專利名稱：一種鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
鼠害已成為威脅世界糧食安全和阻礙農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的一項(xiàng)重大問題。我國(guó)每年 因鼠害造成的糧食損失約500 1000萬噸，林業(yè)受害面積約1000萬畝，草原受害面積約6 億畝，直接經(jīng)濟(jì)損失可達(dá)近百億元。鼠害成災(zāi)的主要原因是鼠類旺盛的繁殖力和極強(qiáng)的環(huán) 境適應(yīng)力，這也使其成為哺乳動(dòng)物中種類最多、數(shù)量最大、分布最廣的一個(gè)類群。不僅如此， 隨著全球變暖和現(xiàn)代化進(jìn)程加快，生態(tài)環(huán)境面臨巨大壓力，極端天氣頻頻出現(xiàn)。受此影響， 鼠害發(fā)生呈現(xiàn)出周期短、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、增長(zhǎng)勢(shì)頭猛的新特點(diǎn)，給鼠害防控工作帶來了更大的 挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)滅鼠方法是利用急性劇毒化學(xué)滅鼠劑和慢性抗凝血滅鼠劑，其缺點(diǎn)是具有種 群易反彈、污染易環(huán)境、天敵二次中毒，以及抗藥性和適口性等問題。近年來，利用不育控制 鼠類種群數(shù)量的研究不斷深入，使之逐漸成為一項(xiàng)比較成熟的害鼠種群控制技術(shù)。不育控 制是從直接致使個(gè)體不育，以及利用不育鼠對(duì)正常鼠繁殖的干擾兩方面來降低種群的繁殖 率。但是，目前我國(guó)市場(chǎng)上主要開發(fā)和應(yīng)用的不育劑的水溶性通常較差。在定量藥效實(shí)驗(yàn) 中，往往只能與水配制成懸濁液使用，難以精確定量，而使用有機(jī)溶劑作為溶媒則會(huì)限制一 些研究，比如進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試。另外，在實(shí)際生產(chǎn)中，往往直接將不育劑附著在小麥等基餌 表面，這樣不但會(huì)影響藥餌的適口性，而且在野外釋放中也易受到陽光照射導(dǎo)致不育劑加 速降解，影響藥物的不育效果和作用時(shí)間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種水溶性、紫外光穩(wěn)定的鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)將鼠類不育劑與環(huán)糊精或其衍生物的質(zhì)量比為1 1 200 混合，制成包合物，制成的包合物不但具有良好的水溶性，而且具有很好的紫外穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物，其中，所述鼠類不育劑為氯代醇、莪術(shù) 醇、茶皂苷或EP系列，優(yōu)選地，所述EP系列鼠類不育劑為左炔諾孕酮、炔雌醚、或兩者的復(fù) 合劑。根據(jù)本發(fā)明的鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物，其中，所述環(huán)糊精或其衍生物為 α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲 基-β -環(huán)糊精、二甲基β “環(huán)糊精、磺酸基_ β _環(huán)糊精、葡萄糖基_ β _環(huán)糊精、麥芽糖環(huán) 糊精中任一種或幾種的混合物。根據(jù)本發(fā)明的制備上述鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物的方法包括以下步驟1)將環(huán)糊精或其衍生物在20-80°C的水中攪拌，制成飽和水溶液，將溶解在有機(jī) 溶劑中的鼠類不育劑以環(huán)糊精質(zhì)量的0. 005 1倍緩慢滴加；
2)以N2或He2或C02作為保護(hù)氣，在避光條件下恒溫?cái)嚢? 24h，可得鼠類不育 劑的環(huán)糊精液體包合物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的方法還包括步驟3)液體包合物干燥后得鼠類不育劑的環(huán) 糊精包合物粉劑。根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，所述有機(jī)溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮乙醚、DMF、乙腈、 乙酸乙酯中的任一種。根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，所述鼠類不育劑為氯代醇、莪術(shù)醇、茶皂苷或EP系列， 所述EP系列鼠類不育劑為左炔諾孕酮、炔雌醚、或兩者的復(fù)合劑。根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，所述環(huán)糊精或其衍生物為a-環(huán)糊精、環(huán)糊精、 Y -環(huán)糊精、2-羥丙基-0 -環(huán)糊精、羥乙基-0 -環(huán)糊精、甲基_ 0 _環(huán)糊精、二甲基0 _環(huán) 糊精、磺酸基-3 -環(huán)糊精、葡萄糖基-3 -環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精中任一種或幾種的混合物。本發(fā)明首次提供了鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物，環(huán)糊精類化合物具有葡萄糖殘基 形成的筒狀結(jié)構(gòu)，形成外親水內(nèi)疏水的獨(dú)特構(gòu)象，與難溶化合物可形成復(fù)合物超分子體系， 起到增溶作用，解決了現(xiàn)有鼠類不育劑水溶性差的問題，而且，該包合物還具有非常好的紫 外穩(wěn)定性，適合田間投藥的要求。另外，環(huán)糊精類化合物無毒或低毒，是進(jìn)行藥物效果研究 的良好載體。


圖1顯示鼠類不育劑主要成份與環(huán)糊精或其衍生物的包合物在紫外光下的降解 速率，圖1A為實(shí)施例1制備的包合物，圖1B為實(shí)施例2制備的包合物，圖1C為實(shí)施例3制 備的包合物。圖2顯示實(shí)施例1-3中鼠類不育劑與環(huán)糊精及其衍生物作用的紫外光譜圖，圖2A 為實(shí)施例1制備的包合物，圖2B為實(shí)施例2制備的包合物，圖2C為實(shí)施例3制備的包合物。圖3 顯示實(shí)施例 1 中 HP- 3 -CD (a)，LNG (b)，HP- 3 -CD 與 LNG 物理混合物(c)， HP-0-CD/LNG包合物(d)的紅外光譜圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1稱取10g羥丙基-0 -環(huán)糊精(HP- 0 -⑶)溶解水中制成飽和溶液，水浴控制溫度 在50°C，按照左炔諾孕酮(LNG)與HP-0-⑶的質(zhì)量比為1 50，緩慢滴加左炔諾孕酮的乙 醇溶液。溶液在通入氮?dú)狻⒈芄鈼l件下，在磁力攪拌器上繼續(xù)恒溫?cái)嚢?5h，用微孔濾膜過 濾，濾液在冰浴中靜置12h結(jié)晶，過濾，晶體用水和丙酮分別洗滌2次。真空干燥至恒重，最 后得到白色晶體粉末，即為左炔諾孕酮的HP-0 -CD包合物，其在紫外光下降解速率如圖1A 所示，紫外光穩(wěn)定性顯著提高。實(shí)施例2稱取10g甲基_ 0 -環(huán)糊精(M- 0 -⑶)溶解于水中制成飽和溶液，在室溫下按左炔 諾孕酮與M-0-CD的質(zhì)量比為1 100，緩慢滴加左炔諾孕酮的乙酸乙酯溶液。在磁力攪拌 器上繼續(xù)攪拌10h，用微孔濾膜過濾，晶體用水和丙酮分別洗滌2次。真空干燥至恒重，最后 得到左炔諾孕酮的M-0 -CD包合物的白色晶體粉末，其在紫外光下降解速率如圖1B所示，紫外光穩(wěn)定性顯著提高。實(shí)施例3稱取10g 0 _環(huán)糊精⑶_⑶)溶解于水中制成飽和溶液，水浴控制溫度在60°C，按 炔雌醚與0-CD的質(zhì)量為1 200，緩慢滴加鼠類不育劑的乙醇溶液。在磁力攪拌器上繼續(xù) 攪拌24h，用微孔濾膜過濾，晶體用水和丙酮分別洗滌2次。真空干燥至恒重，最后得到炔雌 醚的3-CD包合物的白色晶體粉末，其在紫外光下降解速率如圖1C所示，紫外光穩(wěn)定性顯
者提尚。實(shí)施例4鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物的紫外光譜表征對(duì)實(shí)施例1、2、3中鼠類不育劑與不同濃度的環(huán)糊精及其衍生物作用的溶液進(jìn)行 紫外可見光譜掃描，結(jié)果說明實(shí)施例1、2、3能夠形成包合物(圖2)。實(shí)施例5鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物的紅外光譜表征將與實(shí)施例1中所用LNE、HP- 3 -CD、HP- 3 -CD與LNG物理混合物、HP- 3 -CD/LNG 包合物分別在400 ^OOcnT1處分別測(cè)試紅外吸收光譜?；旌衔锏募t外光譜圖只是環(huán)糊精 或其衍生物與鼠類不育劑主成份紅外光譜圖的簡(jiǎn)單疊加，說明兩者只是簡(jiǎn)單的機(jī)械混合， 并未發(fā)生作用；而包合物的紅外光譜圖中3268CHT1的吸收峰消失，這表明已經(jīng)發(fā)生了包合 作用，產(chǎn)生了屏蔽作用，證明了包合物的形成(如圖3所示)實(shí)施例6取玉米粉40 %、麩皮20 %、面粉15 %、青干草粉15 %、土豆粉5 %、花生油3. 5 %、 白砂糖1 %、香油0. 5%配成藥餌的基本原料，可添加1/100000、3/100000、6/100000、 1/10000的實(shí)施例1 3制備的鼠類不育劑包合物粉劑攪拌混勻，加水調(diào)和后壓成10-20mm 長(zhǎng)，直徑為5-10mm的圓柱形藥餌(藥餌A)，在40-60°C烘干。將上述制備的藥餌基本原料，與同樣量的不育劑活性組分直接混合，按照上述同 樣方法制成藥餌(藥餌B)。相同量的藥餌A、藥餌B于室內(nèi)飼喂兩組(n= 10只)雄性布氏田鼠，統(tǒng)計(jì)7天攝 食量，結(jié)果表明藥餌A的鼠適口性優(yōu)于藥餌B。
權(quán)利要求
一種鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物，其特征在于，所述鼠類不育劑與環(huán)糊精或其衍生物的質(zhì)量比為1∶1～200。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物，其特征在于，所述鼠類不育劑 為氯代醇、莪術(shù)醇、茶皂苷或EP系列。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物，其特征在于，所述EP系列鼠類 不育劑為左炔諾孕酮、炔雌醚、或兩者的復(fù)合劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物，其特征在于，所述環(huán)糊精或其 衍生物為a “環(huán)糊精、0 “環(huán)糊精、Y “環(huán)糊精、2-羥丙基-0 -環(huán)糊精、羥乙基-0 -環(huán)糊精、 甲基-0 -環(huán)糊精、二甲基0 -環(huán)糊精、磺酸基_ 0 _環(huán)糊精、葡萄糖基_ 0 _環(huán)糊精、麥芽糖 環(huán)糊精中任一種或幾種的混合物。
5.一種制備權(quán)利要求1所述鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物的方法，所述方法包括以下步驟1)將環(huán)糊精或其衍生物在20-80°C的水中攪拌，制成飽和水溶液，將溶解在有機(jī)溶劑 中的鼠類不育劑以環(huán)糊精質(zhì)量的0. 005 1倍緩慢滴加；2)以N2或He2或C02作為保護(hù)氣，在避光條件下恒溫?cái)嚢? 24h，可得鼠類不育劑的 環(huán)糊精液體包合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法還包括步驟3)液體包合物干 燥后得鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物粉劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮乙 醚、DMF、乙腈、乙酸乙酯中的任一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述鼠類不育劑為氯代醇、莪術(shù)醇、茶皂 苷或EP系列。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述EP系列鼠類不育劑為左炔諾孕酮、炔 雌醚、或兩者的復(fù)合劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述環(huán)糊精或其衍生物為a-環(huán)糊精、 3 -環(huán)糊精、Y -環(huán)糊精、2-羥丙基-環(huán)糊精、羥乙基-環(huán)糊精、甲基-環(huán)糊精、二 甲基0 -環(huán)糊精、磺酸基-0 -環(huán)糊精、葡萄糖基-0 -環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精中任一種或幾 種的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物及其制備方法。本發(fā)明將鼠類不育劑與環(huán)糊精或其衍生物的質(zhì)量比為1∶1～200混合，制成包合物，所得的包合物不但具有良好的水溶性，而且具有很好的紫外穩(wěn)定性。本發(fā)明首次提供了鼠類不育劑的環(huán)糊精包合物，環(huán)糊精類化合物具有葡萄糖殘基形成的筒狀結(jié)構(gòu)，形成外親水內(nèi)疏水的獨(dú)特構(gòu)象，與難溶化合物可形成復(fù)合物超分子體系，起到增溶作用，解決了現(xiàn)有鼠類不育劑水溶性差的問題；而且，該包合物還具有非常好的紫外穩(wěn)定性，適合田間投藥的要求。另外，環(huán)糊精類化合物無毒或低毒，是進(jìn)行藥物效果研究的良好載體。
文檔編號(hào)A01N43/90GK101869113SQ201010209008
公開日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2010年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月17日
發(fā)明者劉明, 劉曉輝, 劉琪, 李寧, 王大偉 申請(qǐng)人:中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護(hù)研究所