本發(fā)明屬于藥物緩釋控制釋放技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種ph響應(yīng)性載藥pickering乳液及其制備方法。

背景技術(shù)：

pickering乳液主要由無機(jī)剛性粒子或具有良好表面潤濕性的聚合物軟粒子穩(wěn)定而成。這些吸附的粒子通過創(chuàng)建強(qiáng)靜電斥力，大的空間位阻或高的界面粘度而障礙液滴聚并，導(dǎo)致乳液保持穩(wěn)定多年(pawaretal.,2011；tambeetal.,1993)。一個穩(wěn)定的pickering乳液被廣泛應(yīng)用在各個領(lǐng)域，如食品、化妝品、涂料、農(nóng)藥以及各種工業(yè)生產(chǎn)過程如乳液聚并、金屬切割和清洗和納米粒子的合成(fangetal.,2015；liuetal.,2006；xiaoetal.,2016)。然而，相反的破乳過程在一些工業(yè)過程如工業(yè)提取石油回收也有至關(guān)重要的應(yīng)用(rosenetal.,2012)。此外，暫時穩(wěn)定乳液即在某一特定時間內(nèi)需要穩(wěn)定隨后必須破乳(zhuetal.,2015)，例如刺激響應(yīng)型乳液(ph值(tuetal.,2014)，溫度(zoppeetal.,2012)，氧化還原(quesadaetal.,2013)，光照射(tanetal.,2014)和磁場(blancoetal.,2013))，它可以在穩(wěn)定和不穩(wěn)定之間相互轉(zhuǎn)化通過一定環(huán)境因素的刺激，近年來人們對它們的關(guān)注越來越多。

sio2作為一類生物材料和顆粒乳化劑被廣泛研究由于其獨(dú)特的功能，包括：(i)可控的形態(tài)；(ii)在水介質(zhì)中具有良好的化學(xué)和熱穩(wěn)定性以及高分散性；(iii)良好的擴(kuò)散屏障作用；(iv)優(yōu)良的生物相容性(美國食品和藥物管理局(fda)將sio2作為公認(rèn)安全(gras)的材料)；(v)可調(diào)的物理和化學(xué)表面(wibowoetal.,2016)。然而，純二氧化硅顆粒親水性強(qiáng)，不利于作為顆粒乳化劑穩(wěn)定pickering乳液。此外，二氧化硅表面無羧基或氨基存在，所以它不能表現(xiàn)出良好的ph響應(yīng)。因此，改性二氧化硅勢在必行。

海藻酸作為一種天然的ph響應(yīng)性多糖。其廉價低毒性，良好的生物相容性(leeetal.,2012)，已在食品工業(yè)中，以及環(huán)境工程、醫(yī)藥、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到廣泛的研究(lietal.,2011；lawrieetal.,2007)。

農(nóng)藥在現(xiàn)代農(nóng)業(yè)中不可或缺。然而，傳統(tǒng)農(nóng)藥的利用率只有20％-30％，這不僅造成經(jīng)濟(jì)的浪費(fèi)，而且也對生態(tài)環(huán)境造成了很大的破壞(songetal.,2014)。因此，控制釋放技術(shù)(如控制釋放量、釋放時間、釋放空間)在農(nóng)藥新劑型的研發(fā)中占有重要的地位?？刂漆尫偶夹g(shù)的應(yīng)用可以大大延長農(nóng)藥的釋放時間，使農(nóng)藥的總用量和施藥次數(shù)減少，從而顯著減少農(nóng)藥殘留和環(huán)境污染。同時，一些高毒性、低效率的傳統(tǒng)農(nóng)藥，通過緩釋技術(shù)成為了高效、安全、經(jīng)濟(jì)的新型農(nóng)藥。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，將海藻酸鈉(alg)接枝到sio2表面通過ugi縮合反應(yīng)。利用該粒子制備了具有緩釋、控釋特點(diǎn)的ph響應(yīng)性pickering乳劑。

本發(fā)明的第一個方面是提供一種海藻酸鈉改性二氧化硅納米粒，其由海藻酸鈉、甲醛、環(huán)己基異腈和分形二氧化硅通過ugi反應(yīng)制得，其中，所述分形二氧化硅通過利用層層分子印跡將氨基封端二氧化硅和醛基封端二氧化硅進(jìn)行共價組裝，根據(jù)需要重復(fù)進(jìn)行印跡過程，直到達(dá)到所需的二氧化硅層數(shù)而制得。

其中，所述分形二氧化硅的二氧化硅層數(shù)根據(jù)需要設(shè)置，例如可以為1層、2層、3層或4層等。

本發(fā)明的第二個方面是提供一種如本發(fā)明第一個方面所述的海藻酸鈉改性二氧化硅納米粒的制備方法，包括以下步驟：步驟1，通過利用層層分子印跡將氨基封端二氧化硅(guanetal.,2009)和醛基封端二氧化硅(shietal.,2009)進(jìn)行共價組裝，根據(jù)需要重復(fù)進(jìn)行印跡過程，直到達(dá)到所需的二氧化硅層數(shù)而制得分形二氧化硅；步驟2，取步驟1制得的分形二氧化硅與海藻酸鈉、甲醛、環(huán)己基異腈通過ugi反應(yīng)制得所述海藻酸鈉改性二氧化硅納米粒。

其中，氨基封端二氧化硅(guanetal.,2009)和醛基封端二氧化硅(shietal.,2009)可以采用已公開的方法制備而成，本發(fā)明在此不再贅述。

本發(fā)明的第三個方面是提供一種ph響應(yīng)性pickering乳液，其包括油相和水相，并采用本發(fā)明第一個方面所述的海藻酸鈉改性二氧化硅納米粒為穩(wěn)定劑。

優(yōu)選地，分散在水相或者油相中的海藻酸鈉改性二氧化硅納米粒的濃度為2-20％(w/v)，進(jìn)一步優(yōu)選為5-15％(w/v)。即，當(dāng)海藻酸鈉改性二氧化硅納米粒分散在水相中或者油相中時，其濃度均為1-20％(w/v)，例如1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％或19％，優(yōu)選5-15％(w/v)。因?yàn)楹Ｔ逅徕c改性二氧化硅納米粒濃度越低，吸附在油水界面的顆粒數(shù)量不足以穩(wěn)定乳液，甚至無法形成乳液，油水兩相分層；海藻酸鈉改性二氧化硅納米粒濃度越高，易導(dǎo)致顆粒分散不均勻，分散顆粒的體系粘度過大，影響乳液形成。

優(yōu)選地，所述油相包括與水不互溶或微溶于水的溶劑，所述溶劑優(yōu)選為硅油、脂肪酯類、芳香烴、c鏈長度為6-16的烷烴和醇類、c鏈長度為22-50的石油烴類中的任意一種或者至少兩種的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選為脂肪酯類、c鏈長度為6-16的烷烴或醇類中的任意一種或者至少兩種的混合物。

所述油相可以僅由與水不互溶或微溶于水的溶劑組成，優(yōu)選地，所述油相中可包含其他可溶性物質(zhì)，所述油溶性物質(zhì)選自脂溶性藥物、脂溶性標(biāo)記物、脂溶性酶類或脂溶性蛋白中的任意一種或者至少兩種的混合物。

優(yōu)選地，所述水相包括水、磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、檸檬酸緩沖液或tris緩沖液中的任意一種或者至少兩種的混合物。

優(yōu)選地，所述水相還包括其他水溶性物質(zhì)，所述水溶性物質(zhì)為鹽類、抗體、蛋白多肽藥物酶類、細(xì)胞因子或糖類中的任意一種或者至少兩種的混合物。所述鹽類物質(zhì)為氯化鈉、乙酸鈉、氯化鉀、氯化鈣等。

優(yōu)選地，所述油相和水相的體積比是1:20-20:1。

本發(fā)明的第四個方面是提供一種如本發(fā)明第三個方面所述的ph響應(yīng)性pickering乳液的制備方法，其特征在于，取本發(fā)明第一個方面所述的海藻酸鈉改性二氧化硅納米粒分散于水相中，加入油相，高速剪切，即得。

本發(fā)明的第五個方面提供一種ph響應(yīng)性載藥pickering乳液，其包括油相和水相，采用權(quán)利要求1或2所述的海藻酸鈉改性二氧化硅納米粒為穩(wěn)定劑，其中，藥物溶解在油相或水相。

其中，藥物可根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，本發(fā)明不對其進(jìn)行限定。在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，采用了高效氯氟氰菊酯，則油相可以為高效氯氟氰菊酯的甲苯溶液。其中，高效氯氟氰菊酯的甲苯溶液中高效氯氟氰菊酯的濃度本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和需要調(diào)整，本發(fā)明不作限定。優(yōu)選地，高效氯氟氰菊酯的甲苯溶液中高效氯氟氰菊酯的濃度為1-20％(w/v)。

優(yōu)選地，所述水相包括水、磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、檸檬酸緩沖液或tris緩沖液中的任意一種或者至少兩種的混合物。

優(yōu)選地，所述水相還包括其他水溶性物質(zhì)，所述水溶性物質(zhì)為鹽類、抗體、蛋白多肽藥物酶類、細(xì)胞因子或糖類中的任意一種或者至少兩種的混合物。所述鹽類物質(zhì)為氯化鈉、乙酸鈉、氯化鉀、氯化鈣等。

優(yōu)選地，所述油相和水相的體積比是1:20-20:1。

本發(fā)明的第六個方面是提供一種如本發(fā)明第五個方面所述的ph響應(yīng)性載藥pickering乳液的制備方法，取本發(fā)明第一個方面所述的海藻酸鈉改性二氧化硅納米粒分散于水相中，加入油相，高速剪切，即得。

本發(fā)明通過將ugi縮合反應(yīng)將海藻酸鈉(alg)接枝到分形sio2表面，可制備成一種新型ph響應(yīng)性pickering乳劑系統(tǒng)，豐富觸發(fā)性乳液在農(nóng)藥控釋系統(tǒng)中的應(yīng)用，拓展pickering乳液對農(nóng)藥藥物傳遞方面應(yīng)用。

附圖說明

圖1為sio2表面接枝海藻酸鈉機(jī)理圖。

圖2為alg-sio2-x的1hnmr光譜圖(a)和tga譜圖(b)。

圖3為alg-sio2的動態(tài)接觸角曲線(a)、電位和粒徑曲線(b)和接觸線曲線(c)。

圖4為不同alg-sio22-x結(jié)構(gòu)對乳液液滴形貌(a)，液滴的大小(c)和乳化高度(d)的影響結(jié)果，以及不同ph值對乳液液滴形貌(b)，液滴的大小(e)和乳化高度(f)的影響的結(jié)果。

圖5為不同ph值乳液表觀粘度和剪切速率的變化曲線(a)以及不同ph值乳液觸變性的變化曲線(b)。

圖6為不同ph值乳液的應(yīng)變掃描曲線(a)以及不同ph值乳液的動態(tài)振蕩頻率掃描曲線(b)。

圖7為不同ph值乳液的熱穩(wěn)定曲線。

圖8為不同ph值乳液的lch緩釋曲線(a)以及不同ph值乳液的weibull模型擬合曲線(b)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體的實(shí)施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，以更好地理解本發(fā)明。

1、sio2表面接枝海藻酸鈉(alg-sio2)

首先制備氨基封端二氧化硅(sio2-nh2)顆粒(guanetal.,2009)。步驟如下：取1.0g親水性二氧化硅和10mlapts加入到50mlph＝3.6的乙醇/水(v/v＝3:1)后，在80℃下回流12h?；旌弦弘x心后，用乙醇和水各沖洗三次，冷凍干燥得到氨基封端二氧化硅顆粒(sio2-nh2)。然后制備醛基封端二氧化硅顆粒(sio2-cho)(shietal.,2009)，步驟如下：取0.5g上述顆粒分散在30ml(ph＝8)磷酸緩沖溶液后，加入50ml25％ga。在室溫下攪拌反應(yīng)12h。將混合物離心后，用乙醇和水各沖洗三次，冷凍干燥得到醛基封端二氧化硅顆粒。最后利用層層分子印跡將sio2-nh2和sio2-cho進(jìn)行共價組裝，重復(fù)進(jìn)行印跡過程，直到達(dá)到所需的二氧化硅層數(shù)，得到分形二氧化硅。在本實(shí)施例中最終合成一層氨基封端二氧化硅(sio2-1)，雙層氨基封端二氧化硅(sio2-2)和四層氨基封端二氧化硅(sio2-4)。

接著，通過ugi反應(yīng)制備alg-sio2-x(yanetal.,2016)。首先，取1.696g海藻酸鈉溶解在80ml水中攪拌過夜。其次，用0.5mol/lhcl溶液調(diào)節(jié)溶液ph＝3.6；然后，取0.195g甲醛，0.5g上述分形二氧化硅和0.708g環(huán)己基異腈依次添加到溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)24h。最后，將混合物離心，用純水洗滌三次，隨后冷凍干燥，獲得最終產(chǎn)物海藻酸鈉改性二氧化硅納米粒alg-sio2-x(alg-sio2-1、alg-sio2-2和alg-sio2-4)。反應(yīng)機(jī)理圖如圖1。

2、alg-sio2-x的表征以及表面性質(zhì)

(1)alg-sio2-x結(jié)構(gòu)通過brukerav400核磁共振儀表征。它們的接枝率通過taq600熱重分析儀測得。其測試條件如下：溫度范圍：30-800℃；升溫速率：10℃/min；氮?dú)獗Ｗo(hù)。

其¹hnmr光譜如圖2a所示。核磁共振數(shù)據(jù)顯示如下：δ(ppm)＝5.08(c1h，g單元)和4.68(c1h，m單元)，然均被溶劑峰(d2o)覆蓋了；3.82(s,2h,n-ch2-c＝o),3.5(t,2h,ch2-ch2-ch2-n-),1.8–1.4(t,11h,環(huán)己基的c6h11),1.2(s,2h,ch2-ch2-ch2-n-),1.0(t,2h,ch2-ch2-ch2-n-)(yanetal.,2016)。

alg-sio2-x的接枝率(ds)如圖2b所示，未改性sio2因除去表面吸附的水，質(zhì)量有略微下降。而alg-sio2-x的tga曲線有明顯的三個階段的降解過程：第一階段在40-160℃，因?yàn)閍lg-sio2-x結(jié)合水的損失；第二階段從220到280℃，是因?yàn)閍lg鏈上的羧基于相鄰的羥基脫co2和水而減??；隨著第三階段溫度的再次升高，最終整個alg分子轉(zhuǎn)變?yōu)閏o2和h2o被除去(yangetal.,2013)。因此，計算得出alg-sio2-x的ds分別是24.6％、26.8％和28.8％。

(2)alg-sio2-x的zeta電位和平均粒徑數(shù)據(jù)通過zetasizernanozs90型dls測量獲得。alg-sio2-x水相接觸角通過jc2000c1接觸角測量儀測得。取5mgalg-sio2-x分散在10ml純水中,利用醋酸調(diào)節(jié)溶液ph值從2.0到9.0，隨后凍干。最后，將樣品均勻地鋪展在玻片上后，開始測試。水相接觸角通過軟件自帶的楊氏方程計算得出。

結(jié)果如圖3和表1所示。從圖3a可知，隨著ds從24.6％到28.8％，接觸角先增大后減小，表明二氧化硅表面存在太多親水性alg基團(tuán)是不利于二氧化硅疏水改性的。圖3c表明，隨著ph值從6.2降低到2.0，顆粒的接觸角增加，主要原因是海藻酸鈉上的羧基被質(zhì)子化使alg的溶解度下降，導(dǎo)致顆粒疏水性增強(qiáng)。然ph值從6.2增加到8.0，粒子的接觸角增大，可能原因是均勻分散的粒子有利于疏水基團(tuán)的暴露，使顆粒的疏水性增大。當(dāng)ph值增加到9.0時，na⁺屏蔽效應(yīng)不可忽視，導(dǎo)致顆粒聚集，疏水基團(tuán)被包埋，接觸角較小，顆粒親水性增加。

alg-sio2-x的zeta電位和平均粒徑數(shù)據(jù)顯示在表1和圖3b。從表1可知，隨著ds的增加，顆粒電位升高，粒徑有減小的趨勢。圖3b顯示，隨著ph值從6.2降低到4.0，alg-sio2-x粒徑減小。然而，隨著ph值從6.2增加到8.0，alg-sio2-x粒徑減小。

表1alg-sio2的粒徑和電位

3、pickering乳液的制備以及穩(wěn)定性的評估

取20mgalg-sio2-x分散于10ml純水中，然后加入10ml液體石蠟，采用fa25高速剪切機(jī)在25000rpm下剪切混合20min。乳液的穩(wěn)定性通過光學(xué)顯微鏡和多重光散射儀，在一定的時間間隔內(nèi)(如0.5h，12h、24h、72h和168h)，測量乳液乳化高度，乳液液滴粒徑和形貌來表征。

結(jié)果如圖4所示。由圖4a可知，隨著二氧化硅層從1增加到4，乳化高度先增加后減小，液滴粒徑先減小后增大，說明相比于其他顆粒，alg-sio2-2有良好的乳化作用。多重光散射儀數(shù)據(jù)表明(圖4c、4d)，隨著時間從0.5h增加到168h，alg-sio2-2的乳化高度最高的，液滴尺寸最小，而且其變化緩慢，這進(jìn)一步說明alg-sio2-2是所有顆粒中乳化效果最好的乳化劑。

從圖4b可知，隨著ph值從2.0增加到8.0，乳化高度增加，且液滴尺寸減小。如圖4e、4f所示，隨著時間從0.5h增加到168h，ph＝8.0的乳液乳化高度最高，液滴尺寸最小，且變化最慢，這進(jìn)一步說明乳液穩(wěn)定性與ph值相關(guān)。ph＝9.0的乳液其初始乳化高度最高，30min后，其乳化高度迅速下降到小于ph＝8.0的乳化高度，顯示出極端的不穩(wěn)定性在短時間內(nèi)。

4、pickering乳液界面流變性測試

首先，采用剪切應(yīng)力控制流變儀研究了ph值對乳液的表觀粘度和觸變性的影響，如圖5所示。從圖5a可知，乳液的表觀粘度隨剪切速率的增加而減小，表現(xiàn)出典型的剪切稀化流動行為。這一結(jié)果表明，該乳液是一種假塑性流體。此外，在同一剪切率下，隨著乳液ph值從2.0增加到6.2，乳液的表觀粘度增加。隨著ph值的增加，越來越多的羧酸基團(tuán)去質(zhì)子化，分子內(nèi)部的靜電斥力增強(qiáng)，alg鏈伸展并交聯(lián)形成三維網(wǎng)絡(luò)，提高了乳液的穩(wěn)定性。然而，隨著ph值從6.2增加到8.0，乳液的表觀粘度開始下降，這可能是由于顆粒的電荷密度隨ph值的增加而增加(圖3b)，使顆粒間靜電斥力增加，導(dǎo)致三維網(wǎng)絡(luò)的松動。當(dāng)ph值進(jìn)一步增加到9.0，na⁺屏蔽效應(yīng)使ζ電位降低，導(dǎo)致alg鏈卷曲，立體的網(wǎng)絡(luò)中斷。因此，乳液的粘度進(jìn)一步降低。

觸變性能如圖5b所示，隨著ph值從2.0增加到9.0，觸變絕對值先增大后減小，并存在一個最大值在ph＝6.2時，說明乳液在ph＝6.2形成了強(qiáng)的立體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。此結(jié)果與圖5a中的表觀粘度數(shù)據(jù)一致。

應(yīng)變掃描測試數(shù)據(jù)展示在圖6a和表2中。隨著ph值從2.0增加到6.2，乳液的γc增加，這表明乳液的剛度和界面阻力增加由于液滴間三維網(wǎng)絡(luò)的建成。然而，當(dāng)ph值從6.2增加到9.0，乳液的γc減小，這是由于如上所述三維網(wǎng)絡(luò)被破壞。高g′和g″值表明系統(tǒng)有較強(qiáng)的剛度，ph＝6.2乳液具有較強(qiáng)的剛性，這是由于三維網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。η*和tanδlvr是衡量乳液貯存穩(wěn)定性的重要參數(shù)。η*值較大，且較小的tanδlvr值表明乳液連續(xù)穩(wěn)定性和彈性行為越好(anvarietal.,2016)。因此，綜合以上數(shù)據(jù)考慮，ph＝6.2乳液由于網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形成有了更好的一致性和彈性行為。

表2不同ph值乳液的應(yīng)變掃描參數(shù)

乳液的粘性和彈性行為可以通過動態(tài)振蕩實(shí)驗(yàn)進(jìn)行測試，所有數(shù)據(jù)如圖6b所示。在測試頻率范圍內(nèi)，隨著角頻率(ω)的增加，彈性模量(g′)和粘性模量(g″)有增加的趨勢。此外，在測試頻率范圍內(nèi)，g′值始終大于g″值，尤其是在低頻區(qū)，兩模量相差甚遠(yuǎn)，在高頻率則彼此接近。這意味著，大部分的能量被彈性流動所耗散，乳液表現(xiàn)出類凝膠狀行為。此外，ph＝6.2的穩(wěn)定乳液顯示的存儲模量g′高于其他ph值乳液。這種大的儲能模量證實(shí)了乳液形成了剛性體積填充網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，它產(chǎn)生的粘彈性膜的o/w界面，阻礙乳液聚并，從而使乳液穩(wěn)定。

pickering乳液受剪切或擠壓狀態(tài)下的熱穩(wěn)定性如圖7所示，ph＝6.2乳液的η*值在5℃-65℃范圍內(nèi)變化微弱，展現(xiàn)了一個良好的熱穩(wěn)定性(因?yàn)榉€(wěn)定的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)存在)，相反，其它乳液的η*值隨著溫度升高和升高，說明熱穩(wěn)定性欠佳。然而，ph＝8.0乳液的η*值在5℃-65℃范圍內(nèi)變化微弱，展現(xiàn)了一個良好的熱穩(wěn)定性。

5、載藥pickering乳液的制備和控釋

載藥乳液的制備如下：取8mgalg-sio2-x分散在6ml出水中，然后加入2ml10％高效氯氟氰菊酯(lch)甲苯溶液，采用fa25高速剪切機(jī)在25000rpm下剪切混合20min，制備獲得不同ph值(2.0-9.0)的載藥乳液。

載藥乳液的釋藥實(shí)驗(yàn)如下：取5ml乳液加入透析袋中，放入400ml25％甲醇溶液中進(jìn)行透析。在預(yù)定的時間間隔(如10min、20min、1h或3h)，將透析袋取出放入一個全新的透析液中，收集原來透析液5ml。重復(fù)此步驟，直至透析結(jié)束。

lch的濃度通過6890n氣相色譜(gc)測定。色譜條件為：ecd檢測器；db-1石英毛細(xì)管柱(30m×0.25mm×0.25m)；載氣流速：1ml/min；柱溫：250℃；入口和檢測器溫度分別為230℃和320℃。所有測試都重復(fù)兩次。累積釋放量計算公式如下：

f是累積釋放量，ve是每次取樣體積，v0透析液體積，ci和cn分別是第i次和第n次藥物在透析液中的濃度。mptx是乳液中藥品總質(zhì)量。

weibull模型公式如下：

ln1n(1/(1-f))＝blnt+lna(2)

f和t是累積釋放量和時間，a和b是常數(shù)。

藥物緩釋數(shù)據(jù)如圖8a所示。結(jié)果表明，ph值從2.0增加到9.0，乳液的累積釋放率分別為27.8％，99.7％，87.3％，40.5％，13.5％和51.3％。原因是隨著ph值的變化，乳液穩(wěn)定性增加，乳液的累積釋放量減小，表明該乳液具有靈敏的ph響應(yīng)性。

根據(jù)測試數(shù)據(jù)得到weibull模型擬合曲線如圖8b所示。r²、b和相對應(yīng)的擴(kuò)散機(jī)制展現(xiàn)在表3。從表3可知，所有樣本的都r²在0.99左右，表明樣品與weibull模型非常契合。當(dāng)ph值為2.0、3.0、8.0和9.0時，乳液的b值均低于0.75，證明他們的釋放都遵循fickian擴(kuò)散。ph＝6.2的乳液釋放屬于combined擴(kuò)散機(jī)制由于b＝0.8453。ph＝4.0的乳液則表現(xiàn)為complex擴(kuò)散機(jī)制支配著釋放過程。

表3weibull模型參數(shù)對比

本發(fā)明通過ugi反應(yīng)合成了ph響應(yīng)性的二氧化硅(alg-sio2-x)。其結(jié)構(gòu)、ds和表面性質(zhì)通過了tga、¹hnmr、dls和接觸角測量進(jìn)行了表征。¹hnmr譜圖證實(shí)接枝成功。tga計算出alg-sio2-x的ds分別為24.6％、26.8％和28.8％。dls和接觸角測量數(shù)據(jù)表明，隨著ph的減小，alg鏈上的羧基被高度質(zhì)子化，改性納米顆粒表現(xiàn)出優(yōu)良的表面和界面性質(zhì)。流變和多重光散射數(shù)據(jù)表明，隨著ph值從2.0增加到6.2，乳液穩(wěn)定性因聚合物鏈的伸展交聯(lián)形成三維網(wǎng)絡(luò)而增加；隨著ph值從6.2增加到8.0，粒子電荷密度的增加，導(dǎo)致粒子間靜電斥力增加，乳液穩(wěn)定性進(jìn)一步增加。然而，隨著ph值進(jìn)一步增加到9.0，顆粒電荷減少，致使乳液穩(wěn)定性降低。在農(nóng)藥釋放試驗(yàn)中，ph值從2.0增加到9.0，藥物的累積釋放率分別為27.8％、99.7％、87.3％、40.5％、13.5％和53.1％，表明該乳液釋藥過程具有靈敏的ph值響應(yīng)性。此外，在240min，ph＝4.0乳液的釋藥能瞬間達(dá)到87.3％。lch的釋放動力學(xué)數(shù)據(jù)可以用weibull模型擬合。隨著ph值從2.0變化到9.0，lch的釋放機(jī)制經(jīng)歷了fickian到complex再到combined最后回到fickian擴(kuò)散機(jī)制。研究表明了，alg-sio2-x顆粒在ph響應(yīng)載藥乳液的應(yīng)用中具有較好的前景。

以上對本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實(shí)施例。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對本發(fā)明進(jìn)行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。