專利名稱：用于防治白蛉和其它吸血昆蟲的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組合物和所述組合物用于防治吸血昆蟲的用途。尤其是，摻入飼料配制劑的殺昆蟲化學(xué)品能夠口服給予至宿主動物，從而得以快速攝取且有效防治吸血昆蟲群體。
背景技術(shù)：
該部分的描述僅提供涉及本發(fā)明的背景信息并且可以并不構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。 在熱帶，尤其是蚊(按蚊屬(Anopheles spp·)),采采蠅(舌蠅屬(Glossinaspp·)),和白蛉(白蛉屬(Phlebotomus spp.)和Lutsomia spp.)充當(dāng)傳播毀滅性疾病的重要媒介，所述疾病是比如瘧疾、登革熱、黃熱病、基孔肯雅病和皮膚和內(nèi)臟的利什曼病。這些疾病導(dǎo)致世界貧窮地區(qū)的絕大多數(shù)可預(yù)防的死亡。充當(dāng)這些疾病的媒介的昆蟲一般地定為在產(chǎn)卵期間需要進食溫血哺乳動物血液的吸血和叮咬昆蟲。利什曼病是媒介-促使型寄生物感染，其在全世界影響3億5千萬人。每年，二十種利什曼原蟲通過大約30種經(jīng)證實的白蛉屬媒介傳播至88個國家的I. 5-2百萬人。在舊大陸，利什曼原蟲寄生物從人源性或動物源性病庫通過白蛉屬(Phlebotomus)成員傳播(Desjeux,1996 ；Desjeux,2004 ；Alvar,2006)。內(nèi)臟利什曼病(VL)，在印度次大陸一般稱為kala-azar，是由杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)引起的并且是最嚴重的利什曼病臨床形式。每年感染的利什曼病況中大約500，000是VL，其中超過90%發(fā)生在孟加拉國、巴西、印度、尼泊爾和蘇丹的貧困地區(qū)，并且其中一半位于印度次大陸，主要在Bihar州(Des jeux, 2001 ;Bern等人,2005 ；Singh等人，2006 ；Dey等人，2007)。VL大致被認為是農(nóng)村病害，常常與營養(yǎng)不良、低劣衛(wèi)生條件和與低下社會經(jīng)濟學(xué)狀態(tài)的有關(guān)的其它因素相關(guān)。研究指出，隨著牲畜群體增加并且目前不存在預(yù)防藥或疫苗，城市化區(qū)域也有增加的風(fēng)險(Desjeux，2001，2002，2004 ；Coleman 等人，2006)。對病害媒介昆蟲的防治也是專利申請和出版物的主題，其公開了許多靶向吸血昆蟲防治的有效的殺昆蟲化學(xué)品。許多配制劑已設(shè)計用來在野外選擇性地遞送這些殺昆蟲的化合物，用于最有效的昆蟲群體防治。特別地，這些昆蟲的最有效的大面積防治之一這樣實現(xiàn)在于宿主動物上攝食時滅除成蟲，理想地，同時防治一般進食動物糞便的昆蟲幼蟲的孵化。預(yù)先描述的已用作處理牲畜的潑澆劑、可注射劑、或口服產(chǎn)品的殺昆蟲劑是阿維菌素類(avermectins)比如依維菌素和依立諾克丁。在印度、孟加拉國和尼泊爾的VL媒介防治的歷史措施主要限于撒施滴滴涕。針對于1950s開始的瘧疾防治的系統(tǒng)噴霧計劃的附帶效應(yīng)包括白蛉群體的急劇下降(Choudhury和Saxena, 1987 ;Killick_Kendrick, 1999)。盡管由于維持計劃的物流困難和過度花費缺少可持續(xù)性，室內(nèi)殘余噴霧(IRS)仍然是印度對利什曼原蟲媒介防治的主要形式(DeSjeUX，2004)。額外地，有關(guān)白蛉屬各種類對通常運用的殺昆蟲劑比如滴滴涕、馬拉硫磷和氯菊酯的耐受的數(shù)據(jù)越來越多(Dinesh等人,2001 ;Tetreault等人,2001 ;Barnet等人，2005 ；Kumar等人，2009)。抑制VL傳播速率的備擇方法包括處理床帳運動和粉刷家居和牛棚的泥地和墻壁。然而，這些方法的有限成功似乎是偶然的，大多數(shù)研究清楚地顯示施用這些備擇方法是不實用的(Kishore等人,2006 Joshi等人,2009)。許多公開描述了將這些殺昆蟲化合物施用至牛、羊和其它牲畜，用于防治吸血昆蟲。Williams等人在WO 99/027906中提及氟蟲腈、阿維菌素類和其它殺昆蟲劑和殺寄生物劑已配制成長效的可注射配制劑，用于處理牛和其它牲畜中的寄生物侵襲。 Yao等人在CN 20091069402中提及緩釋阿維菌素片劑，用于在牲畜和家禽中防治蜆和蚤。Yuwan等人在CN 19981024497中提及使用含有依維菌素的抗寄生物口服噴霧劑，
用于綿羊。Rowe等人在US 20050047923中提及使用含有依維菌素的抗寄生物口服噴霧劑，用于綿羊。盡管以作為驅(qū)蟲劑得以開發(fā)，它們還是顯示較低的外寄生效力。Poche等人在US 2006057178中提及通過在相同餌劑中摻入殺昆蟲劑比如吡蟲啉或氟蟲腈和殺鼠劑"同時"防治嚙齒類動物和至少一種昆蟲病蟲害(例如蟑螂、螞蟻、蜱)。用來處理哺乳動物的蠕蟲和其它寄生物的其它口服配制劑描述于Freehauf等人的 NZ 537407。用來處理哺乳動物的蠕蟲和其它寄生物的其它口服配制劑參見WO 2007/075827，其中用均勻的口服獸醫(yī)學(xué)糊劑來遞送活性的殺昆蟲劑。Furstenau等人在NZ 314603中提及基于甘油三酯油的口服灌劑，其含有阿維菌素和穩(wěn)定劑。Wood等人在US 19890316625中提及又一類口服遞送系統(tǒng)，其使用具有持續(xù)釋放配制劑的藥丸，用于口服給藥殺寄生蟲劑。最近，Johnson等人在WO 2010/039892中提及通過口服給藥殺昆蟲劑對吸血和食血寄生物的全身處理。然而，在全部的上述代表性公開中，用口服遞送系統(tǒng)對吸血昆蟲的快速且持續(xù)的外寄生防治效力并未得以實現(xiàn)。熱帶區(qū)域的牲畜一般不加看管地放牧，常常接近人類住宅，并居住在人類住宅附近。如此，在人類住宅附近也需要防治吸血昆蟲以預(yù)防疾病傳播。因此，在理想情況下，服食外寄生化合物藥丸或其它口服遞送配制劑的動物應(yīng)在處理的首個24小時內(nèi)開始展示殺昆蟲效果，以確保對接近人類住宅的昆蟲群體的最大防治。本發(fā)明涉及克服上述討論的問題中的一種或多種。


本文描述的附圖僅出于示例意圖，并不期望以任何方式限制本發(fā)明的范圍。圖I顯示進食糞便的I至2天齡的第一齡銀足白蛉幼蟲的百分比死亡率，上述糞便來自五個殺昆蟲劑處理的黑鼠(R. rattus)處理組、黑鼠對照組和標(biāo)準(zhǔn)幼蟲食品對照。糞便樣品來自處理后的第I天。圖2顯示吡蟲啉導(dǎo)致的靜食白蛉(P. papatasi)幼蟲的死亡率。圖3顯示進食糞便的I至2天齡第一齡銀足白蛉幼蟲的百分比死亡率，上述糞便來自三個氟蟲腈處理的小板齒鼠處理組、小板齒鼠對照和標(biāo)準(zhǔn)幼蟲食品對照。糞便樣品來自處理后第I天。圖4顯示進食糞便的I至2天齡第一齡銀足白蛉幼蟲的百分比死亡率，上述糞便來自三個氟蟲腈處理的小板齒鼠處理組、小板齒鼠對照組和標(biāo)準(zhǔn)幼蟲食品對照。糞便樣品來自處理后第5天。圖5顯示進食糞便的I至2天齡第一齡銀足白蛉幼蟲的百分比死亡率，上述糞便 來自三個氟蟲腈處理的小板齒鼠處理組、小板齒鼠對照組和標(biāo)準(zhǔn)幼蟲食品對照。糞便樣品來自處理后第10天。圖6顯示進食糞便的I至2天齡第一齡銀足白蛉幼蟲的百分比死亡率，上述糞便來自三個氟蟲腈處理的小板齒鼠處理組、小板齒鼠對照組和標(biāo)準(zhǔn)幼蟲食品對照。糞便樣品來自處理后第20天。圖7顯示在處理嚙齒類動物20天后，在經(jīng)處理的小板齒鼠上吸血之后的成蟲銀足白蛉的百分比死亡率。圖8顯示在暴露于接受不同劑量水平氟蟲腈的牛I小時之后,處理后14天成蟲白蛉死亡率結(jié)果。圖9顯示在暴露于接受不同劑量水平氟蟲腈的牛I小時之后,處理后21天成蟲白
蛉死亡率結(jié)果。圖10顯示暴露于D-14氟蟲腈處理的牛糞的銀足白蛉幼蟲死亡率。圖11顯示暴露于D-21氟蟲腈處理的牛糞的銀足白蛉幼蟲死亡率。
發(fā)明概要本文提供組合物和用所述組合物防治吸血昆蟲的方法。在某些實施方式中，將摻入飼料配制劑的殺昆蟲化學(xué)品口服給予至宿主動物，用于得以快速攝取并有效防治白蛉、蚊、采采蠅和其它吸血昆蟲包括蛛形動物比如蜱的群體。所述組合物是快速起效的，并且糞便中存在的化學(xué)品殘余物充當(dāng)殺幼蟲劑，有效地防治新孵化的幼蟲。令人驚訝地，在配制成快速攝取口服遞送配制劑時，本文提供的包含外寄生化合物氟蟲腈或吡蟲啉的組合物展示出乎意料地吸血昆蟲快速防治。此外，該快速作用引起吸血昆蟲例如攜帶致利什曼原蟲寄生物的白蛉局部群體的經(jīng)改善的降低。另外，口服遞送組合物令人驚訝地有效地增加昆蟲產(chǎn)卵的糞便中的農(nóng)藥濃度。在許多國家，在熱氣候下每日洗牛，這樣將除去任何的皮膚施用的殺昆蟲劑?？诜渲苿┍热缢幫杌蚱瑒τ诖_保藥物的快速吸收是更實用的。局部施用的氟蟲腈通過組織從循環(huán)系統(tǒng)緩慢吸收，并且因為活性劑是親油的，化合物被體脂儲存螯合并隨時間釋放回循環(huán)當(dāng)中。在加入飼料產(chǎn)品或藥丸中的情況下，將化學(xué)品氟蟲腈、吡蟲啉或依維菌素(或阿維菌素、多拉克丁、依立諾克丁或阿維菌素)與氟蟲腈組合摻入的該快速攝取配制劑有效防治白蛉種類以及蚊和采采蠅。在數(shù)小時內(nèi)，在口服給予至宿主動物時，這些化學(xué)品被吸收入血液中并且有效地對抗成蟲螫蠅。此外,這些化學(xué)品在經(jīng)處理動物的糞便中的殘余物充當(dāng)殺幼蟲劑和防治新孵化的幼蟲。從實驗室和野外得到的數(shù)據(jù)都展示對成蟲和幼蟲白蛉以及其它叮咬昆蟲的優(yōu)異效力。包含氟蟲腈和依維菌素(和/或其它類似化合物)的組合物用于防治外源寄生物和內(nèi)源寄生物兩者。本發(fā)明的其他應(yīng)用領(lǐng)域?qū)⑼ㄟ^本文的描述而變得明顯。應(yīng)理解說明書和特定實例期望僅用于示例意圖，而并不期望限制本發(fā)明教導(dǎo)的范圍。發(fā)明詳述下文描述僅是示范性，并不期望限制本發(fā)明的公開、應(yīng)用、權(quán)利要求、組合物或用途。昆蟲生長調(diào)節(jié)劑(IGR)比如除蟲脲，滅蠅胺，和氟酰脲和殺昆蟲劑比如氟蟲腈，批蟲啉，和氟氯氰菊酯是典型的潑澆劑農(nóng)藥，它們配制為顆粒劑或可濕性粉劑，并不口服給 予。本文公開用這些組合物來防治吸血昆蟲的組合物和方法。令人驚訝地，氟蟲腈或吡蟲啉，在配制成快速攝取口服遞送組合物時，戲劇化地防治吸血昆蟲的局部群體。發(fā)明人構(gòu)思了同時防治成蟲昆蟲侵襲和糞便中的幼蟲侵襲的殺昆蟲配制劑。本文描述的組合物和方法用于各種動物，包括哺乳動物和鳥類，例如鳥、猴、牛、犬、馬、驢、貓、山羊、鼠類，羊、駱騎、騎羊、兔、袋鼠、人類，雞和豬。在某些實施方式中，動物是犬或貓。在其它實施方式中，動物是牛。在其它實施方式中，動物是綿羊、山羊或羊。在其他實施方式中，動物是雞。外源寄生物是一般生活在宿主表面的寄生物。如本文所用，術(shù)語〃外源寄生物〃可與短語〃吸血寄生物〃或短語〃吸血昆蟲〃互換使用。示范性外源寄生物包括蚤，虱，蜱，白蛉，鹿蠅，馬蠅，廄蠅，蚊，臭蟲，麗蠅，虱蠅，蚋(blackflies)，采采蠅，吸血獵蝽，和螨。在一部分生命周期中，微生物所攜帶的許多疾病取決于外源寄生物。類似地，蚊(瘧原蟲寄生物)傳播瘧疾；黃病毒導(dǎo)致黃熱病、登革熱、日本腦炎、West Nile感染和St. Louis腦炎；甲病毒屬導(dǎo)致馬腦炎和基孔肯雅?。徊紒啿《緦?dǎo)致大地病毒腦炎、呼腸病毒、Rift valley熱和科羅拉多蝶熱。用本文描述的組合物和方法防治吸血寄生物將改善通常受寄生物感染的動物的生活品質(zhì)，改善這些動物的生產(chǎn)能力(改善的體重增加、增加活產(chǎn)、增加出生重量、改善產(chǎn)奶等)，并且改善與這些動物接觸的人類的生活品質(zhì)。從而，發(fā)明人已確定口服給藥某些殺昆蟲劑使得殺昆蟲劑可以快速攝取并且令人驚訝地良好防治靶向昆蟲群體。例如，口服給藥吡蟲啉或氟蟲腈組合物至牲畜令人驚訝地防治白蛉防治通過吸取經(jīng)處理動物的血液吞食殺昆蟲劑的成蟲群體，并且防治無法在經(jīng)處理動物的糞便中存活的幼蟲群體(原因是糞便含有殺幼蟲水平的殺昆蟲劑)。如上文所提及，白蛉(白蛉屬(Phlebotomus spp.)和Lutsomia spp.)充當(dāng)皮膚和內(nèi)臟利什曼病的傳播毀滅性病害的重要媒介，其導(dǎo)致世界貧窮地區(qū)的許多可預(yù)防的死亡。防治宿主昆蟲群體將有效地防治利什曼病在人類和動物中傳播。一般用于處理或防治動物上的吸血寄生物的組合物并不足夠快速地起效以提供有效的昆蟲群體防治。希望的是，殺昆蟲組合物在處理的數(shù)小時內(nèi)展示殺昆蟲效果。本文發(fā)明人所構(gòu)思的組合物在處理數(shù)小時內(nèi)展示殺昆蟲效果，例如，在處理約12小時內(nèi)，在處理約10小時內(nèi)，在處理約8小時內(nèi)，在處理約6小時內(nèi)，在處理約4小時內(nèi)，在處理約2小時內(nèi)，在處理約I小時內(nèi)，或在處理約30分鐘內(nèi)。如本文所用，短語〃殺昆蟲效果〃用來指出由于用殺昆蟲劑處理宿主動物的昆蟲死亡率。在某些方面，〃殺昆蟲效果〃是絕對的。在其它方面，〃殺昆蟲效果〃是相對的。在一方面，組合物是口服配制劑，其包含一種或多種殺昆蟲劑比如氟蟲腈或吡蟲啉。在某些實施方式中，組合物是口服配制劑，其包含殺昆蟲劑和一種或多種適于哺乳動物吞食的成分。令人驚訝地，在飼喂至哺乳動物時所述組合物展示相對潑澆劑和噴霧劑(或澆灌劑)殺昆蟲配制劑更快速的殺昆蟲效果。組合物用任意口服給藥適宜形式口服給予，例如，片劑，丸劑，懸浮液，溶液(可能與飲用水混合)，乳液，膠囊，粉末，糖漿劑，和好吃的飼料組合物。在某些實施方式中，在用來制備組合物的制備過程期間混合殺昆蟲劑和其它成分。組合物能夠作為處理劑直接飼喂至動物或能夠在制備飼料組合物期間或在制備飼料組合物之后加入飼料組合物中。殺昆蟲劑能夠在處理配制劑期間比如在混合組合物的其它組分期間和/或在其 之后摻入組合物。這些組分在組合物中的分布通過常規(guī)手段實現(xiàn)。除非另有特別指出，本發(fā)明組合物的全部重量和濃度都基于在混合全部組分和成分之后的組合物的無水重量。在某些實施方式中，組合物是食品。本文預(yù)期液體和固體食品。在食品是液體的情況下，殺昆蟲劑可以與食品或與水混合。在食品是固體的情況下，殺昆蟲劑可以包覆在食品上，摻入食品中，或兩者兼有。食品包括無水食品和潤濕食品。食品的非殺昆蟲組分和其典型比例是技術(shù)人員已知的，并且一般包括碳水化合物、蛋白、脂肪、纖維和/或營養(yǎng)成分比如維生素、礦物等。示例性地，殺昆蟲組合物能夠摻入雞飼料或作為飼料配制劑與雞飼料組合飼喂以防治白蛉幼蟲。在某些方面，殺昆蟲劑包含滅蠅胺和/或除蟲脲。在某些方面，殺昆蟲劑包含吡蟲啉和/或氟蟲腈。在某些方面，農(nóng)藥包含滅蠅胺，除蟲脲，吡蟲啉，氟蟲腈，及其混合物。用于本發(fā)明的補充劑包括與又一飼料一起使用的飼料，用以改善營養(yǎng)平衡或總功效。補充劑包括作為其它飼料的補充劑未加稀釋地飼喂的組合物，這提供與可分開獲得的動物口糧的其它部分的自由選擇；或者稀釋并與動物正常飼料混合以產(chǎn)生完整飼料。補充劑包括礦物磚、舐用鹽或飼料添加劑，并且能夠呈各種形式包括粉末、片劑、藥丸、液體、糖衆(zhòng)劑、丸劑、包囊組合物等。示例性地，礦物磚舔舐遞送系統(tǒng)能夠用來與用以保持良好的牲畜健康的必需維生素和礦物一起遞送殺昆蟲劑量。一般地，礦物磚包括脲14%w / w，濃縮的糖蜜46%w / w，礦物10%w / w,方解石粉末8%w / w,斑脫土鈉3%w / w,棉籽粉14%w / w,氯化鈉5%w / w,和希望的殺昆蟲劑或IGR,例如O. 001%w / w至約O. l%w / W。處理劑包括給予動物以誘使動物在非進食時間期間進食的組合物，例如喂狗的狗骨。處理劑可以是營養(yǎng)組合物，包含一種或多種營養(yǎng)素，并且可以具有上述用于食品的組合物。本文也預(yù)期非營養(yǎng)處理劑。殺昆蟲劑能夠包衣至處理劑上，摻入處理劑中，或兩者兼有。本文提供的組合物能含有額外的成分比如維生素，礦物，填料，適口性增強劑，粘合劑，香料，穩(wěn)定劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，緩沖液，鹽，包衣和技術(shù)人員已知的其它制劑。穩(wěn)定劑包括傾向于增加組合物存放期的物質(zhì)比如防腐劑，增效劑和螯合劑，氣體包裝，穩(wěn)定齊U，乳化劑，增稠劑，膠凝劑和保濕劑。乳化劑和/或增稠劑的實例包括明膠，纖維素醚，淀粉，淀粉酯，淀粉醚和修飾淀粉。組合物中各組分的特定的適宜量取決于各種因素，比如服食組合物動物的種類；包括在組合物中的特別組分；動物的年齡、體重、一般健康、性別、和膳食；動物的進食速率；昆蟲的侵染水平；等。因此，組分量可以廣泛地變化，并且可以偏離本文描述的比例。組合物包含適于防治吸血寄生物的量的一種或多種殺昆蟲劑。殺昆蟲劑(或殺昆蟲劑的混合物)應(yīng)以對處理的哺乳動物的健康沒有毒性或者危害的濃度存在。在某些實施方式中，殺昆蟲劑存在的范圍是約O. 05mg/kg至約5. Omg/kg,例如，約O. 05mg/kg,約 O. 06mg/kg,約 O. 07mg/kg,約 O. 08mg/kg,約 O. 09mg/kg,約 O. lmg/kg,約 O. 2mg/kg,約O. 3mg/kg,約 O. 4mg/kg,約 O. 5mg/kg,約 O. 6mg/kg,約 O. 7mg/kg,約 O. 8mg/kg,約 O. 9mg/kg,約 I. Omg/kg,約 I. 5mg/kg,約 2. Omg/kg,約 2. 5mg/kg,約 3. Omg/kg,約 3. 5mg/kg,約 4mg/kg,約4. 5mg/kg,或約5mg/kg的量。在某些實施方式中，含有一種或多種殺昆蟲劑的配制 劑包含約O. 001%至約O. 1%吡蟲啉w / W，或約O. 01%至約O. 025%吡蟲啉w / W，例如，約O. 001%,約 O. 005%w / w,約 O. 01%w / w,約 O. 02%w / w,約 O. 03%w / w,約 0. 04%w / w,約0. 05%w / w,約 0. 06%w / w,約 0. 07%w / w,約 0. 08%w / w,約 0. 09%w / w,或約 0. l%w /w吡蟲啉。在某些實施方式中，含有一種或多種殺昆蟲劑的配制劑包含約O. 005%至約O. 1%氟蟲腈w / w,或約O. 01%至約O. 02%氟蟲腈w / w,例如約O. 005%w / w,約O. 01%w / w,約 O. 02%w / w,約 0. 03%w / w,約 0. 04%w / w,約 0. 05%w / w,約 0. 06%w / w,約 0. 07%w /w,約 0. 08%w / w,約 0. 09%w / w,或約 0. l%w / w 的氟蟲臆。在某些實施方式中，殺昆蟲劑以這樣的量存在，其使得糞便存在中防治基本上全部昆蟲幼蟲的最低有效濃度。在某些實施方式中，組合物包含有效量的農(nóng)藥，其量可以防治(滅除)基本上全部成蟲吸血成蟲昆蟲以及糞便中存在的基本上全部幼蟲?！ɑ旧先俊梢园S便中存在的昆蟲幼蟲和/或成蟲吸血昆蟲群體的至少約75%，至少約80%，至少約85%，至少約90%，至少約91%，至少約92%，至少約93%，至少約94%，至少約95%，至少約96%，至少約97%，至少約98%，至少約99%，或至少約100%。在某些方面，殺昆蟲劑以約O. 5mg/kg至約5mg/kg的量存在。在高于5mg/kg的濃度的情況下，在動物產(chǎn)奶用于人類食用之前或在宰殺動物取肉之前應(yīng)為經(jīng)處理的動物提供停止處理的數(shù)天。在又一方面，本文提供試劑盒包含適于口服給藥至動物以防治外源寄生物的組合物。視試劑盒組分所需，試劑盒在單一包裝的分開的容器中或在虛擬包裝(virtualpackage)的分開的容器中包含有效量的用于防治外源寄生物的組合物和關(guān)于如何將組合物與動物一般食用的食品組合的說明書。在試劑盒包含虛擬包裝，試劑盒局限于虛擬環(huán)境中的說明書與一種或多種物理試劑盒組分組合。下述實例展示口服配制劑中不尋?？焖俚姆x腈和吡蟲啉殺昆蟲活性起效。進行了數(shù)個試驗。一種試驗是比較飼喂白蛉(銀足白蛉)幼蟲生物測定，使用具有氟蟲腈和通常使用的3種其它外寄生防治劑依立諾克丁、依維菌素和除蟲脲的大鼠(黑鼠(Rattusrattus)) ο用沙鼠(肥沙鼠(Psammomys obesus))作為白蛉(靜食白蛉(P. papatasi))攜帶者進行又一種試驗。在3至7個連續(xù)天給藥試驗品之后收集糞便樣品。在幼蟲生物測定中，用兩種白蛉亞種I齡幼蟲來測試在盲式研究期間給予的藥物的效力。在其它實施方式中，本文描述的組合物和方法還包括依維菌素、阿維菌素、多拉克丁、甲氨基阿維菌素、依立諾克丁或其混合物。依維菌素(或其它類似化合物)防治內(nèi)源寄生物，而氟蟲腈或吡蟲啉滅除成蟲和幼蟲吸血外源寄生物。氟蟲腈和吡蟲啉濃度或百分比如上文所示；依維菌素百分比包括約O. 001%w / w至約O. l%w / w,但是本文預(yù)期其它范圍和濃度，例如約 O. 001%,約 O. 005%w / w，約 O. 01%w / w,約 O. 02%w / w,約 O. 03%w / w,約0. 04%w / w,約 0. 05%w / w,約 0. 06%w / w,約 0. 07%w / w,約 0. 08%w / w,約 0. 09%w / w,或約0. l%w / w的依維菌素。在某些方面，以約O. O lmg/kg至約I. Omg/kg的劑量將依維菌素提供至動物，例如約 O. 01mg/kg,約 O. 02mg/kg,約 O. 03mg/kg,約 O. 04mg/kg,約 O. 05mg/kg,約 O. 06mg/kg,約 O. 07mg/kg,約 O. 08mg/kg,約 O. 09mg/kg,約 O. lmg/kg,約 O. 2mg/kg,約O. 3mg/kg,約 O. 4mg/kg,約 O. 5mg/kg,約 O. 6mg/kg,約 O. 7mg/kg,約 O. 8mg/kg,約 O. 9mg/kg,或約I. Omg/kg的劑量。在某些實施方式中，以80mg劑量每400kg體重提供依維菌素。令人驚訝地，發(fā)明人已確定給藥這種快速起效配制劑不僅防治外源寄生物和內(nèi)源寄生物，而且在給予至產(chǎn)奶動物的情況下還導(dǎo)致產(chǎn)奶改善。 在某些實施方式中，將本文描述的組合物給予至人類以防治外源寄生物和/或內(nèi)源寄生物。在人類群體幾乎沒有或沒有公廁的區(qū)域，寄生物幼蟲大量生長。本文預(yù)期本發(fā)明組合物和使用所述組合物方法也用于人類。雖然本發(fā)明已特別參照許多實施方式進行展示和描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解可以對本文公開的各種實施方式進行形式和細節(jié)的變化而不背離本發(fā)明的主旨和范圍并且本文公開的各種實施方式并不期望限制權(quán)利要求的范圍。
實施例下述實施例僅出于示例性意圖提供，并且并不以任意方式限制本發(fā)明。白蛉研究中運用的銀足白嶺得自印度Patna的GenesisLaboratories / Pestiscience設(shè)施。在20-26°C和大約80%濕度，將基于野外捕捉的成蟲銀足白蛉建立的白蛉群落保持在養(yǎng)蟲室中。不移動的并提供15%糖溶液以保持能量的兔子上有規(guī)律地飼喂成蟲白蛉。幼蟲生物測定運用I至2天齡第一齡幼蟲。用細尖漆刷將幼蟲轉(zhuǎn)移至生物測定觀察容器。將用于成蟲生物測定的白蛉饑餓12小時，隨后暴露于經(jīng)處理的小板齒鼠(B. bengalensis)。實施例I :在第一研究中，比較除蟲脲、氟蟲腈、依維菌素和依立諾克丁的飼料研究在大鼠上進行。在給藥試驗產(chǎn)品三(3)個連續(xù)天之后收集糞便樣品。在幼蟲生物測定中，用銀足白蛉第一齡幼蟲測試在盲式研究期間給予的藥物的效力。將可商購雞飼料與適當(dāng)濃度的各殺昆蟲劑化合物混合，原樣用于試驗中。將混合性別的十二(12)只當(dāng)?shù)刭徺I的大鼠用于小型研究中，測試四種飼料殺昆蟲劑的效力。五個2只大鼠的處理組各自隨機確定，并飼喂包含當(dāng)?shù)乜色@得的雞飼料的膳食，所述雞飼料用下述化合物之一處理過除蟲脲(O. 048%)，氟蟲腈(O. 015%)，依維菌素(O. 025%)，和依立諾克丁(O. 01%和O. 025%)。2只大鼠充當(dāng)對照，并且僅飼喂雞飼料。每日同時飼喂大鼠20g分配的膳食，在三(3)天的時間段計算每日進食和濺漏。同時進行白蛉分析。幼蟲生物測定在傍晚清除糞便，從而在飼喂處理后第O天早晨收集以用于幼蟲生物測定。在大約40°C在爐中干燥收集的糞便，然后用研棒和研缽磨碎為細粉末，在_20°C冷凍直至開始幼蟲生物測定。用48mm的IOOg圓形Dibbi罐制備幼蟲生物測定罐。各碟這樣制備用烙鐵將碟底灼燒數(shù)個小孔并用薄層石膏(1/4至I / 2英寸深)灌裝。用24號針在蓋上穿刺大約15-20個孔。為了更簡單的死亡率計數(shù)，將各罐四等分，用超細黑色Sharpie將各四分之一編號。
為了各個單獨的處理后生物測定，向十三(13)個碟加載10天齡的第一齡銀足白蛉幼蟲；向十二(12)只罐提供大約O. 005g的經(jīng)處理糞便，2只樣品罐/經(jīng)處理小板齒鼠，和一個僅含標(biāo)準(zhǔn)幼蟲膳食的總體對照樣品飼料。樣品/處理相關(guān)性請參見表I。將幼蟲加載至生物測定罐中并提供它們的指定處理樣品。處理后每24小時進行幼蟲死亡率計數(shù)直至達到100%死亡率或蛹化。成蟲生物測定在小板齒鼠(Bandicota bengalensis)飼喂處理后第0、5、10和20天進行成蟲白蛉生物測定。為了進行生物測定，用胰島素注射器中的15單元氯胺酮將小板齒鼠全身麻醉。用電動剃刀修剃各大鼠腹部，用醫(yī)用膠帶將含有20只雌性成蟲和5只雄性成蟲銀足白蛉的膠囊附綴于其上。將膠囊保持在原位一小時，用薄布覆蓋以保持溫暖和減少光照。在一小時終點，除去膠囊。目的是將膠囊轉(zhuǎn)移至PestiScience實驗室，在實驗室中立即、于攝食后12-小時以及此后每24小時觀察死亡率，直至暴露后第5天，然而并未發(fā)生血液攝食，因此并未記錄數(shù)據(jù)。表I :樣品ID和處理關(guān)系
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RR 1/2-1/2~RR-OI/02WM
RR 1/2-1/2~RR-03/04Diflu. O. 048%
RR 1/2-1/2~RR-05/06Fip. O. 015%
RR 1/2-1/2~RR-07/08Eprino.O. 01%
RR 1/2-1/2~RR-09/10Eprino.O. 025%
RR 1/2-1/2~RR-11/12Ivermect. O. 025%大鼠對經(jīng)處理食品的攝食對于全部組是良好的，除了給予濃度O. 025%氟蟲腈的那些。在初始的3天處理時間段，攝食戲劇化地下降(參見表2)。從而，在第3天之后測量進食量，為處理組再提供2天的額外的較低濃度的氟蟲腈(O. 015%)處理；在2天時間段內(nèi)觀察到的攝食戲劇化地增加。對于兩種嚙齒類動物來說，第一天在較低劑量的攝食均比在前3個處理天期間更高，并且?guī)缀醯扔趪X類動物對其它處理劑的攝食。表2 :黑鼠(Rattus rattus)對經(jīng)殺昆蟲劑處理的飼料的進食量
權(quán)利要求
1.一種包含氟蟲腈或吡蟲啉的組合物，其用于口服給藥至動物以防治外源寄生物。
2.權(quán)利要求I的組合物，其中所述配制劑包含濃度約O.001%至約O. 1%的吡蟲啉。
3.權(quán)利要求I的組合物，其中所述配制劑包含濃度約O.01%至約O. 025%的吡蟲啉。
4.權(quán)利要求I的組合物，其中所述配制劑包含約O.005%至約O. l%w / w的氟蟲腈。
5.權(quán)利要求I的組合物，其中所述配制劑包含約O.01%至約O. 02%w / w的氟蟲腈。
6.防治外源寄生物的方法，包括將包含氟蟲腈或吡蟲啉的口服組合物給藥至哺乳動物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中組合物通過將配制劑摻入哺乳動物飼料來給予。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述組合物作為藥丸給予。
9.權(quán)利要求6的方法，其中所述組合物以舐用鹽形式給予。
10.權(quán)利要求6的方法，其中所述組合物以礦物補充劑形式給予。
11.權(quán)利要求6的方法，其中所述組合物通過將配制劑摻入補充劑來給予。
12.權(quán)利要求6的方法，其中所述組合物包含約O.001%至約O. 1%的吡蟲啉。
13.權(quán)利要求I的組合物，其中所述組合物包含約O.01%至約O. 025%的吡蟲啉。
14.權(quán)利要求6的方法，其中所述組合物包含約O.005%和O. l%w / w的氟蟲腈。
15.權(quán) 利要求6的方法，其中所述組合物包含約O.01%和O. 02%w / w的氟蟲腈。
16.權(quán)利要求6的方法，其中所述哺乳動物是鳥類、綿羊、山羊、羊或牛。
17.權(quán)利要求6的方法，其中所述哺乳動物是鼠類。
18.權(quán)利要求6的方法，其中所述哺乳動物是貓或犬。
19.權(quán)利要求6的方法，其中所述外源寄生物是白蛉。
20.權(quán)利要求6的方法，其中所述外源寄生物是蚊。
21.權(quán)利要求6的方法，其中所述外源寄生物是采采蠅。
22.權(quán)利要求6的方法，其中所述外源寄生物是蜱。
23.權(quán)利要求I的組合物，其還包含依維菌素、阿維菌素、多拉克丁、甲氨基阿維菌素、 依立諾克丁或其混合物。
24.權(quán)利要求6的方法，其中所述配制劑還包含依維菌素、阿維菌素、多拉克丁、甲氨基阿維菌素、依立諾克丁或其混合物。
25.防治白蛉幼蟲的方法，所述方法包括將殺昆蟲組合物給藥至雞，其中所述殺昆蟲組合物包含選自氟蟲腈、吡蟲啉、滅蠅胺、除蟲脲及其混合物的殺昆蟲劑。
26.一種包含氟蟲腈和選自依維菌素、阿維菌素、多拉克丁、甲氨基阿維菌素和依立諾克丁的化合物的組合物，用于口服給藥至動物以防治外源寄生物、內(nèi)源寄生物和寄生物幼蟲。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的氟蟲腈或吡蟲啉的快速釋放口服配制劑，用于有效防治吸血昆蟲群體。本發(fā)明的各實施方式涉及它們的用途將其摻入能夠口服給予至宿主動物比如鳥類、山羊、狗和牛用于快速有效防治吸血昆蟲的飼料配制劑。本發(fā)明配制劑快速起效并且糞便中存在的化學(xué)品的殘余物充當(dāng)殺幼蟲劑，有效地防治新孵化的幼蟲。
文檔編號A01N43/56GK102933082SQ201180023936
公開日2013年2月13日 申請日期2011年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月22日
發(fā)明者R·珀舍 申請人:杰內(nèi)塞斯實驗室股份有限公司