另外，支持架也可由任何能支持容器且允許足夠的紫外線(240-280nm)到達一或多個容器里面的包含物的材料組成。例如，它可包括能支持容器的任何形狀的多聚物或其它玻璃材料，如片狀、網(wǎng)狀或棒狀。支持架優(yōu)選包括石英。優(yōu)選地，只有當光密閉室預(yù)備好了以后，燈才開始閃爍。光密閉暗室的作用是，在對醫(yī)療器給以UV輻射(240-280nm)后，防止微生物的受損的DNA發(fā)生任何光修復(fù)作用。
另外，燈也可朝任何其它方向放置，優(yōu)選方案是使它們互相面對。例如，燈可以朝相對的墻壁放置，而容器可以在暗室中堆放起來，或者更好的方案是一排可動連接的容器用諸如鉤、扣環(huán)、夾子懸掛在燈之間，或者將容器通過一運輸帶送到燈之間的空間。
在優(yōu)選的方案中，燈裝置之間的距離由反射鏡的聚焦平面來確定。在本發(fā)明的實施方案中，容器表面離燈22mm。優(yōu)選反射鏡的設(shè)計要最大限度地減小燈之間的工作距離，只要在燈之間有足夠供插入和移出容器的空間即可。作為優(yōu)選的方案，反射鏡優(yōu)選設(shè)計成能在容器的位置聚焦至少50mJ/cm2的UV紫外輻射(240-280nm)和/或至少3.5J/cm2的廣譜輻射。
這個能量級可以用來確定使容器中的醫(yī)療器械滅菌所需的閃爍燈的數(shù)量。容器及其里面的醫(yī)療器械的透光率必須確定。已知道為了達到滅菌的目的，到達容器內(nèi)部和醫(yī)療器械表面的最小能量必須等于至少18mJ/cm2的240-280nm范圍的UV輻射。參考圖1，可用下面的公式來計算能量。該公式適用于有兩個光源的系統(tǒng)，但如有比兩個光源更多的系統(tǒng)，經(jīng)修改后就仍可適用。
來自所有光源的總能量為E(λ)＝Ea(λ)+Eb(λ)，其中Ea(λ)表示圖1中施加在容器30中的接觸透鏡37上面的能量，Eb(λ)表示圖1中的容器30中接觸透鏡37的底部所接受的能量，其中Ea(λ)=Eu(λ)[e-k(λ)LSxLS]+EL(λ)[e-k(λ)BxB][e-k(λ)LxL],]]>Eb(λ)=Eu(λ)[e-k(λ)LSxLS][e-k(λ)LxL]+EL(λ)[e-k(λ)BxB].]]>透光率T＝I/I0＝ek(λ)，其中I表示透過物體的光密度，I0為透過前的光密度(intensity incident on a material)，K(λ)為材料的透光系數(shù)，X為材料的厚度。Eu(λ)為來自上面的燈的能量，在圖1中用箭頭Eu(λ)標示。EL(λ)為來自底部燈的能量，在圖1中用箭頭EL(λ)標示。下標LS表示蓋(Lidstock)，下標L表示透鏡(Lens)，下標B表示底盆(Bowl)，Ea(λ)和Eb(λ)在240-280nm范圍內(nèi)都至少要達到18mJ/cm2，才能獲得對醫(yī)療器械的滅菌效果。如果容器或醫(yī)療器械的透光率增加或減少了，輻射源的能量可以計算出來，因為Ea(λ)和Eb(λ)是已知的。(在本發(fā)明優(yōu)選方案中，當要確定施加于接觸透鏡每一面的微生物上的UV輻射能量時，假定透過UV阻斷接觸透鏡的240-280nm紫外輻射量為0。)最初，評價了一個具兩個燈的典型系統(tǒng)。它的每個燈提供的到達容器外部的廣譜輻射能量為1.5J/cm2。由于240-280nm的UV輻射是已知的微生物殺手，因此必須定量這些燈的240-280nm的UV輻射能量輸出。經(jīng)廣泛的研究發(fā)現(xiàn)，離燈室底部21mm的燈給予容器的240-280nm的UV輻射能量，在60mm(寬)×180mm(長)的面積內(nèi)為平均每燈25mJ/cm2。對一系列微生物進行了成功的微生物學的測試，以確定是否可以得到有效的滅菌。
通過下面的方法來對系統(tǒng)的有效性進行微生物實驗評估。使用由底盆和蓋子組成的容器(兩者對240-280nm的UV紫外輻射均約為50％可透性)，里面裝有阻滯紫外線的接觸透鏡(對240-280nmUV紫外輻射的透射率均約為20％)，接觸透鏡浸于非防腐的硼酸緩沖溶液中。要測試的微生物按104菌落形成單位/包裝(cfu/pkg，colony forming unit/package)的濃度加入。密閉的容器置于閃爍燈的正中間，同時接受每燈25mJ/cm2(240-280nm)的輻射。100個含黑曲霉(ATCC 16404)，芽孢桿菌(ATCC 7953)孢子或枯草桿菌(ATCC 9372)孢子的容器受到一次閃爍照射，頂、底部兩個燈各提供25mJ/cm2的UV輻射(240-280nm)，總共為50mJ/cm2。然后將接種了黑曲霉(ATCC 16404)的容器在層流通風櫥中處理，從而將容器中的內(nèi)含物加到土豆葡萄糖培養(yǎng)液中，在25℃培養(yǎng)14天。接種了桿菌孢子的容器被轉(zhuǎn)入含40ml胰酶解酪蛋白大豆培養(yǎng)液的試管中，在35-37℃培養(yǎng)14天。這種試管末端滅菌法可檢測到單個細胞的存活。通過14天的培養(yǎng)后，肉眼評估試管的混濁度，若長菌了，記為陽性，無菌則記為陰性。對陽性管，繼續(xù)加以鑒定，確認所長菌落是測試中所接種的微生物。該試驗另外用100管進行重復(fù)，分別給予2次閃爍(每個燈提供的240-280nmUV輻射總累積劑量為50mJ/cm2)，兩個燈同時閃爍；再用3次閃爍進行重復(fù)(每個燈提供的240-280nm輻射總累積劑量為75mJ/cm2)。表1給出了在每一能量水平下，100管中有可存活的微生物的試管數(shù)。
表1的結(jié)果清楚地表明，由系統(tǒng)產(chǎn)生的能量能夠滅活某些受試微生物，但是它對于抵抗力更強的孢子不是很有效。不過，該系統(tǒng)能被用來在一次閃爍中給以充足的能量，使在容器水溶液中的非-UV-阻滯的接觸透鏡滅菌，所述的容器對240-280nm的輻射有大于50％的透射率。
表1陽性管數(shù)/100
個燈每次閃爍產(chǎn)生的240-280nm的UV輻射能量為25mJ/cm2。
經(jīng)過一系列的改進措施，包括增加脈沖生成器的功率，使每個燈的能量在全光譜范圍內(nèi)增加到最小達到3.5J/cm2，其中240-280nmUV輻射在同樣的60mm×180nm面積內(nèi)達到50mJ/cm2。在該系統(tǒng)內(nèi)，兩個燈同時閃爍。微生物測試實驗表明，將240-280nm的UV輻射能量從每燈25mJ/cm2增加到50mJ/cm2后，產(chǎn)生了滅活黑曲霉(ATCC 16404)，Bacillus cereus(一種環(huán)境分離株)，枯草芽孢桿菌(ATCC 9372)，白假絲酵母(ATCC 10231)，綠濃假單孢菌(ATCC9027)，金黃色葡萄球菌(ATCC 6538)，和粘質(zhì)沙雷氏桿菌(ATCC 13880)的足量的UV輻射。試驗結(jié)果列于表2中。表2中每格的數(shù)據(jù)表示100個容器中檢測出來的陽性容器數(shù)，也就是在其中有存活下來微生物的容器。
表2
*每個燈每次閃爍傳遞50mJ/cm2(240nm-280nm)已證明修改后的系統(tǒng)能提供充足的滅菌所需的能量，但這同時也縮短了燈的使用壽命，從原來的20-30百萬次閃爍減至2-5千次。在實際生產(chǎn)中，運行壽命如此短的設(shè)備是不實際的。這樣，就要求對機器作更進一步的改進以延長燈的使用壽命。我們決定重新設(shè)計反射鏡，使光的能量從燈到容器聚焦到小于25mm×180mm面積的范圍內(nèi)，這樣增加了反射鏡在其聚焦平面上的光通量，達到最小廣譜范圍為3.5mJ/cm2，240-280nm紫外輻射最小為50mJ/cm2，對一個透光率為50％的容器來說，反射鏡(和燈)將提供最小25mJ/cm2的240-280nm的UV輻射至容器內(nèi)的微生物上，因為另外有50％的能量會被容器吸收或散射掉。增加從反射鏡聚焦到容器上的光通量，可以降低對閃爍燈的能量要求，從而延長燈的使用壽命。我們進一步?jīng)Q定改進電容，將電容增加至80-160μF，以產(chǎn)生更多的能量，從而增加到達容器的UV輻射。電源產(chǎn)生2500-6000伏的電壓。能量會在1毫秒內(nèi)通過輻射源釋放出來。反射鏡會增強對紫外線的反射。在一個優(yōu)選方案中，反射鏡使到達醫(yī)療器械的非紫外的輻射減到取小。容器置于反射鏡的聚焦平面，這里有最大的光通量。
傳送到醫(yī)療器械上的至少一部分輻射應(yīng)該是UV輻射，這一點是很重要的，這一重要性通過將微生物暴露于200-1100nm的廣譜范圍及各種特定的頻譜范圍的輻射得到證明。利用濾光片分離光譜，譬如，紫外200-400nm，可見光400-700nm，紅外700-1100nm和全譜200-1100nm。在該試驗中，在一個對240-280nm的UV輻射有50％透光率的蓋和底盆的容器中，該容器含非防腐性溶液，對106cfu/容器的黑曲霉(ATCC 16404)(圖3)，嗜熱脂肪芽孢桿菌(ATCC7953)(圖4)，和綠濃假單孢菌(ATCC 9027)(圖5)進行了評估。接種后對每種微生物的12個容器的樣品組用能量為3.5J/cm2的二個廣譜燈進行了閃爍照射處理，逐漸增加輻射能量，分別進行加濾光片以及無濾光片的試驗。樣品被閃爍處理后經(jīng)過稀釋，接種到一種瓊脂培養(yǎng)基上，計數(shù)克隆形成單位(cfu)，結(jié)果如圖3-5所示。圖3顯示了黑曲霉(ATCC 16404)對不同頻譜范圍的光的敏感性。圖4顯示了嗜熱脂肪芽孢桿菌(ATCC 7953)對不同頻譜范圍的光的敏感性。圖4中，紅外和可見光線重疊。圖5顯示綠濃假單孢菌(ATCC 9027)對不同光譜范圍的光的敏感性。圖5中，UV和全譜的線重疊。結(jié)果表明用于滅菌的最好的頻譜是200-400nm的紫外線，綠濃假單孢菌(ATCC 9027)是在所有頻譜范圍內(nèi)最敏感的微生物。
我們設(shè)計了一個試驗來確定不同輻射強度的滅菌效果。在較低的能級水平獲得各種能級的陽性數(shù)。在獨立的研究中，分別將104cfu/pkg的枯草芽孢桿菌(ATCC 9372)，嗜熱脂肪芽孢桿菌(ATCC 7953)和黑曲霉(ATCC 16404)加入到一容器中，該容器含有一蓋和底盆，它對240-280nm的UV輻射的透射率為50％，內(nèi)裝有阻滯UV輻射的置于非防腐性的溶液中的接觸透鏡。接種的容器被暴露在240-280nm的紫外線照射下，每燈每次脈沖的強度從10.2增加到48.6mJ/cm2，分別給以1、2、3次脈沖。具兩個燈的系統(tǒng)，兩燈同時閃爍。經(jīng)照射后，容器的全部內(nèi)含物(包括接觸透鏡和非防腐性溶液)加到生長培養(yǎng)基中，在最適檢測微生物生長的溫度下培養(yǎng)。培養(yǎng)14天后，檢查每組12管中有存活的測試微生物的試管數(shù)，結(jié)果記錄在表3中。表3的結(jié)果表明對枯草芽孢桿菌(ATCC 9372)，徹底滅活的閾值大于18.1mJ/cm2。嗜熱脂肪芽孢桿菌(ATCC 7953)大于30.7mJ/cm2，黑曲霉(ATCC 16404)大于18.1mJ/cm2。
圖6表示在三組每組3個容器中含有存活嗜熱脂肪芽孢桿菌(ATCC 7953)的平均容器數(shù)對不同的紫外輻射(240-280nm)能量(mJ/cm2)圖，所述輻射能量從12-40mJ/cm2進行均分。最終的照射，輻射強度為50mJ/cm2(240-280nm)，設(shè)置三組，每組有100個容器。平均陽性數(shù)如表。根據(jù)數(shù)據(jù)的線性，由圖的斜率可算出D值，利用外推法可求出使包裝在所需的無菌度滅菌所需的最終照射劑量。如圖所示的嗜熱脂肪芽孢桿菌(ATCC 7953)對容器的D值為7.8mJ/cm2。容器對240-280nm紫外線的透射率為50％；因此對于初始104孢子的培菌液，UV輻射(240-280nm)對孢子的D值為3.9mJ/cm2。對于初始106孢子的培菌液，UV輻射(240-280nm)對容器的嗜熱脂肪芽孢桿菌(ATCC 7953)的D值為7.4mJ/cm2，或者，UV輻射(240-280nm)對孢子的D值為3.7mJ/cm2，這個數(shù)據(jù)是利用兩個3.5J/cm2的廣譜燈同時閃爍照射而得到的。圖6中的垂直線表示對于初始104和106孢子的培菌液，為達到10-6無菌度所需的UV輻射量。
表3
盡管沒有其他優(yōu)選的模式，不過研究證明本滅菌方法通過添加化學試劑、滅菌劑、表面活性劑、防腐劑或通過對容器內(nèi)含物加熱等方法，可提高滅菌效果。同樣，本滅菌方法可以通過振蕩容器，或當容器受輻射后或正接受輻射時或加熱容器時給予超聲波處理，也可提高滅菌效果。
盡管參考具體實施方案描述了本發(fā)明；但在下列權(quán)利要求的范圍內(nèi)的改變相對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.滅菌醫(yī)療器械的方法，包括將醫(yī)療器械用紫外輻射處理，其中對孢子的紫外輻射(240-280nm)使嗜熱脂肪芽孢桿菌(ATCC 7953)的D值至少為3.9mJ/cm2。
2.權(quán)利要求1的方法，其中為了提供10-6無菌度水平，在所述的步驟中，孢子接受至少41mJ/cm2的UV紫外輻射(240-280nm)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中為了提供10-9無菌度水平，在所述處理步驟中，使所述孢子接受到至少52mJ/cm2的所述UV輻射(240-280um)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中該輻射是通過至少一個脈沖輻射源提供給孢子的。
5.權(quán)利要求4的方法，其中每次脈沖提供至少20mJ/cm2240-280nm的紫外輻射給孢子。
6.權(quán)利要求1中的方法，其中在少于1毫秒內(nèi)至少有18mJ/cm2紫外輻射(240-280nm)能傳到孢子。
7.權(quán)利要求1中的方法，其中輻射是通過不止1個輻射源提供的。
8.權(quán)利要求7的方法，其中該輻射源是脈沖輻射源，且輻射源基本上同時發(fā)出脈沖。
9.權(quán)利要求8的方法，其中該輻射源是閃爍燈。
10.權(quán)利要求9的方法，其中該閃爍燈每個包括一個反射鏡和一個燈，其中每個閃爍燈在反射鏡的聚焦平面的紫外輻射(240-280nm)光通量至少為45mJ/cm2。
11.權(quán)利要求4的方法，其中該輻射是通過脈沖輻射源至多三次脈沖而提供的。
12.權(quán)利要求9的方法，其中該輻射是通過閃爍燈在至多三次脈沖提供的。
13.權(quán)利要求1的方法，其中該輻射是由激光器產(chǎn)生的。
14.權(quán)利要求1的方法，其中該醫(yī)療器械放在一個容器中。
15.權(quán)利要求14的方法，其中該嗜熱脂肪芽孢桿菌(ATCC 7953)對一個容器的D值可用3.9mJ/cm2除以容器對所接受的輻射源的透光率來確定。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所說的醫(yī)療器械為接觸透鏡。
17.權(quán)利要求16的方法，其中該接觸透鏡至少阻滯50％的紫外輻射(240-280nm)。
18.滅菌醫(yī)療器械的方法，包括將該醫(yī)療器械置于紫外輻射下，其中給予醫(yī)療器械上的微生物的紫外輻射(240-280nm)總的最小能量密度至少為18mJ/cm2。
19.權(quán)利要求18的方法，其中給予所說的微生物的紫外線輻射(240-280nm)的最小總能量密度至少為30mJ/cm2。
20.權(quán)利要求18的方法，其中給予所說的微生物的紫外線輻射(240-280nm)的最小總能量密度至少為36mJ/cm2。
21.權(quán)利要求18的方法，其中該UV紫外輻射(240-280)最小總能量密度在少于20秒內(nèi)傳遞到所說微生物上。
22.權(quán)利要求19的方法，其中該紫外輻射(240-280nm)最小總能量密度在小于1秒內(nèi)傳遞到所說微生物上。
23.權(quán)利要求19的方法，其中紫外輻射(240-280nm)的最小總能量密度在少于1毫秒內(nèi)傳遞到所說的微生物上。
24.權(quán)利要求20的方法，其中紫外輻射(240-280nm)的最小總能量密度在少于1毫秒內(nèi)傳遞到所說的微生物上。
25.權(quán)利要求18的方法，其中該輻射是由脈沖輻射源提供的，該脈沖輻源每脈沖對微生物提供至少為20mJ/cm2UV的紫外輻射(240-280mm)。
26.權(quán)利要求18的方法，其中所說的處理步驟前面的步驟是改進輻射源的輻射以除去可能損壞醫(yī)療器械的波長。
27.權(quán)利要求19的方法，其中該醫(yī)療器械是密封在容器里的，且其中UV輻射(240-280nm)的最低總能量密度到達微生物，還到達整個容器內(nèi)的內(nèi)容物，從而使容器的全部內(nèi)容物和醫(yī)療器械得到滅菌。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所說的密封容器還包含一種非防腐的水溶液。
29.權(quán)利要求28的方法，其中該容器對UV輻射(240-280)的透光率至少為50％。
30.權(quán)利要求29的方法，其中該容器對所述輻射(240-280nm)的透射率基本上在各個方向均為至少50％。
31.權(quán)利要求30的方法，其中該容器包括一個底盆和一個蓋子，其中蓋子和底盆由熱塑性塑料制成，蓋和底盆對紫外輻射(240-280nm)的透光率基本上在各向至少為50％。
32.權(quán)利要求33的方法，其中該醫(yī)療器械為接觸透鏡，且其中在該處理步驟前還有下列步驟(a)制造接觸透鏡；(b)將所述的接觸透鏡置入一容器中；和(c)將該容器放入一包含輻射源的裝置內(nèi)，其中該裝置在該處理步驟過程中是光密閉的。
33.權(quán)利要求32的方法，其中傳到接觸透鏡表面的240-280nm的輻射量在18mJ/cm2至35mJ/cm2之間。
34.權(quán)利要求32的方法，其中醫(yī)療器械包括一個接觸透鏡，該透鏡含有能阻斷大于50％的240-280nm輻射的UV阻斷劑。
35.權(quán)利要求34的方法，其中傳送到接觸透鏡的UV輻射(240-280nm)能量在18mJ/cm2至150mJ/cm2之間。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述閃爍燈每次閃爍至少傳送80mJ/cm2的總UV輻射(240-280nm)給容器。
37.權(quán)利要示35的方法，其中所述閃爍燈每次閃爍至少傳送100mJ/cm2的總UV輻射(240-280nm)給容器。
38.傳送UV輻射給醫(yī)療器械以滅菌的裝置，包括至少一個輻射源，每個輻射源一個反射鏡，其中至少一個反射鏡將每個輻射源的輻射定向到須處理的區(qū)域，從而至少3J/cm2的廣譜輻射到達所述的處理區(qū)域，其中所述廣譜輻射的至少50mJ/cm2是UV輻射(240-280nm)，所述處理區(qū)域定位在反射鏡的聚焦平面，所述處理區(qū)域也是醫(yī)療器械放置以接收輻射的地方。
39.權(quán)利要求38所說的裝置，其中該輻射源是一個閃爍燈。
40.權(quán)利要求39所說的裝置，它還包括電源供應(yīng)裝置，該電源有一80-160μF的電容。
41.權(quán)利要求40中所說的裝置，還包括能產(chǎn)生2500-6000伏電壓的電源供應(yīng)裝置。
42.權(quán)利要求41的裝置，其中該輻射是由閃爍燈在少于1毫秒內(nèi)釋放的。
43.權(quán)利要求38中的裝置，它有用電線串聯(lián)的不止一個輻射源。
44.權(quán)利要求43中的裝置，其中還包括第二個閃爍燈。
45.權(quán)利要求44的裝置，其中的反射鏡提高了對紫外線的反射。
46.權(quán)利要求45的裝置，其中的反射鏡最大限度地減少了到達醫(yī)療器械的非紫外輻射。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種滅菌醫(yī)療器械,及優(yōu)選的密封容器內(nèi)的內(nèi)含物的方法,其中該容器內(nèi)包括那些醫(yī)療械。該方法包括將醫(yī)療器械給予UV輻射處理,其中在240—280mm范圍內(nèi)紫外輻射對孢子的嗜熱脂肪芽孢桿菌(ATCC 7953)的D值至少為3.9mJ/cm
文檔編號A61L2/08GK1270063SQ0010836
公開日2000年10月18日 申請日期2000年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月1日
發(fā)明者S·K·布朗-斯克羅伯特, S·R·比頓, E·P·布賽, J·A·埃貝爾, G·A·希爾, J·佩克, J·C·赫頓, D·A·克里斯托, T·P·紐頓, J·B·恩斯 申請人:莊臣及莊臣視力保護公司