專利名稱：血中持續(xù)性輔酶q組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種組合物，其以下述式(1)表示的還原型輔酶Q和下述式(2)表示的氧化型輔酶Q為主要成分，并且長時間、高濃度地維持輔酶Q的血中濃度(式中n表示1至12的整數(shù))。
[化學(xué)式2] 背景技術(shù)輔酶Q是廣泛分布在從細菌到哺乳動物的生物體的必須成分。已知在人體內(nèi)，輔酶Q的側(cè)鏈具有10個重復(fù)結(jié)構(gòu)的輔酶Q10是主成分。輔酶Q10是作為生物體內(nèi)細胞中的線粒體電子傳遞系統(tǒng)構(gòu)成成分而存在的生理學(xué)成分，在生物體內(nèi)，通過反復(fù)進行氧化和還原，在電子傳遞系統(tǒng)中承擔(dān)作為傳遞成分的功能。已知輔酶Q在生物體內(nèi)顯示能量生產(chǎn)、膜穩(wěn)定化以及抗氧化活性，其有用性很廣。輔酶Q10中，氧化型輔酶Q10(泛醌或泛癸利酮)已知如可作為充血性心力衰竭藥用于醫(yī)藥用途那樣，對心臟有效地發(fā)揮作用。作為其效果，報道了改善在心肌中的氧利用效率、激活在心肌中產(chǎn)生ATP、改善心臟功能等。除了醫(yī)藥用途之外，還報道了與維生素類同樣的作為營養(yǎng)藥、營養(yǎng)輔助藥的效果。此外，還報道了泛醌與干燥酵母粉末的混合物形成的組織代謝活化組合物(專利文獻1)、含有泛醌的組合物產(chǎn)生的改善重癥肌無力癥的癥狀(專利文獻2)、含有泛醌的組合物產(chǎn)生的增加紅血球效果(專利文獻3)等。而且，也有關(guān)于恢復(fù)疲勞的效果的報告(專利文獻4、專利文獻5、專利文獻6)。
對于還原型輔酶Q10，沒有如氧化型那樣的有用性的報道。這是因為還原型輔酶Q10容易受空氣氧化，不能進行有用性的評價。此外，一般地，由于已知即使給藥氧化型輔酶Q10，也會在生物體內(nèi)被還原而增加還原型輔酶Q10，因此，可以認為氧化型輔酶Q10與還原型輔酶Q10對生物體的效果是同等的，這也是未進行還原型輔酶Q10的有用性評價的理由之一。我們以前公開了與單獨的氧化型輔酶Q相比較，同時存在還原型輔酶Q時，輔酶Q的口服吸收性提高(專利文獻7)，由于利用還原型輔酶Q使口服吸收性提高，從而具有效果。然而，該組合物在血漿中的最大濃度(Cmax)與單獨的氧化型輔酶Q相比較，盡管上升至約2倍，但其消失快，在血中的持續(xù)性問題沒有改善。
輔酶Q這樣的疏水性物質(zhì)的情況下，為了在生物體內(nèi)有效地產(chǎn)生其效果，從醫(yī)藥品的開發(fā)研究等可知，不論是什么樣的效果，通常期望Cmax增加從而提高血中持續(xù)性(AUC)。因此，為了有效利用象輔酶Q那樣的效果不是很強的物質(zhì)，增加Cmax確實是重要因素，通過維持高的血中濃度，可以期待各種效果。通過輔酶Q很長時間在血中存在以維持高的抗氧化活性，可以期待有效地減少以下疾病的發(fā)生頻率，例如，由血中的氧化應(yīng)激引起的動脈硬化、糖尿病并發(fā)癥、腦疾病、腎疾病等。另外，雖然可以認為輔酶Q10通過向各組織、臟器移動而提高在各個器官中能量產(chǎn)生的活潑化或者抗氧化活性，從而表現(xiàn)出各種生物學(xué)的有效性，但由于向各組織以及臟器的移動是通過血液進行的，因此通過使輔酶Q10在血中長時間存在，也可期待提高向各組織、臟器移動的幾率。因此，為了提高輔酶Q10的多種有用性的表達概率，在血中高濃度的持續(xù)性是必要的。
專利文獻1特開昭62-59208號公報專利文獻2特開昭52-99220號公報專利文獻3特開昭52-99222號公報專利文獻4特開平7-330584號公報專利文獻5特開平7-330593號公報專利文獻6特開平10-287560號公報專利文獻7特開平10-109933號公報發(fā)明內(nèi)容發(fā)明所要解決的課題為了更加提高輔酶Q的有用性，提供給藥后的最大血中濃度高并且具有血中持續(xù)性的血中持續(xù)性輔酶Q組合物、以及維持輔酶Q的高血中濃度的方法。
解決課題的手段本發(fā)明人等為了解決上述課題，對含有還原型輔酶Q的組合物反復(fù)進行深入研究發(fā)現(xiàn)，通過使還原型輔酶Q相對于輔酶Q全體的比例超過95重量％，與現(xiàn)有組合物相比較，可以得到長時間的血中持續(xù)性，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及一種血中持續(xù)性輔酶Q組合物，其以下述式(1)(式中，n表示1至12的整數(shù))表示的還原型輔酶Q和下述式(2)(式中，n表示1至12的整數(shù))表示的氧化型輔酶Q作為有效成分，其中，輔酶Q中的還原型輔酶Q的比例超過95重量％。
[化學(xué)式4]
此外，本發(fā)明涉及一種維持輔酶Q的血中濃度的方法，其是通過給藥組合物來進行的，所述組合物含有上述式(1)表示的還原型輔酶Q以及上述式(2)表示的氧化型輔酶Q，其中輔酶Q中的還原型輔酶Q的比例超過95重量％。
本發(fā)明的血中持續(xù)性輔酶Q組合物是可以長時間將輔酶Q的血中濃度(還原型輔酶Q以及氧化型輔酶Q的血中濃度之和)維持在高濃度的組合物。已知輔酶Q在生物體內(nèi)通常40～90％左右以還原型存在。作為得到還原型輔酶Q的方法，沒有特別的限制，例如，可以采用通過合成、發(fā)酵、從天然物提取等現(xiàn)有公知的方法得到輔酶Q后，再通過色譜法對洗脫液中的還原型輔酶Q級分進行濃縮的方法等。在這種情況下，對于根據(jù)需要采用上述提取等方法得到的輔酶Q，還可以添加硼氫化鈉、連二亞硫酸鈉(亞硫酸氫鈉)等通常的還原劑，按照通常的方法將在上述輔酶Q中含有的氧化型輔酶Q還原形成還原型輔酶Q后，進行采用色譜法的濃縮。另外，也可以通過使上述還原劑與現(xiàn)有的高純度輔酶Q作用的方法來獲得?；蛘?，也可以使用含有還原型輔酶Q的菌體等。對于由這些方法得到的還原型輔酶Q，重要的是氧化型輔酶Q的比例不到5重量％。
輔酶Q中的還原型的比例，通常有如下的計算方法通過使用了UV檢測器的高效液相色譜(HPLC)系統(tǒng)來定量試樣中的氧化型輔酶Q與還原型輔酶Q，再由其量的比計算的方法、采用在HPLC中組裝電化學(xué)檢測器的系統(tǒng)，由峰面積算出氧化型輔酶Q和還原型輔酶Q的比例的方法。采用組裝了電化學(xué)檢測器的系統(tǒng)時，由于能特異性地測定氧化還原物質(zhì)并且靈敏度高，因此在測定生物體或試樣中微量存在的還原型的比例時，有用性高。本發(fā)明中所示的還原型輔酶Q的比例，全部都是通過組裝有電化學(xué)檢測器的HPLC系統(tǒng)進行定量的。
如前所述，我們發(fā)現(xiàn)通過口服給藥含有還原型輔酶Q和氧化型輔酶Q的組合物，與單獨給藥氧化型輔酶Q相比，可以更加增加血漿中的輔酶Q的量，但該組合物與單獨的氧化型輔酶Q10相比，只是Cmax可以增加為大約2倍，而作為血中持續(xù)性指標的血中濃度的曲線下面積(AUC)是約1.3倍，對于血中的持續(xù)性來說未發(fā)現(xiàn)顯著的效果。我們?yōu)榱顺浞职l(fā)揮輔酶Q的生理作用，認為不僅是提高最高血中濃度，而且提高血中持續(xù)性也是重要的，進行了滿足兩方面要求的組合物的研究。輔酶Q被認為是從腸道經(jīng)由淋巴管在體內(nèi)吸收。為了提高血中持續(xù)性，認為作成適合于淋巴吸收的組成，維持從淋巴到血液的長時間供給是必要的。此次，我們研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使用提高了輔酶Q中的還原型輔酶Q的比例即超過95重量％的組合物，可以得到高的血中濃度和長的持續(xù)性。在特開平10-109933號公報(專利文獻7)中，對于還原型輔酶Q10的比例是95％以下的組合物報道了實施例。雖然用當(dāng)時的還原型輔酶Q10的制備方法以及保存方法，維持超過95％比例的組合物是困難的，但通過我們后來的研究，確立了維持超過95％比例的組合物的技術(shù)(特開2003-113129)。使用該高純度的組合物進行本研究時，發(fā)現(xiàn)與還原型輔酶Q10的比例為95％以下的現(xiàn)有的組合物相比，血中濃度的持續(xù)性飛躍性的提高。
本發(fā)明中的血中持續(xù)性輔酶Q組合物，是含有還原型輔酶Q和氧化型輔酶Q的組合物，相對于輔酶Q總量，還原型輔酶Q的比例為超過95重量％，更加優(yōu)選為97重量％以上。輔酶Q中的還原型輔酶Q的比例，只要不到100重量％，上限就沒有特別的限制，優(yōu)選99.999重量％以下，更加優(yōu)選99.9重量％以下。
可以在本發(fā)明中使用的還原型輔酶Q可以使用如前述式(1)表示的側(cè)鏈的重復(fù)單元(式中的n)為1～12的輔酶Q，其中，可以特別優(yōu)選使用側(cè)鏈的重復(fù)單元為10的輔酶Q、即還原型輔酶Q10。
可以在本發(fā)明中使用的氧化型輔酶Q可以使用如前述式(2)表示的側(cè)鏈的重復(fù)單元(式中的n)為1～12的輔酶Q，其中，可以特別優(yōu)選使用側(cè)鏈的重復(fù)單元為10的輔酶Q、即氧化型輔酶Q10。
本發(fā)明的血中持續(xù)性輔酶Q組合物中的輔酶Q(還原型輔酶Q以及氧化型輔酶Q的總和)的比例優(yōu)選為0.01～70重量％，更加優(yōu)選1～50重量％。
本發(fā)明的血中持續(xù)性輔酶Q組合物中，可以含有抗氧化物質(zhì)和/或抗氧化酶。作為抗氧化物質(zhì)，沒有特別的限制，例如維生素E、維生素E衍生物、維生素C、維生素C衍生物、丙丁酚、番茄紅素、維生素A、類胡蘿卜素類、維生素B、維生素B衍生物、黃酮類、多酚類、谷胱甘肽、吡咯并喹啉醌、碧蘿芷(pycnogenol)、黃烷二烯醇(flavagenol)、硒、硫辛酸、硫辛酸衍生物等是適合的。上述抗氧化物質(zhì)可以單獨使用，也可以二種以上混合使用。
此外，作為抗氧化酶，沒有特別的限制，例如超氧化歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽還原酶、過氧化氫酶、抗壞血酸過氧化物酶等是適合的。上述抗氧化酶可以單獨使用，也可以二種以上混合使用。
本發(fā)明的血中持續(xù)性輔酶Q組合物可以同時含有其他滋養(yǎng)強壯成分。作為滋養(yǎng)強壯成分，沒有特別的限制，例如肌酸、肉堿(carnitine)、?；撬帷⒕S生素B1、維生素B衍生物、或氨基酸等是適合的。上述滋養(yǎng)強壯成分可以單獨使用，也可以二種以上混合使用。
本發(fā)明的血中持續(xù)性輔酶Q組合物可以同時含有營養(yǎng)輔助成分。作為營養(yǎng)輔助成分，沒有特別的限制，可以舉出，氨基酸、金屬離子、糖類、蛋白質(zhì)類、脂肪酸類、維生素等。上述營養(yǎng)輔助成分可以單獨使用，也可以二種以上混合使用。
按照本發(fā)明，通過給藥含有還原型輔酶Q和氧化型輔酶Q且輔酶Q中的還原型輔酶Q的比例超過95重量％比例的組合物，可以維持輔酶Q的血中濃度。
本發(fā)明的血中持續(xù)性輔酶Q組合物，換算成輔酶Q的量以100mg/kg體重對例如大鼠給藥時，輔酶Q的血中濃度可以維持在1.0μg/ml以上4小時～8小時，優(yōu)選可以維持4小時～12小時。而且，通過給藥采用本發(fā)明得到的含有還原型輔酶Q和氧化型輔酶Q的組合物，可以使血中的輔酶Q的量的半衰期優(yōu)選為7小時以上，更優(yōu)選為8小時以上，進一步優(yōu)選為10小時以上。
使用本發(fā)明的方法時，可以使血中的輔酶Q在給藥組合物后顯示的最大血中濃度一半以上的濃度優(yōu)選維持8小時以上，更優(yōu)選維持10小時以上。
作為用于長時間維持輔酶Q的血中濃度的本發(fā)明的血中持續(xù)性輔酶Q組合物的給藥量，沒有特別的限制，換算成輔酶Q的量，優(yōu)選每個成年人每日30mg/天～200mg/天。
由此，可以有效地表現(xiàn)出還原型輔酶Q所具有的各種效果效能。作為還原型輔酶Q具有的效果效能，例如，可以舉出對老化、疲勞、糖尿病以及糖尿病并發(fā)癥、動脈硬化、高脂血、高血壓、低血壓、更年期障礙、頭暈、腎炎、感染癥、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、線粒體異常癥、克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎、癌、肌無力癥、肥胖、皮膚疾病、皺紋、曬傷、斑疹、牙周病、精神緊張(stress)、過敏、偏頭痛、記憶障礙、不孕等的預(yù)防、改善或延長壽命等，但不限于此。
作為給藥方式?jīng)]有特別限制，可以口服給藥，也可以是采用注射藥、輸液藥、栓劑、經(jīng)粘膜劑、吸入劑等的給藥方式。優(yōu)選使用口服制劑的口服給藥。
作為本發(fā)明的血中持續(xù)性輔酶Q組合物的口服制劑的劑型，沒有特別的限制，例如可以是粉末劑，也可以是添加有粘合劑的顆粒劑，還可以將粉末劑以及顆粒劑填裝在膠囊中的膠囊劑。此外，也可以添加天然油、油狀的高級脂肪酸、高級脂肪酸單甘油酯、表面活性劑或它們的混合物，可以以油狀的狀態(tài)或形成漿液進行填充，制成軟膠囊。在這種情況下，可以使用以明膠作為主體的材料或者是以其他水溶性高分子物質(zhì)作為主體的材料。此外，在這樣的膠囊中也包含微囊?；蛘咭部梢孕纬梢籂钪茷轱媱Ｗ鳛樽钸m合的劑型，可以舉出將油脂、表面活性劑等一起以油狀的狀態(tài)或漿液填充的軟膠囊，但并不限于此。
優(yōu)選膠囊制劑、片劑、散劑、液體制劑。
本發(fā)明的血中持續(xù)性輔酶Q組合物中，還可以按照通常的方法適當(dāng)添加混合上述還原型輔酶Q和氧化型輔酶Q以外的藥劑學(xué)允許的其他制劑材料。作為這樣的材料，沒有特別的限制，例如，可以舉出，賦形劑、分解劑、潤滑劑、粘合劑、抗氧化劑、著色劑、防凝固劑、吸收促進劑、溶解輔助劑、穩(wěn)定劑等。
作為上述賦形劑沒有特別的限制，例如，可以舉出，白糖、乳糖、葡萄糖、玉米淀粉(玉米淀粉)、甘露醇、結(jié)晶纖維素、磷酸鈣、硫酸鈣等。
作為上述分解劑沒有特別的限制，例如，可以舉出，淀粉、瓊脂、檸檬酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、糊精、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素、西黃蓍膠等。
作為上述潤滑劑沒有特別的限制，例如，可以舉出，滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化硅、固化植物油等。
作為上述粘合劑沒有特別的限制，例如，可以舉出，乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、西黃蓍膠、蟲膠、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、山梨糖醇等。
作為上述抗氧化劑沒有特別的限制，例如，可以舉出，抗壞血酸、生育酚、維生素A、β-胡蘿卜素、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、檸檬酸以及它們的衍生物等。
作為上述著色劑沒有特別的限制，例如，可以使用允許在醫(yī)藥品中添加的物質(zhì)等。
作為上述防凝固劑沒有特別的限制，例如，可以舉出，硬脂酸、滑石、輕質(zhì)二氧化硅、水合二氧化硅(hydrous silicon dioxide)等。
作為上述吸收促進劑沒有特別的限制，例如，可以舉出，高級醇類、高級脂肪酸類、甘油脂肪酸酯等表面活性劑等。
作為上述溶解輔助劑沒有特別的限制，例如，可以舉出，富馬酸、琥珀酸、蘋果酸等有機酸等。
作為上述穩(wěn)定劑沒有特別的限制，例如，可以舉出，苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯等。
將本發(fā)明的血中持續(xù)性輔酶Q組合物制成一般食品時的形態(tài)沒有特別的限制，可以舉出，食用油脂組合物、烹調(diào)油類、噴霧(spray)油類、黃油、人造黃油類、起酥油(shortening)類、加糖后起泡的奶油(whip cream)類、濃縮乳類、增白劑(whiteners)類、調(diào)味料類、泡菜(pickling)液類、面包類、點心類、夾餡點心(pie)、小甜餅、和式點心類、快餐點心類、油點心類、巧克力和巧克力點心類、米粉點心(rice crackers)類、乳酪面粉糊(roux)類、調(diào)味品類、佐料類、糕點面飾類、冰點心(ice cream/iced sherbet)類、面類、西點混合(bakery mix)類、油炸食品類、加工肉制品類、水產(chǎn)煉制品類、副菜(entree)類、畜產(chǎn)冷凍食品、農(nóng)產(chǎn)冷凍食品等的冷凍食品類、米飯類、果醬類、乳酪、乳酪食品、乳酪狀食品、口香糖、糖果類、發(fā)酵乳類、罐頭類、飲料類等。在加工成這些食品的時候，為了抑制還原型輔酶Q的氧化，期望是在低溫化或者是脫氧狀態(tài)下加工。
發(fā)明效果本發(fā)明的組合物適合輔酶Q的有效攝取。維持高的血中濃度，對于有效地表現(xiàn)出輔酶Q的各種效果是重要的，通過本組合物可以期望有效的輔酶Q的效果。此外，按照本發(fā)明所述的方法，可以使輔酶Q的血中濃度長時間維持高濃度。


示出實施例1和比較例2中的大鼠血漿中的輔酶Q10(CoQ10)量隨時間的變化。縱坐標表示血漿中的CoQ10濃度，橫坐標表示對大鼠給藥還原型輔酶Q10后的時間(h)。●表示含有95重量％還原型輔酶Q10的比較例2的值，○表示含有99重量％還原型輔酶Q10的實施例1的值。
具體實施例方式
以下舉出實施例更加詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不僅限于這些實施例。
此外，在本實施例中，還原型輔酶Q相對于輔酶Q全體的比例是使用組裝有Coulochem(esa公司制造的電化學(xué)檢測器)的HPLC系統(tǒng)進行測定的。
(制造例1)還原型輔酶Q10的制造1在1000g乙醇中，加入100g氧化型輔酶Q10(純度99.4％)、60g的L-抗壞血酸，在78℃攪拌，進行還原反應(yīng)。30小時后，冷卻至50℃，一邊保持相同的溫度一般添加330g乙醇和70g水。邊攪拌該乙醇溶液(含有100g還原型輔酶Q10)，邊以10℃/小時的冷卻速度冷卻至2℃，得到白色淤漿。將得到的淤漿減壓過濾，將濕結(jié)晶用冷乙醇、冷水、冷乙醇的順序洗滌(洗滌所用的冷溶劑的溫度是2℃)，再通過將濕結(jié)晶減壓干燥(20～40℃，1～30mmHg)，得到白色干燥結(jié)晶97g。除了減壓干燥以外，所有的操作都在氮氣氛圍下實施。
(制造例2)還原型輔酶Q10的制造2在25℃下將100g氧化型輔酶Q10溶解在1000g庚烷溶液中。邊攪拌，邊緩慢加入在100g作為還原劑的亞硫酸氫鈉(純度75％以上)中加入1000ml水并使之溶解的水溶液，于25℃、pH4～6下進行還原反應(yīng)。2小時后，從反應(yīng)液中除去水相，用脫氣的1000g飽和食鹽水洗滌庚烷相6次。以上的全部操作都是在氮氣氛圍下實施的。將該庚烷相在減壓下進行溶劑置換，配制50℃的還原型輔酶Q10的7％(w/w)乙醇溶液(含有100g還原型輔酶Q10)。在該乙醇溶液中加入50g水，邊攪拌邊以10℃/小時的冷卻速度冷卻至2℃，使結(jié)晶析出。所有的操作都是在氮氣氛圍下實施的。將得到的淤漿減壓過濾，將濕結(jié)晶用冷乙醇、冷水、冷乙醇的順序洗滌(洗滌所用的冷溶劑的溫度是2℃)，再通過將濕結(jié)晶減壓干燥(20～40℃，1～30mmHg)，得到白色干燥結(jié)晶97g。
(實施例1)對SD系雄性大鼠(6周齡)以還原型輔酶Q10(其中含有1重量％的氧化型輔酶Q10)100mg/kg的給藥量口服給藥還原型輔酶Q10(其中含有1重量％的氧化型輔酶Q10)的大豆油溶液(還原型輔酶Q10/大豆油溶液＝20mg/ml)，在給藥0.5、1、2、3、4、5、6、8、12以及24小時后采血，進行血漿中的輔酶Q10(還原型輔酶Q10和氧化型輔酶Q10)的定量(n＝4)。血漿中的輔酶Q10的定量使用HPLC進行。即，向采取的大鼠血漿(0.2ml)中添加輔酶Q7(0.003mg)、乙醇(1ml)、蒸餾水(1ml)以及氯化鐵(0.01％)，混合后，添加己烷(3ml)，振蕩，萃取輔酶Q10。將該萃取操作重復(fù)2次后，蒸發(fā)己烷進行干固，再溶解在0.25ml的乙醇中，注入到HPLC中。HPLC的條件是柱YMC-Pack(ODS-A303)，檢測波長275nm，流動相甲醇(88％)、己烷(12％)，流速1ml/min(還原型輔酶Q10的保留時間為25.7分鐘，氧化型輔酶Q10的保留時間為19.3分鐘)。
(實施例2)與實施例1同樣地，給藥還原型輔酶Q10(其中含有3重量％的氧化型輔酶Q10)，定量血漿中的輔酶Q10的量。
(比較例1)與實施例1同樣地，給藥氧化型輔酶Q10，定量血漿中的輔酶Q10的量。
(比較例2)與實施例1同樣地，給藥還原型輔酶Q10(其中含有5重量％的氧化型輔酶Q10)，定量血漿中的輔酶Q10的量。
實施例1和比較例2中的血漿中的輔酶Q10的量隨時間的變化示于圖1中。與給藥比較例2的試樣時的血漿中的輔酶Q10(CoQ10)的量相比，可知實施例1的試樣的血中持續(xù)性長。
表1

**p＜0.01 Student t-test與比較例2相比較有顯著差異基于實施例1～2和比較例1～2的測定結(jié)果，將最大血中濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)歸納于表1中。與比較例2的組合物相比，實施例1和實施例2的組合物雖然Cmax沒有大的差異，但AUC均顯示3倍的值，可知在血中持續(xù)性有有意義的提高。
由以上的結(jié)果可知，通過使用還原型輔酶Q對氧化型輔酶Q的比(還原型輔酶Q∶氧化型輔酶Q)超過95∶5的組合物，不僅提高血漿中的輔酶Q的濃度，還可以延長在血中的持續(xù)性。
(實施例3)散劑將還原型輔酶Q10(其中含有2重量％的氧化型輔酶Q10)溶解在丙醇中，然后將其吸附在微晶纖維素上后，在減壓下干燥。將其在氮氣流下與玉米淀粉混合，制成散劑。
還原型輔酶Q109.8重量份氧化型輔酶Q100.2重量份微晶纖維素 40重量份玉米淀粉 55重量份(實施例4)膠囊劑用以下的組成與實施例3同樣地制作成散劑后，按照通常的方法填充到明膠膠囊中。將填充了的膠囊密封后，在氮氣氛圍下包裝，冷藏保存。
還原型輔酶Q1019.6重量份氧化型輔酶Q100.4重量份微晶纖維素 40重量份玉米淀粉 20重量份乳糖 65重量份硬脂酸鎂 3重量份聚乙烯基吡咯烷酮 2重量份(實施例5)軟膠囊劑將玉米油加溫至50℃，在相同溫度下添加熔融的還原型輔酶Q10(其中含有2重量％的氧化型輔酶Q10)并進行溶解。按照通常的方法進行軟膠囊化。
還原型輔酶Q1049重量份氧化型輔酶Q101重量份玉米油 350重量份(實施例6)片劑將還原型輔酶Q10(其中含有2重量％的氧化型輔酶Q10)溶解在丙醇中，將其吸附在微晶纖維素上后，在減壓下干燥。將其在氮氣氛圍下與玉米淀粉、乳糖、羧甲基纖維素、硬脂酸鎂混合，然后將聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液作為粘合劑加入，按照通常的方法進行顆粒化。在其中加入作為潤滑劑的滑石并混合后，打片成片劑。
片劑在氮氣氛圍下包裝，進行冷藏保存。
還原型輔酶Q1019.6重量份氧化型輔酶Q100.4重量份玉米淀粉 25重量份乳糖 15重量份羧甲基纖維素鈣 10重量份微晶纖維素 40重量份聚乙烯基吡咯烷酮 5重量份硬脂酸鎂 3重量份滑石 10重量份
權(quán)利要求
1.一種血中持續(xù)性輔酶Q組合物，其以下述式(1)(式中，n表示1至12的整數(shù))表示的還原型輔酶Q和下述式(2)(式中，n表示1至12的整數(shù))表示的氧化型輔酶Q作為有效成分，其中，輔酶Q中的還原型輔酶Q的比例超過95重量％，[化學(xué)式1] [化學(xué)式2]
2.權(quán)利要求1所述的血中持續(xù)性輔酶Q組合物，其中輔酶Q是輔酶Q10。
3.權(quán)利要求1或2所述的血中持續(xù)性輔酶Q組合物，其中還含有抗氧化物質(zhì)和/或抗氧化酶。
4.權(quán)利要求3所述的血中持續(xù)性輔酶Q組合物，其中抗氧化物質(zhì)選自維生素E、維生素E衍生物、維生素C、維生素C衍生物、丙丁酚、番茄紅素、維生素A、類胡蘿卜素類、維生素B、維生素B衍生物、黃酮類、多酚類、谷胱甘肽、吡咯并喹啉醌、碧蘿芷、flavagenol、硒、硫辛酸以及硫辛酸衍生物中的至少一種。
5.權(quán)利要求3所述的血中持續(xù)性輔酶Q組合物，其中抗氧化酶選自超氧化歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽還原酶、過氧化氫酶以及抗壞血酸過氧化物酶中的至少一種。
6.一種維持輔酶Q的血中濃度的方法，其是通過給藥組合物來進行的，所述組合物含有下述式(1)(式中，n表示1至12的整數(shù))表示的還原型輔酶Q和下述式(2)(式中，n表示1至12的整數(shù))表示的氧化型輔酶Q，其中，輔酶Q中的還原型輔酶Q的比例超過95重量％，[化學(xué)式3] [化學(xué)式4]
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中給藥方式是口服制劑。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中口服制劑是膠囊制劑、片劑、散劑或液體制劑。
9.權(quán)利要求6～8中任一項所述的方法，其中輔酶Q是輔酶Q10。
10.權(quán)利要求6～9中任一項所述的方法，其特征在于，能夠使血中的輔酶Q在給藥組合物后顯示最大血中濃度的一半以上的濃度的時間維持8小時以上。
全文摘要
本發(fā)明的目的是，為了確實得到可以期待對于維持人和動物的健康有優(yōu)異效果的輔酶Q的效果，提供可以得到高血中濃度和長時間血中持續(xù)性的組合物。本發(fā)明中，輔酶Q是包含還原型輔酶Q和氧化型輔酶Q混合物的組合物，通過使用還原型輔酶Q相對于總輔酶Q的比例超過95重量％的組合物，不僅可以得到輔酶Q的高的最高血中濃度，還可以持續(xù)高血中濃度，增大血中濃度曲線下面積(AUC)。
文檔編號A23L1/302GK1933824SQ20058000935
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月23日
發(fā)明者藤井健志, 川辺泰三, 久保博司 申請人:株式會社鐘化