專利名稱：藥物發(fā)現(xiàn)方法和平臺的制作方法
藥物發(fā)現(xiàn)方法和平臺
背景技術(shù)：
制藥工業(yè)已經(jīng)消耗了巨大的技術(shù)和財政資源來研發(fā)新型治療劑。然而，先導(dǎo)化合物的失敗率(大于90%)仍然持續(xù)地保持在高水平。通常在臨床前模型(例如近交動物模型或少量細(xì)胞系)中滿足預(yù)期的先導(dǎo)藥物化合物在向人類臨床試驗患者群施用時為毒性的或無效的。在大多數(shù)目前的藥物研發(fā)嘗試中的主要不足是它們沒有在人類患者群的極度遺傳多樣性環(huán)境中評估候選藥物的有效性和毒性。換而言之，在目前的藥物研發(fā)范例中， 藥物的有效性和毒性未在人群中存在的許多(如果不是大多數(shù))相關(guān)基因型/表型組合中進行測試。事實上，即使在相對小的人類臨床試驗群體中獲得了試驗的成功，但一旦將這些藥物施用給更廣的人類患者群后也可能產(chǎn)生預(yù)料不到的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于識別糾正與健康狀況或健康狀況的傾向相關(guān)的表型的試劑的方法，包括將來自誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系的細(xì)胞或從誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系分化的細(xì)胞的第一群與候選試劑相接觸；將來自誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系的細(xì)胞或從誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系分化的細(xì)胞的第二群與對照試劑相接觸；其中在兩個群中的細(xì)胞包含至少一個與健康狀況或健康狀況的傾向相關(guān)的內(nèi)源等位基因；分析兩個群，且如果在處理后第一群比第二群更接近于正常表型，則確認(rèn)候選試劑為糾正該表型。該狀況可選自健康狀況，例如神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙、情結(jié)障礙、心血管疾病、代謝障礙、呼吸道疾病、藥物敏感性狀況、眼疾病、 免疫疾病或血液疾病。所述細(xì)胞可從誘導(dǎo)的干細(xì)胞分化為神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)元、心肌細(xì)胞、 肝干細(xì)胞或肝細(xì)胞。所描述的表型可為細(xì)胞凋亡、細(xì)胞內(nèi)鈣水平、鈣流、蛋白激酶活性、酶活性、細(xì)胞形態(tài)、受體活化、蛋白質(zhì)運輸、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)聚集、細(xì)胞器組成、運動性、細(xì)胞間通訊、蛋白表達或基因表達。本發(fā)明還涉及用于識別診斷性細(xì)胞表型的方法，包括將來自受試者的一組細(xì)胞與來自不具有健康狀況的受試者的一組細(xì)胞相對比，其中兩組細(xì)胞均為誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞或為從誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞分化的細(xì)胞，且其中在計算機上進行該對比。所述細(xì)胞可從誘導(dǎo)的干細(xì)胞分化為神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)元、心肌細(xì)胞、肝干細(xì)胞或肝細(xì)胞。本發(fā)明還涉及用于在受試者中確定健康狀況的風(fēng)險的方法，包括將在來自受試者的第一組細(xì)胞中確定的至少一種表型與在來自不具有健康狀況的受試者的第二組細(xì)胞中確定的該至少一種表型和在來自具有健康狀況的受試者的第三組細(xì)胞中確定的該至少一種表型相對比；如果在第一組細(xì)胞中確定的該至少一種表型與在第二組細(xì)胞中確定的該至少一種表型相比更類似于在第三組細(xì)胞中確定的該至少一種表型，則表明所述受試者處于該健康狀況的高風(fēng)險中，其中所述第一、第二和第三組細(xì)胞為誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞或為從誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞分化的細(xì)胞，和其中在計算機上進行該對比。本發(fā)明還涉及用于在人類受試者中降低藥物毒性的風(fēng)險的方法，包括將從受試者產(chǎn)生的誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系分化的一種或多種細(xì)胞與一劑藥理學(xué)試劑相接觸，對接觸的一種或多種分化的細(xì)胞進行毒性分析，且如果和僅當(dāng)在接觸的細(xì)胞中毒性分析為陰性，向該受試者指定或施用該藥理學(xué)試劑。從誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系分化的細(xì)胞可為肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞或神經(jīng)元。本發(fā)明還涉及用于識別導(dǎo)致人類疾病的候選基因的方法，包括將來自多個健康個體的分化的細(xì)胞類型的培養(yǎng)人類細(xì)胞的全基因表達譜與來自患有所述人類疾病的多個個體的分化的細(xì)胞類型的培養(yǎng)人類細(xì)胞的全基因表達譜相對比，識別具有不同表達水平的一個或多個基因為導(dǎo)致所述人類疾病的候選基因，其中在計算機上進行該對比。本發(fā)明還公開了從被診斷具有健康狀況的受試者產(chǎn)生的或包含至少一個與健康狀況或健康狀況的傾向相關(guān)的內(nèi)源等位基因的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系。本發(fā)明還公開了包含來自具有至少一個與神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙或情結(jié)障礙相關(guān)的內(nèi)源等位基因的受試者或來自被診斷患有神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙或情結(jié)障礙的受試者的神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)元的分離的人類細(xì)胞群。本發(fā)明還公開了包含來自具有至少一個與心血管疾病相關(guān)的內(nèi)源等位基因的受試者或來自被診斷患有心血管疾病的受試者的人心臟祖細(xì)胞或心肌細(xì)胞的分離的人類細(xì)胞群。本發(fā)明還公開了包含來自具有至少一個與藥物敏感性狀況相關(guān)的內(nèi)源等位基因的受試者或來自被診斷具有藥物敏感性狀況的受試者的肝干細(xì)胞或肝細(xì)胞的分離的人類細(xì)胞群。本發(fā)明還公開了一組遺傳多樣性的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，包括從多個個體產(chǎn)生的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，所述多個個體各攜帶在該多個個體中獨特的至少一個多態(tài)性等位基因。援引加入本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請在此通過引用方式結(jié)合在本文中，就好像各個出版物、專利和專利申請均具體和單獨地通過引用方式結(jié)合在本文中。附圖簡述本發(fā)明的新特征通過所附權(quán)利要求書詳細(xì)闡明。通過參照以下給出示例性的實施方式的具體描述和附圖還會更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)勢，該示例性的實施方式使用了本發(fā)明的原理，且附圖包括

圖1為傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)方案(左，其中在患者中測試化合物的有效性和安全性之前在異源系統(tǒng)(例如動物模型)中針對疾病靶點測試先導(dǎo)化合物)和新的藥物發(fā)現(xiàn)方案(右， 首先基于在來自患者的疾病相關(guān)的細(xì)胞類型中糾正疾病相關(guān)細(xì)胞表型的有效性識別先導(dǎo)化合物)的對比示意圖。圖2為用于基于患者iPSC的疾病建模和藥物發(fā)現(xiàn)的示例性的、非限定性的方案的概要。圖3為在來自患者iPSC系的遺傳多樣性同期組的細(xì)胞中，用于基于患者iPSC的先導(dǎo)候選藥物的有效性和安全性的測試的示例性的、非限定性的方案的概要。圖4為用于基于患者iPSC識別藥物有效性和毒性的預(yù)測性生物標(biāo)志物的示例性的、非限定性的方案的概要。這樣的生物標(biāo)志物用于例如候選藥物臨床試驗的患者分層中， 還用于在特定患者或患者群中確定批準(zhǔn)的治療藥物的最佳劑量和安全性，這有時候也被稱為“個性化醫(yī)療”。圖5 (上排)顯示來自三名SMN1+SMA患者和兩名SMNl+健康對照受試者的成纖維細(xì)胞的顯微照片；(下排)顯示由如上排所示的對應(yīng)SMA病例和對照受試者成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的iPSC集落的顯微照片。圖6顯示從圖5所示的SMA病例和對照iPSC系獲得的類胚體的顯微照片。圖7顯示在從SMlOd iPSC分化的細(xì)胞中外胚層(TuJl)、中胚層(Desmin)和內(nèi)胚層(AFP)譜系標(biāo)志物的染色的免疫熒光顯微照片。
具體實施例方式I.介紹人類患者群體中和群體之間的遺傳差異(例如多態(tài)性等位基因)很大程度上決定了個體對于疾病的傾向、疾病表現(xiàn)、疾病嚴(yán)重性和對治療(例如對藥物治療)的響應(yīng)的差異。用于人類疾病和藥物發(fā)現(xiàn)的普遍的動物和細(xì)胞模型不能很好地表現(xiàn)待治療的患者群中現(xiàn)存的基因型/表型譜。例如，在藥物發(fā)現(xiàn)中通常使用的小鼠和大鼠種系為高度近交的， 且因此僅代表了小鼠或大鼠中非常窄范圍的可能的基因型/表型組合，更不用說人類。同樣地，用于藥物篩選的相對少數(shù)的人類細(xì)胞系可以反映它們來源的個體的基因型/表型范圍，但不能反映遺傳多樣性的群體的基因型/表型范圍。此外，大多數(shù)人類細(xì)胞系在產(chǎn)生或表型模擬受特定健康狀況影響的特別分化的細(xì)胞類型(例如神經(jīng)元、心肌細(xì)胞和肝細(xì)胞) 的能力方面受到非常大的限制。此外，由于細(xì)胞系已被改變進行無限復(fù)制，因此細(xì)胞系不能代表受試者中的細(xì)胞群。重要的是，在許多情況下，疾病的動物模型或遺傳改造細(xì)胞模型不能充分地重現(xiàn)在人類患者的細(xì)胞中實際出現(xiàn)的細(xì)胞疾病表型。因此，典型的臨床前藥物研發(fā)策略忽略了在人群中存在的且將會對候選藥物化合物的治療效果和毒性產(chǎn)生直接影響的許多基因型/表型。這些事實的實際結(jié)果是如上所述，盡管先導(dǎo)化合物在動物模型和轉(zhuǎn)化的細(xì)胞系模型的臨床前試驗中獲得成功，但往往在人類臨床試驗中失敗。理想地，藥物篩選和藥物靶點發(fā)現(xiàn)在重現(xiàn)人類患者群中存在的遺傳和表型多樣性以及在細(xì)胞水平的適當(dāng)?shù)募膊顟B(tài)的生物模型中進行，最好在臨床試驗階段前。這些藥物發(fā)現(xiàn)的范例示意性地顯示在圖1中。在傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)模式(左)中，基于在動物模型中其對特定的藥物靶點的作用和其有效性/缺乏毒性來選擇用于臨床試驗的候選治療劑。在替代的藥物發(fā)現(xiàn)模式 (右)中，如本文所述的來自患者iPSC系的疾病相關(guān)細(xì)胞是用于基于其在源自患者的細(xì)胞中改善疾病相關(guān)的細(xì)胞表型的能力識別先導(dǎo)化合物的起始點。因此，本發(fā)明描述了來自所選擇的個體(例如患者)的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系、這類細(xì)胞系的遺傳多樣性的組、來自這類細(xì)胞系的分化的細(xì)胞以及其用于疾病建模、藥物發(fā)現(xiàn)、診斷和個性化治療的方法。II.定義本文使用的“候選藥物化合物”是指待測定其影響功能性終點的能力的任何測試化合物。這樣的功能性終點的一些例子為配體與受體的結(jié)合、受體拮抗性、受體激動性、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、酶活性、轉(zhuǎn)錄響應(yīng)等。本文使用的“糾正”表型是指改變表型以使其更加接近正常表型。本文使用的“iPSC供體”是指由其產(chǎn)生一種或多種誘導(dǎo)的干細(xì)胞系的受試者，例如人類患者。一般而言，iPSC系的基因組對應(yīng)于其iPSC供體的基因組。本文使用的“表型組分析(phenomic analysis) ”是指由特定類型的細(xì)胞(例如心肌細(xì)胞)表現(xiàn)的表型(例如靜息鈣水平、基因表達譜、細(xì)胞凋亡指數(shù)、電生理學(xué)特性、對自由基的敏感性、化合物攝取和排出、激酶活性、第二信使通路響應(yīng))的分析。本文使用的“表型組(phenome)”是指受試者和細(xì)胞類型特異性的表型的組。例如，盡管具有相同的基因組，但是來自同一個體的肝細(xì)胞和心肌細(xì)胞的表型組截然不同。本文使用的“內(nèi)源等位基因”是指細(xì)胞基因組原始的天然存在的等位基因，即不是通過重組方法引入的等位基因。本文使用的“源自iPSC的細(xì)胞”是指通過iPSC的增殖以產(chǎn)生更多iPSC或通過 iPSC分化為不同的細(xì)胞類型而從iPSC產(chǎn)生的細(xì)胞。源自iPSC的細(xì)胞包括不是從iPSC直接分化而是從中間細(xì)胞類型(例如神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞或心臟祖細(xì)胞)分化的細(xì)胞。本文使用的“正?！北硇褪侵嘎淙虢】祩€體中發(fā)現(xiàn)的表型范圍內(nèi)的或與健康狀況無關(guān)(例如不預(yù)示健康狀況)的表型(例如細(xì)胞凋亡率、靜息鈣水平、激酶活性、基因表達水平)。III.用干藥物 帝詵和藥物革F,點發(fā)現(xiàn)力射秀導(dǎo)的干細(xì)胞,系L 概沭本發(fā)明提供了如下詳述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞(iPSC)系、干細(xì)胞系的組及其在藥物發(fā)現(xiàn)、診斷和治療方法中使用的方法。本文公開的誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系的特征為長期自我更新、正常的染色體組型和分化為多種不同細(xì)胞類型(例如神經(jīng)元、心肌細(xì)胞和肝細(xì)胞)的發(fā)育潛能。誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系可分化為所有三個胚層(即外胚層、中胚層和內(nèi)胚層)的細(xì)胞譜系。受試者(例如患者)和從該受試者產(chǎn)生的iPSC系之間存在重要的關(guān)聯(lián)。首先， iPSC系的所有基因型和對應(yīng)受試者的基因型是相同的。因此，在一者中揭示的基因型-表型相關(guān)性對于另一者也提供相應(yīng)的信息，反之亦然。第二，在活體外源自iPSC系的分化的細(xì)胞(例如神經(jīng)元)將會顯示與對應(yīng)受試者體內(nèi)分化的細(xì)胞的表型非常相似(如果不是相同的話)的全套細(xì)胞表型(本文稱為“表型組”)。這一點對于發(fā)展靶向于不能常規(guī)地從患者獲得的細(xì)胞(例如神經(jīng)元、心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞或胰腺細(xì)胞)的治療劑是特別有意義的。例如，當(dāng)患者患有神經(jīng)變性疾病(例如帕金森氏病)時，通常受該狀況影響的多巴胺能神經(jīng)元可以通過來自該受試者的iPSC系的分化非侵入性地獲得，且然后可在多種分析中被篩選。 因此，iPSC系提供了分化的細(xì)胞(例如不可獲得的分化細(xì)胞)的可再生來源，其中可以檢查與疾病、細(xì)胞類型和個體相關(guān)的病理學(xué)細(xì)胞表型并針對測試化合物進行篩選。用于疾病建模和藥物發(fā)現(xiàn)的該方法的示例性、非限定性的實施方式示例性地示于圖2中。iPSC系和源自iPSC的細(xì)胞(例如運動神經(jīng)元)還可用于預(yù)測候選藥物化合物在特定個體或個體組中的有效性和/或副作用，如圖3示例性地所示。例如，可測試測試化合物在從誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞的遺傳多樣性的組分化的肝細(xì)胞中的毒性。源自iPSC的肝細(xì)胞中的毒性測試可以揭示在目標(biāo)患者群中測試化合物產(chǎn)生毒性的整體可能性，以及在該群內(nèi)的特定患者中產(chǎn)生毒性的可能性。事實上，iPSC系和源自iPSC的細(xì)胞(例如胰腺細(xì)胞)在表型由基因組確定或預(yù)定的意義上可作為揭示細(xì)胞表型的“細(xì)胞化身(avatar) ”，所述表型為疾病、細(xì)胞類型和受試者特異性的?？偟膩碚f，患者的誘導(dǎo)干細(xì)胞系的組代表患者群中寬范圍的基因型/表型組合。因此，它們可用于發(fā)現(xiàn)在相關(guān)目標(biāo)群體的寬范圍內(nèi)有效和安全的治療劑，或用于確定
12哪些個體可用特定的治療劑有效和安全地治療。B.警試者樣品的篩詵和詵擇本文描述的一些方法使用來自符合一個或多個預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)的受試者的誘導(dǎo)的干細(xì)胞系或誘導(dǎo)的干細(xì)胞系的組。在一些情況下，可以基于一個或多個這樣的預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)選擇受試者和來自這樣的受試者的細(xì)胞樣品以用于產(chǎn)生誘導(dǎo)的干細(xì)胞系和誘導(dǎo)的干細(xì)胞系的組。這些標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于受試者中健康狀況(例如脊髓性肌萎縮、帕金森氏病或肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化)的存在與否、對于健康狀況的一個或多個陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)、表明健康狀況的傾向或復(fù)發(fā)的家族病史、與健康狀況相關(guān)的基因型的存在與否，或還未在誘導(dǎo)的干細(xì)胞系的組中表示的至少一個多態(tài)性等位基因的存在。在一些情況下，誘導(dǎo)的干細(xì)胞系的組特別地從被診斷具有健康狀況的患者和不具有該健康狀況的患者產(chǎn)生。這樣的健康狀況包括但不限于神經(jīng)變性疾??；神經(jīng)障礙，例如認(rèn)知損害和情結(jié)障礙；聽覺疾病，例如耳聾；骨質(zhì)疏松癥；心血管疾??；糖尿??；代謝障礙； 呼吸道疾病；藥物敏感性狀況；眼疾病，例如黃斑變性；免疫疾??；血液疾??；腎臟疾病；增殖性障礙；遺傳障礙、外傷性損傷、中風(fēng)、器官衰竭或肢缺損。神經(jīng)變性疾病的例子包括但不限于亞歷山大病、阿爾珀病(Alper' s disease)、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥、巴登氏病 (Batten disease)、牛海綿樣腦病、卡納萬病(Canavan disease)、科凱恩綜合征、皮質(zhì)基底節(jié)變性、克雅氏病、亨廷頓氏病、HIV相關(guān)癡呆癥、肯尼迪氏病(Kennedy' s disease), 克臘比氏病(Krabbe' s disease)、路易體癡呆、馬查多-約瑟夫病(Machado-Jos印h disease)、多發(fā)性硬化、多系統(tǒng)萎縮癥、發(fā)作性睡病、神經(jīng)疏螺旋體病(neuroborreliosis)、 帕金森氏病、佩-梅氏病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、皮克氏病、原發(fā)性側(cè)索硬化癥、朊病毒病、植烷酸貯積癥、桑德霍夫病(SandhofT ’ s disease)、謝耳德氏病 (Schilder' s disease)、惡性貧血繼發(fā)的脊髓亞急性混合變性、精神分裂癥、脊髓小腦共濟失調(diào)、脊髓性肌萎縮、進行性核上性麻痹(Steele-Richardson-Olszewski disease)和脊髓癆。神經(jīng)障礙的例子包括中風(fēng)、認(rèn)知損害和情結(jié)障礙。免疫疾病的例子包括但不限于獲得性免疫缺陷、白血病、淋巴瘤、超敏(過敏)、 自身免疫性疾病和嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷。自身免疫性疾病的例子包括但不限于急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病、強直性脊柱炎、抗磷脂抗體綜合征、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、大皰性類天皰瘡、乳糜泄、皮肌炎、1型糖尿病、古德帕斯丘綜合征、格雷夫斯病、格林巴利綜合征 (Guillain-Barre syndrome)、橋本氏病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、天皰瘡、惡性貧血、多肌炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、顳關(guān)節(jié)炎(也被稱為“巨細(xì)胞關(guān)節(jié)炎”)、血管炎、韋格納氏肉芽腫病。心血管疾病的例子包括但不限于動脈瘤、心絞痛、心律失常、動脈粥樣硬化、心肌病、腦血管意外(中風(fēng))、腦血管疾病、先天性心臟病、充血性心力衰竭、心肌炎、冠狀動脈瓣膜病(valve diseasecoronary)、擴張性動脈病(artery disease dilated)、心肌病、心臟舒張功能不全、心內(nèi)膜炎、高血壓(高血壓癥)、肥厚型心肌病、二尖瓣脫垂、心肌梗死(心臟病發(fā)作)以及靜脈血栓栓塞。
13
代謝障礙的例子包括但不限于酸性脂肪酶病、淀粉樣變性、巴氏綜合征(Barth Syndrome)、生物素酰胺酶缺乏癥(biotinidasedeficiency)、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥II型、腦橋中央髓鞘溶解癥、肌肉的代謝性疾病包括肌肉萎縮癥、法勃氏病(Farber' s Disease)、葡萄糖_6_磷酸脫氫酶缺乏癥、神經(jīng)節(jié)苷酯貯積癥(gangliosidose)、三甲基胺尿癥、萊-奈二氏綜合征、脂質(zhì)貯積病、代謝性肌病、甲基丙二酸尿癥、線粒體肌病、粘多糖貯積癥(mucopolysaccharidoses)、粘脂貯積病(mucolipidoses)、粘脂病、粘多糖癥、多種輔酶A羧化酶缺乏癥、非酮性高甘氨酸血癥、龐貝氏癥、丙酸血癥、I型糖原貯積病、尿素循環(huán)障礙、高草酸尿癥和草酸鹽沉著癥。增殖性障礙的例子包括但不限于以下的一種或多種癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、生殖細(xì)胞腫瘤、胚芽瘤(blastic tumor)、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、膀胱癌、皮膚黑色素瘤、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。疾病或障礙的其他例子可參見于2008年6月13日提交的WSGR案卷號 36588-704. 201，第一發(fā)明人為 Kazuhiro Sakurada 的美國申請 No. 12/157，967 ；于 2008 年 6月13日提交的WSGR案卷號36588-707. 101，第一發(fā)明人為Kazuhiro Sakurada的美國申請No. 61/061，594和于2009年6月12日提交的WSGR案卷號36588-704. 502，第一發(fā)明人為Kazuhiro Mkurada的美國申請；且在此通過引用方式將其結(jié)合在本文中。還可以預(yù)期的是，本發(fā)明的方法包括推廣和銷售用于治療包括但不限于本文所述的疾病和障礙的產(chǎn)品和服務(wù)。這樣的受試者可在例如基因相關(guān)性研究、臨床研究和醫(yī)院中被識別，優(yōu)選在已經(jīng)做出健康狀況的最終診斷后。優(yōu)選地，在包括未受影響的對照個體的基因相關(guān)性研究中識別受試者。在其他情況下，從被篩選是否存在與健康狀況或健康狀況的傾向相關(guān)的至少一個等位基因的受試者產(chǎn)生iPSC系。這樣的等位基因表明，盡管未顯示出健康狀況的明顯癥狀，但個體具有發(fā)生該健康狀況的高風(fēng)險。例如，BRCAl已被用于表明發(fā)生乳腺癌的高可能性?？稍趤碜远喾N來源(例如血庫、精子庫、基因相關(guān)性研究、醫(yī)院、臨床試驗或其他任何來源，只要可從基因分型的個體獲得活細(xì)胞樣品即可)的樣品上進行受試者的基因分型。盡管不希望束縛于理論，據(jù)認(rèn)為來自攜帶與健康狀況相關(guān)的等位基因的個體的一種或多種該細(xì)胞表型將會顯示出異常情況，其與基因型結(jié)合可用作比單獨的基因型更可靠的健康狀況的預(yù)后性指示。此外，與健康狀況相關(guān)的特定異常細(xì)胞表型的識別可指示用于篩選該健康狀況的預(yù)防劑和治療劑的目標(biāo)途徑。持續(xù)進行著識別人群中存在的多態(tài)性等位基因之間的相關(guān)性的嘗試，例如單核苷酸多態(tài)性(SNP)以及常見健康狀況的發(fā)生，例如神經(jīng)變性疾病、精神障礙、代謝障礙和心血管疾病?？稍谌祟惢蚪M中發(fā)現(xiàn)各種不同類型的多態(tài)性等位基因，如表1所總結(jié)的。
權(quán)利要求
1.一種用于識別糾正與健康狀況或健康狀況的傾向相關(guān)的表型的試劑的方法，包括 (i)將來自誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系的細(xì)胞或從誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系分化的細(xì)胞的第一群與候選試劑相接觸；( )將來自誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系的細(xì)胞或從誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系分化的細(xì)胞的第二群與陰性對照試劑相接觸；(iii)在所述接觸步驟后分析所述第一群和所述第二群的表型；和(iv)如果在所述接觸步驟后所述第一群的分析表型比在所述接觸步驟后所述第二群的表型更接近正常表型，則確認(rèn)所述候選試劑糾正所述表型；其中誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞的所述第一和第二群中的細(xì)胞(a)包含至少一個與所述健康狀況或所述健康狀況的傾向相關(guān)的內(nèi)源等位基因；或(b)是由具有所述健康狀況或所述健康狀況的傾向的受試者產(chǎn)生的。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述健康狀況為神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙、情結(jié)障礙、心血管疾病、代謝障礙、呼吸道疾病、藥物敏感性狀況、眼疾病、免疫疾病或血液疾病。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述細(xì)胞的第一和第二群為從誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系分化的細(xì)胞。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述分化的細(xì)胞為神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)元、心肌細(xì)胞、 肝干細(xì)胞或肝細(xì)胞。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述表型為細(xì)胞凋亡、細(xì)胞內(nèi)鈣水平、鈣流、蛋白激酶活性、酶活性、細(xì)胞形態(tài)、受體活化、蛋白質(zhì)運輸、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)聚集、細(xì)胞器組成、運動性、細(xì)胞間通訊、蛋白表達或基因表達。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，進一步包括將所述誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系基因組中存在的多個多態(tài)性等位基因與產(chǎn)生所述誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系的該人以外的人的基因組中存在的多個多態(tài)性等位基因相對比。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括就多個多態(tài)性對所述誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系進行基因分型。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括將所述誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系的基因組序列或其部分與產(chǎn)生所述誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系的該人以外的人的基因組序列或其部分相對比。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括測序所述誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系的基因組。
10.一種用于識別診斷性細(xì)胞表型的方法，包括將在來自具有健康狀況的受試者的第一組細(xì)胞中確定的至少一種表型與在來自沒有該健康狀況的受試者的第二組細(xì)胞中確定的該至少一種表型相對比，和如果在所述第一組細(xì)胞中確定的所述至少一種表型不同于在所述第二組細(xì)胞中確定的所述至少一種表型，則表明所述至少一種表型為診斷性表型，其中所述第一和第二組細(xì)胞為誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞或為從誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞分化的細(xì)胞，和其中所述對比在計算機上進行。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述第一和第二組細(xì)胞為從誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞分化的細(xì)胞。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述分化的細(xì)胞包括神經(jīng)元、心肌細(xì)胞或肝細(xì)胞。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，還包括確定所述第一或第二組細(xì)胞中的該至少一種表型。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述至少一種表型包括基因表達譜。
15.一種用于在受試者中確定健康狀況的風(fēng)險的方法，包括(i)將在來自該受試者的第一組細(xì)胞中確定的至少一種表型與在來自沒有該健康狀況的受試者的第二組細(xì)胞中確定的該至少一種表型及在來自具有該健康狀況的受試者的第三組細(xì)胞中確定的該至少一種表型相對比；和( )如果在所述第一組細(xì)胞中確定的所述至少一種表型與在所述第二組細(xì)胞中確定的所述至少一種表型相比更類似于在所述第三組細(xì)胞中確定的所述至少一種表型，則表明所述受試者處于所述健康狀況的高風(fēng)險中，其中所述第一、第二和第三組細(xì)胞為誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞或為從誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞分化的細(xì)胞，和其中所述對比在計算機上進行。
16.一種用于在人類受試者中降低藥物毒性的風(fēng)險的方法，包括(i)將從所述受試者產(chǎn)生的誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系分化的一種或多種細(xì)胞與一劑藥理學(xué)試劑相接觸；( )對所述接觸的一種或多種分化的細(xì)胞進行毒性分析；和(iii)如果且僅當(dāng)在所述接觸的細(xì)胞中毒性分析為陰性，則向所述受試者指定或施用所述藥理學(xué)試劑。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中從所述誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系分化的所述一種或多種細(xì)胞包括一種或多種肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞或神經(jīng)元。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中從所述誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系分化的所述一種或多種細(xì)胞包括一種或多種肝細(xì)胞。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述分析步驟包括測定細(xì)胞凋亡、細(xì)胞內(nèi)鈣水平、 鈣流、蛋白激酶活性、酶活性、細(xì)胞形態(tài)、蛋白質(zhì)運輸、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)聚集、細(xì)胞器組成、運動性、離子通道電流、細(xì)胞間通訊、蛋白表達、基因表達、線粒體跨膜電勢、細(xì)胞色素C氧化酶易位、P450酶同種型活性或P450酶同種型表達水平。
20.如權(quán)利要求15所述的方法，還包括將所述誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系的基因組中存在的多個多態(tài)性等位基因與產(chǎn)生所述誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系的該人以外的人的基因組中存在的多個多態(tài)性等位基因相對比。
21.如權(quán)利要求15所述的方法，還包括就多個多態(tài)性對所述誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系進行基因分型。
22.如權(quán)利要求15所述的方法，還包括將所述誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系的基因組序列或其部分與產(chǎn)生所述誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系的該人以外的人的基因組序列或其部分相對比。
23.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括測序所述誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系的基因組。
24.一種用于識別導(dǎo)致人類疾病的候選基因的方法，包括將(i)來自多個健康個體的分化的細(xì)胞類型的培養(yǎng)的人類細(xì)胞的全基因表達譜與( )來自患有所述人類疾病的多個個體的分化的細(xì)胞類型的培養(yǎng)的人類細(xì)胞的全基因表達譜相對比；和識別在(i)和(ii)中具有不同表達水平的一個或多個基因作為導(dǎo)致所述人類疾病的候選基因，其中所述對比在計算機上進行。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述分化的細(xì)胞類型包括神經(jīng)元細(xì)胞類型、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞類型、心臟細(xì)胞類型、肝細(xì)胞類型、肺細(xì)胞類型或胰腺細(xì)胞類型。
26.如權(quán)利要求M所述的方法，還包括確定(i)或(ii)。
27.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述健康狀況為神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙、眼疾病、情結(jié)障礙、呼吸道疾病、心血管疾病、免疫疾病、血液疾病、代謝障礙或藥物敏感性狀況。
28.如權(quán)利要求M所述的方法，還包括改變所述一個或多個識別的候選基因在如下細(xì)胞中的表達水平(i)從誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系分化的細(xì)胞，其包含與健康狀況或健康狀況的傾向相關(guān)的至少一個內(nèi)源等位基因；或( )從誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系分化的細(xì)胞，其中所述誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系是從被診斷為具有健康狀況的受試者產(chǎn)生的。
29.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述多個健康個體包括至少100個個體，和所述具有所述健康狀況的多個個體包括至少100個個體。
30.如權(quán)利要求四所述的方法，其中所述多個健康個體包括至少500個個體，和所述具有所述健康狀況的多個個體包括至少500個個體。
31.如權(quán)利要求四所述的方法，其中所述多個健康個體和所述具有所述健康狀況的多個個體具有類似的人口構(gòu)成。
32.從被診斷具有健康狀況的受試者產(chǎn)生的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系。
33.如權(quán)利要求32所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中所述健康狀況為神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙、眼疾病、情結(jié)障礙、呼吸道疾病、心血管疾病、免疫疾病、血液疾病、代謝障礙或藥物敏感性狀況。
34.如權(quán)利要求33所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中所述健康狀況為神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙或情結(jié)障礙。
35.從權(quán)利要求34所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞分化的神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)元。
36.如權(quán)利要求33所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中所述健康狀況為心血管疾病。
37.從權(quán)利要求36所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞分化的心臟祖細(xì)胞或心肌細(xì)胞。
38.如權(quán)利要求33所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中所述健康狀況為代謝障礙。
39.如權(quán)利要求33所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中所述健康狀況為藥物敏感性狀況。
40.如權(quán)利要求39所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中與所述健康狀況或健康狀況的傾向相關(guān)的所述內(nèi)源等位基因為細(xì)胞色素P450同種型等位基因。
41.從權(quán)利要求39所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞分化的肝干細(xì)胞或肝細(xì)胞。
42.通過權(quán)利要求32所述的人多能干細(xì)胞分化產(chǎn)生的分化的細(xì)胞。
43.如權(quán)利要求42所述的分化的細(xì)胞，其中所述分化的細(xì)胞為神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)元。
44.如權(quán)利要求42所述的分化的細(xì)胞，其中所述分化的細(xì)胞為神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
45.如權(quán)利要求42所述的分化的細(xì)胞，其中所述分化的細(xì)胞為心臟祖細(xì)胞或心肌細(xì)胞。
46.如權(quán)利要求42所述的分化的細(xì)胞，其中所述分化的細(xì)胞為胰腺β細(xì)胞或胰腺祖細(xì)胞。
47.如權(quán)利要求42所述的分化的細(xì)胞，其中所述分化的細(xì)胞為肝干細(xì)胞或肝細(xì)胞。
48.如權(quán)利要求42所述的分化的細(xì)胞，其中所述分化的細(xì)胞為肺祖細(xì)胞或肺細(xì)胞。
49.包含權(quán)利要求42所述的分化的細(xì)胞的非人嵌合體哺乳動物。
50.通過權(quán)利要求32所述的人多能干細(xì)胞分化產(chǎn)生的分化的細(xì)胞。
51.一種誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，包含與健康狀況或健康狀況的傾向相關(guān)的至少一種內(nèi)源等位基因。
52.如權(quán)利要求51所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中所述與健康狀況相關(guān)的至少一種內(nèi)源等位基因包括單核苷酸多態(tài)性等位基因、啟動子等位基因或編碼蛋白質(zhì)的等位基因。
53.如權(quán)利要求51所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中所述健康狀況為神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙、眼疾病、情結(jié)障礙、呼吸道疾病、心血管疾病、免疫疾病、血液疾病、代謝障礙或藥物敏感性狀況。
54.如權(quán)利要求53所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中所述健康狀況為神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙或情結(jié)障礙。
55.從權(quán)利要求M所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系分化的神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)元。
56.如權(quán)利要求53所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中所述健康狀況為心血管疾病。
57.從權(quán)利要求56所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞分化的心臟祖細(xì)胞或心肌細(xì)胞。
58.如權(quán)利要求53所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中所述健康狀況為代謝障礙。
59.如權(quán)利要求58所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中所述健康狀況為藥物敏感性狀況。
60.如權(quán)利要求59所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中與所述健康狀況或健康狀況的傾向相關(guān)的所述內(nèi)源等位基因為細(xì)胞色素P450同種型等位基因。
61.從權(quán)利要求59所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞分化的肝干細(xì)胞或肝細(xì)胞。
62.通過權(quán)利要求51所述的人多能干細(xì)胞分化產(chǎn)生的分化的細(xì)胞。
63.如權(quán)利要求62所述的分化的細(xì)胞，其中所述分化的細(xì)胞為神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)元。
64.如權(quán)利要求62所述的分化的細(xì)胞，其中所述分化的細(xì)胞為神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
65.如權(quán)利要求62所述的分化的細(xì)胞，其中所述分化的細(xì)胞為心臟祖細(xì)胞或心肌細(xì)胞。
66.如權(quán)利要求62所述的分化的細(xì)胞，其中所述分化的細(xì)胞為胰腺β細(xì)胞或胰腺祖細(xì)胞。
67.如權(quán)利要求62所述的分化的細(xì)胞，其中所述分化的細(xì)胞為肝干細(xì)胞或肝細(xì)胞。
68.如權(quán)利要求62所述的分化的細(xì)胞，其中所述分化的細(xì)胞為肺祖細(xì)胞或肺細(xì)胞。
69.包含權(quán)利要求62所述的分化的細(xì)胞的非人嵌合體哺乳動物。
70.如權(quán)利要求51所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中所述誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系為雄性的。
71.如權(quán)利要求51所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中所述誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系為雌性的。
72.包含來自具有與神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙或情結(jié)障礙相關(guān)的至少一種內(nèi)源等位基因的受試者或來自被診斷為患有神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙或情結(jié)障礙的受試者的神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)元的分離的人類細(xì)胞群。
73.用于產(chǎn)生權(quán)利要求72所述的分離的人類細(xì)胞群的方法，包括從所述人類受試者產(chǎn)生誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系。
74.如權(quán)利要求73所述的方法，還包括就是否存在所述的至少一種內(nèi)源等位基因?qū)λ鋈祟愂茉囌哌M行基因分型。
75.如權(quán)利要求73所述的方法，還包括將所述誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系分化為包含神經(jīng)元的細(xì)胞群。
76.如權(quán)利要求72所述的方法，其中所述人類受試者具有所述的至少一種內(nèi)源等位基因。
77.如權(quán)利要求72所述的方法，其中所述人類受試者被診斷為患有所述神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙或情結(jié)障礙。
78.包含權(quán)利要求72所述的分離的人類細(xì)胞群的非人嵌合體哺乳動物。
79.包含來自具有與心血管疾病相關(guān)的至少一種內(nèi)源等位基因的受試者或來自被診斷為患有心血管疾病的受試者的人心臟祖細(xì)胞或心肌細(xì)胞的分離的人類細(xì)胞群。
80.用于產(chǎn)生權(quán)利要求79所述的分離的人類細(xì)胞群的方法，包括從所述人類受試者產(chǎn)生誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系。
81.如權(quán)利要求80所述的方法，還包括就是否存在所述的至少一種內(nèi)源等位基因?qū)λ鋈祟愂茉囌哌M行基因分型。
82.如權(quán)利要求80所述的方法，還包括將所述誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系分化為包含心臟祖細(xì)胞或心肌細(xì)胞的細(xì)胞群。
83.如權(quán)利要求79所述的方法，其中所述人類受試者具有所述的至少一種內(nèi)源等位基因。
84.如權(quán)利要求79所述的方法，其中所述人類受試者被診斷為患有所述心血管疾病。
85.包含權(quán)利要求79所述的分離的人類細(xì)胞群的非人嵌合體哺乳動物。
86.包含來自具有與藥物敏感性狀況相關(guān)的至少一種內(nèi)源等位基因的受試者或來自被診斷為具有藥物敏感性狀況的受試者的肝干細(xì)胞或肝細(xì)胞的分離的人類細(xì)胞群。
87.用于產(chǎn)生權(quán)利要求86所述的分離的人類細(xì)胞群的方法，包括從所述人類受試者產(chǎn)生誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系。
88.如權(quán)利要求87所述的方法，還包括就是否存在所述的至少一種內(nèi)源等位基因?qū)λ鋈祟愂茉囌哌M行基因分型。
89.如權(quán)利要求87所述的方法，還包括將所述誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系分化為包含肝干細(xì)胞或肝細(xì)胞的細(xì)胞群。
90.如權(quán)利要求86所述的分離的人肝干細(xì)胞或肝細(xì)胞，其中與藥物敏感性狀況相關(guān)的所述內(nèi)源等位基因為細(xì)胞色素P450同種型等位基因。
91.包含權(quán)利要求86所述的肝干細(xì)胞或肝細(xì)胞群的非人嵌合體哺乳動物。
92.如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述人類受試者具有所述的至少一種內(nèi)源等位基因。
93.如權(quán)利要求86所述的方法，其中所述人類受試者被診斷為具有所述藥物敏感性狀況。
94.一組遺傳多樣性的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，包含從多個個體產(chǎn)生的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系，其中所述多個個體各攜帶在所述多個個體中獨特的至少一個多態(tài)性等位基因。
95.如權(quán)利要求94所述的組，其中所述至少一個多態(tài)性等位基因包括至少50個多態(tài)性等位基因。
96.如權(quán)利要求95所述的組，其中所述至少50個多態(tài)性等位基因包括至少500個多態(tài)性等位基因。
97.如權(quán)利要求94所述的組，其包含從至少50個個體產(chǎn)生的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系。
98.如權(quán)利要求94所述的組，其包含從至少250個個體產(chǎn)生的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系。
99.如權(quán)利要求94所述的組，其包含從至少1000個個體產(chǎn)生的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系。
100.如權(quán)利要求94所述的組，其中所述多個個體包括至少兩個民族的個體。
101.如權(quán)利要求94所述的組，其中所述至少一種多態(tài)性包括與健康狀況或健康狀況的傾向相關(guān)的多態(tài)性。
102.如權(quán)利要求100所述的組，其中所述健康狀況為神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙、眼疾病、情結(jié)障礙、呼吸道疾病、心血管疾病、免疫疾病、血液疾病、代謝障礙或藥物敏感性狀況。
103.如權(quán)利要求94所述的組，其中所述至少一種多態(tài)性包括與至少三種健康狀況相關(guān)的多態(tài)性、與健康狀況的傾向相關(guān)的多態(tài)性或其任意組合。
104.如權(quán)利要求103所述的組，其中所述至少三種健康狀況選自神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙、情結(jié)障礙、心血管疾病、代謝障礙、藥物敏感性狀況、眼疾病、呼吸道疾病、免疫疾病或血液疾病。
105.如權(quán)利要求94所述的組，其中所述至少一個多態(tài)性等位基因包括單核苷酸多態(tài)性等位基因、啟動子等位基因或編碼蛋白質(zhì)的等位基因。
106.如權(quán)利要求94所述的組，其中所述多個個體具有一種或多種健康狀況。
107.如權(quán)利要求106所述的組，其中所述一種或多種健康狀況包括神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙、情結(jié)障礙、心血管疾病、代謝障礙、藥物敏感性狀況、眼疾病、呼吸道疾病、免疫疾病或血液疾病。
108.如權(quán)利要求106所述的組，其中所述多個個體具有至少一種共同的健康狀況。
109.如權(quán)利要求108所述的組，其中所述至少一種共同的健康狀況包括神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)障礙、情結(jié)障礙、心血管疾病、代謝障礙、藥物敏感性狀況、眼疾病、呼吸道疾病、免疫疾病或血液疾病。
110.包含從權(quán)利要求94所述的誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞的組分化的細(xì)胞的一組分化的人類細(xì)胞。
111.如權(quán)利要求110所述的分化的人類細(xì)胞的組，其中所述分化的人類細(xì)胞為神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、心臟祖細(xì)胞、心肌細(xì)胞、胰腺祖細(xì)胞、胰腺β 細(xì)胞、肝干細(xì)胞、肝細(xì)胞或肺祖細(xì)胞。
112.如權(quán)利要求110所述的分化的人類細(xì)胞的組，其中所述分化的人類細(xì)胞為神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)元。
113.如權(quán)利要求110所述的分化的人類細(xì)胞的組，其中所述分化的人類細(xì)胞為心臟祖細(xì)胞或心肌細(xì)胞。
114.如權(quán)利要求110所述的分化的人類細(xì)胞的組，其中所述分化的人類細(xì)胞為肝干細(xì)胞或肝細(xì)胞。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于識別糾正與健康狀況或健康狀況的傾向相關(guān)的表型的試劑的方法。本發(fā)明還涉及用于識別診斷性細(xì)胞表型、在受試者中確定健康狀況的風(fēng)險的方法、在人類受試者中降低藥物毒性的風(fēng)險的方法和用于識別導(dǎo)致人類疾病的候選基因的方法。本發(fā)明還公開了誘導(dǎo)的人多能干細(xì)胞系。
文檔編號C12N5/071GK102203275SQ200980127502
公開日2011年9月28日 申請日期2009年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月13日
發(fā)明者K·J·希登曼, 櫻田一洋 申請人:國立大學(xué)法人京都大學(xué)