專(zhuān)利名稱：防治哺乳動(dòng)物、特別是狗和貓?jiān)榈臍⑾x(chóng)組合物的制作方法
防治哺乳動(dòng)物、特別是狗和貓?jiān)榈臍⑾x(chóng)組合物
本發(fā)明是申請(qǐng)?zhí)枮?7190271.2 (PCT/FR97/00541 )、申請(qǐng)日為1997 年3月26日、發(fā)明名稱為"防治哺乳動(dòng)物、特別是狗和貓?jiān)榈臍⑾x(chóng)組合物" 的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及防治哺乳動(dòng)物，特別是狗和貓?jiān)榈姆椒ǖ母倪M(jìn)。本發(fā)明還 涉及以已知的殺寄生蟲(chóng)劑協(xié)同組合為基礎(chǔ)的、用于這種用途的新組合物。 最后，本發(fā)明還涉及這樣一些已知?dú)⒓纳x(chóng)劑應(yīng)在制備這種組合物方面的 用途。
在EP-A-295 217和EP-A-352 944中描述了以1-N-芳基吡唑?yàn)橹饕?分的 一組新的殺蟲(chóng)劑。在這些專(zhuān)利中所限定的這些組的化合物是極富活性 的，這些化合物中的一種化合物 l-(2，6-Cl2-4-CF3-苯 基)一3-CN-4-(SO-CF3)-5-NH2-吡唑，其通用名《f ipronil,不僅對(duì)培養(yǎng)的 寄生蟲(chóng)，而且對(duì)哺乳動(dòng)物的外-寄生蟲(chóng)，特別是包括，但不僅限于蚤、蜱、 飛蟲(chóng)和蠅蛆(myase)，都是特別有效的。
例如由US-A-5 439 924專(zhuān)利已經(jīng)知道， 一些化合物具有殺卵的效果和 /或?qū)Ω鞣N不同的幼齡外-寄生蟲(chóng)具有殺幼蟲(chóng)的效果。在這些化合物中，(IGR) 表示昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑化合物，這些化合物或者以阻斷幼齡蟲(chóng)生長(zhǎng)(卵和幼蟲(chóng)) 成成齡蟲(chóng)，或者通過(guò)抑制幾丁質(zhì)合成的方式發(fā)揮作用。
另外，人們還由FR-A-2 713 889專(zhuān)利知道，該專(zhuān)利一般性地描述了至 少一種IGR(昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑)類(lèi)型化合物與三種N-芳基二唑中的至少一種 化合物的組合，IGR類(lèi)型化合物包括具有保幼激素活性的化合物和合成幾 丁質(zhì)的抑制劑，N-芳基二唑具體是fipronil，用于防治屬于不同目的各種 害蟲(chóng)。
這些組合物能夠以各種不同的形式使用，卻沒(méi)有明確指出，這些不同 的形式用于例如家畜的、衛(wèi)生的或植物檢疫中的哪一類(lèi)應(yīng)用，也沒(méi)有明確 指出這些不同的形式分別針對(duì)哪一類(lèi)寄生蟲(chóng)。
可以想到的獸醫(yī)唯一應(yīng)用是與生產(chǎn) 一種殺蟲(chóng)項(xiàng)圈、緩慢鹽析配方實(shí)例 相關(guān)的。
本發(fā)明提出改進(jìn)防治小哺乳動(dòng)物，特別是狗和貓身上的蚤的方法。
10本發(fā)明具體目的是使用已知的殺寄生蟲(chóng)劑，制備一種對(duì)這些動(dòng)物的蚤 極富活性的組合物。
最后，本發(fā)明的目的是一種如此制備的、具體用于防治這些蚤的新組 合物。
關(guān)于本發(fā)明意義上的蚤，應(yīng)當(dāng)理解為蚤目中任何種類(lèi)的常見(jiàn)或不常見(jiàn) 的寄生蚤，具體是櫛頭蚤屬，貓櫛頭蚤和犬櫛頭蚤，鼠蚤(印鼠客蚤)和人 蚤(人蚤)。
本發(fā)明方法和組合物功效非常高，這意味著不僅在處理動(dòng)物后瞬間功 效很高，而且功效非常持久。
本發(fā)明的目的是一種長(zhǎng)期防治小哺乳動(dòng)物，特別是狗和貓?jiān)榈姆椒ǎ?br> 其特征在于至少一種屬于化學(xué)式(I)的化合物(A)和至少一種IGR類(lèi)型(昆 蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑)化合物(B),在動(dòng)物可接受的和適用于局部皮膚涂敷的液體 賦形劑中以殺寄生蟲(chóng)劑有效劑量和比例，涂敷局部皮膚，優(yōu)選地限于小塊 皮膚面積治療動(dòng)物，該化學(xué)式(I)如下
式中
^是CN或甲基或一個(gè)卣素原子；
R2是S (0)Jl3或4， 5-二^咪唑-2-基或鹵代烷基；
R3是烷基或鹵代烷基；
R4代表氫原子或鹵素原子；或NR5R6、 S(O)mR" C(O)R" C(O)O-117基， 烷基、卣代烷基或0R8或-N-C (R,) (RJ基；
iiRs和R6各自代表氫原子或烷基、囟代烷基、C(0)烷基、烷氧基羰基、
S(0)r-CF3;或Rs和R6可以一起構(gòu)成一個(gè)二價(jià)亞烷基，它可以被一個(gè)或兩個(gè) 二價(jià)雜原子(如氧或硫)阻斷；
R7代表烷基或卣代烷基；
Rs代表烷基、面代烷基或氫原子；
Rs代表烷基或氫原子；
IU代表苯基或雜芳基，該基或許被一個(gè)或多個(gè)卣素原子或如0H、 -0-烷基、S-烷基、氰基或烷基之類(lèi)的基團(tuán)取代；
Ru和^各自代表氫原子或面素原子，或可能CN或N02;
Ru代表離素原子或鹵代烷基、鹵代烷氧基、S(0),CF3或SF5;
m、 n、 q、 r各自代表等于0、 1或2的一個(gè)整數(shù)；
X代表一個(gè)三價(jià)氮原子或C-R,2基，該碳原子的其他三個(gè)價(jià)構(gòu)成芳環(huán)的 部分，
其條件是，當(dāng)R,是曱基時(shí)，或者Rs是卣代烷基，1是麗2， Rn是Cl, R"是CF3和X是N;或者R2是4，5-二氰基咪唑-2-基，R^是C1， Ru是Cl， Rn是CF3和X是-C-Cl。
優(yōu)選地，在化學(xué)式(I)中
^是CN或甲基
R2是S(0)。R3
R3是烷基或卣代烷基
1M、表氫原子或卣素原子；或歸6、 S(0)nR7， C(0)0-R7基，烷基、卣 代烷基或ORs或-N=C(R9) (IU基；
Rs和R6各自代表氫原子或烷基、卣代烷基、C(0)烷基、S(0)r-CF3;或 Rs和R6可以一起構(gòu)成一個(gè)二價(jià)亞烷基，它可以,皮一個(gè)或兩個(gè)二價(jià)雜原子(如 氧或-克)阻斷；
R7代表烷基或卣代烷基；
Rs代表烷基、囟代烷基或氫原子；
R,代表烷基或氫原子；
Rw代表苯基或雜芳基，該基或許被一個(gè)或多個(gè)卣素原子或如0H、 -0-烷基、S-烷基、M或烷基之類(lèi)的基團(tuán)取代；Ru和Ru各自代表氫原子或卣素原子；
Ru代表卣素原子或卣代烷基、卣代烷氧基、S(0),CF3或SFs; m、 n、 q、 r各自代表等于0、 1或2的一個(gè)整數(shù)； X代表一個(gè)三價(jià)氮原子或C-Ru基，該碳原子的其他三個(gè)價(jià)構(gòu)成芳環(huán)的 部分，
其條件是，當(dāng)R,是曱基，而R3是卣代烷基，R4是冊(cè)2， Ru是Cl， 1113是 CF3和X是N。
特別應(yīng)該提到其中R7是CN的式(I)化合物。還應(yīng)提到式中R2是 S(0)X，優(yōu)選地11 = 1， R3優(yōu)選地是CF3或烷基(例如甲基或乙基)，或者n =0， R3優(yōu)選地是CF3的化合物，以及其中X-C-R12， Ru是鹵素原子的化合 物。同樣優(yōu)選的是其中Ru是鹵素原子的化合物，以及其中R"是囟代烷基， 優(yōu)選地是CF3的化合物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，有利的作法是使用同時(shí)具有
這些特征中的兩種或多種的化合物。
優(yōu)選的一類(lèi)式U)化合物是由如K是CN, R3是囟代烷基、R4是NH" Ru和Ru各自是卣素原子，和/或Ru是囟代烷基的化合物構(gòu)成的。
在這些化合物中，R3優(yōu)選地代表CF3或乙基。
式(I )化合物中定義的烷基一般地含有1-6個(gè)碳原子。Rs和R6表示的 二價(jià)亞烷基以及與Rs和^連接的氮原子所構(gòu)成的環(huán)， 一般是5、 6或7元 環(huán)。
本發(fā)明中特別優(yōu)選的式(I )化合物是l-(2，6-Ch-4-CF3-苯 基)一3-CN-4- (S0-CF》-5-冊(cè)2-吡唑，其通用名是fiproni 1。 也可以列舉由下述特征與前面化合物可區(qū)分的兩種化合物
1 — n=0， R3=CF3
2 — n=l， R產(chǎn)乙基。
在化合物(B)中，具體可以列舉模擬保幼激素的化合物，具體是
印苦楝子素 (Agridyne)
diofenolan (汽巴.嘉基)
雙氧威 (汽巴.嘉基)
烯蟲(chóng)乙酯 (山道士)
烯蟲(chóng)炔酯 (山道士)烯蟲(chóng)酯 (山道士)
蚊蠅醚 (住友/M) 四氳印苦棟子素 (Agridyne)
和4-氯-2- (2-氯-2-甲丙基)-5- (6-碘-3-吡咬基甲氧基)吡地嗪-3 (2H) 酮和幾丁質(zhì)合成抑制劑，具體是
定蟲(chóng)隆 (Ishihara Sangyo)
滅蠅胺 (汽巴，嘉基)
除蟲(chóng)脲 (Solvay Duphar)
f luazuron(汽巴.嘉基) 氟螨脲 (Solvay Duphar)
氟蟲(chóng)脲 (Cyanamid) 氟鈴脲 (Dow Elanco)
lufenuron(汽巴.嘉基) tebufenozide (羅姆.哈斯) 伏蟲(chóng)隆 (Cyanamid) 殺蟲(chóng)隆 (拜爾)
這些化合物是由國(guó)際通用命名(殺蟲(chóng)劑手冊(cè)，第10版，1994， Ed.Clive Tomlin， Grande-Bretagne)確定的。
作為幾丁質(zhì)合成抑制劑，還可以列舉下述化合物，如1-(2，6-二氟苯 甲酰基)-3- (2-氟-4-三氟甲基)苯基脲、1- (2， 6-二氟苯曱?；?-3- (2-氟 -4-(1， 1， 2， 2-四氟乙氧基)苯基脲、1- (2， 6-二氟苯甲?；?-3-(2-氟-4-三
氟甲基)苯基脲。
作為化合物(B)還可以歹'J舉novaluron(Isagro，意大利公司)。 優(yōu)選的化合物(B)是蒙五一五、蚊蠅醚、烯蟲(chóng)乙酯、滅蠅胺、lufenuron
和1- (2, 6-二氟苯曱?；?-3- (2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。 其他優(yōu)選的化合物(B)也是novaluron。 更可取的是相隨使用，優(yōu)選的是同時(shí)使用這兩類(lèi)化合物。 更可取的是每?jī)蓚€(gè)月，優(yōu)選地每三個(gè)月對(duì)狗和貓按照本發(fā)明進(jìn)行處理。
優(yōu)選地，對(duì)動(dòng)物給藥進(jìn)行處理的劑量是，衍生物(A)為0. 1-40毫克/公斤，優(yōu)選地為l-20毫克/公斤，化合物(B)為0.1-40毫克/公斤，優(yōu)選地為 l-30毫克/公斤。
優(yōu)選的劑量是，化合物(A)為5-15毫克/公斤，優(yōu)選的化合物(B)為 0. 5-15毫克/公斤，或其他化合物(B)為10-20毫克/公斤。
在實(shí)施本發(fā)明的另外一種方式中，化合物(A)和化合物(B)的使用可隨 時(shí)間而不同，還可分開(kāi)使用。這樣，更可取的是以一定的間隔交替使用， 例如兩次使用間隔為一個(gè)月，第一次優(yōu)選采用化合物(A)。
人們應(yīng)知道，如此標(biāo)明的劑量值是平均值，在實(shí)際中由于采用具有由 1-N-苯基吡唑類(lèi)型衍生的化合物(A)和化合物(B)確定劑量的一種配方對(duì)不 同重量的動(dòng)物用藥，所以這些值可以在^f艮大范圍內(nèi)改變。因此，真正使用 的劑量往往低或高十分之一，與優(yōu)選的劑量相比，可低或高可達(dá)到十分之 二、三或四，如果劑量過(guò)量，動(dòng)物也不會(huì)出現(xiàn)中毒的危險(xiǎn)，同時(shí)保持一種 理想的效果，如果劑量不足，或許時(shí)間較短。
這種方法的目的不是治療性的，特別是涉及通過(guò)除去存在的寄生蟲(chóng)以 及它們的殘留物和排泄物而清洗動(dòng)物的毛和皮膚。這樣，已處理動(dòng)物具有 其觀感與能感更佳的毛。
本發(fā)明還涉及一種用于治療和預(yù)防具有致病后果的寄生蟲(chóng)的治療方法。
根據(jù)本發(fā)明，上述方法還可以用于防治外寄生蟲(chóng)，特別是蜱。 本發(fā)明還涉及一種組合物，這種組合物具體用于防治小哺乳動(dòng)物身上 的蚤，其特征在于該組合物含有至少一種如前面定義的式(I )化合物(A)， 和至少一種上述定義的化合物(B)，在動(dòng)物可接受的，適于局部皮膚涂敷， 優(yōu)選地限于小塊皮膚涂敷的液體賦形劑中，具有殺寄生蟲(chóng)劑功效的劑量和 比例。
優(yōu)選地，在式(I)中 Ri是CN或甲基
R3是烷基或面代烷基
R4代表氫原子或自素原子;或NR5R6、 S(0)mR7， C(0)0-R7基,烷基、卣 代烷基或OR,或-N=C(R9) (IU基；
15Rs和Re各自代表氫原子或烷基、鹵代烷基、C(0)烷基、S(Oh-CF3;或 Rs和R6可以一起構(gòu)成一個(gè)二價(jià)亞烷基，它可以被一個(gè)或兩個(gè)二價(jià)雜原子(如 氧或硫)阻斷；
R,代表烷基或自代烷基；
Rs代表烷基、卣代烷基或氫原子；
R,代表烷基或氫原子；
R,。代表苯基或雜芳基，該基或許被一個(gè)或多個(gè)卣素原子或如0H、 -0-烷基、S-烷基、氰基或烷基之類(lèi)的基團(tuán)取代；
Ru和Ru各自代表氫原子，或卣素原子；
R"代表鹵素原子或鹵代烷基、鹵代烷氧基、S(0),CF3或SF5;
m、 n、 q、 r各自代表等于0、 1或2的一個(gè)整數(shù)；
X代表一個(gè)三價(jià)氮原子或C-Ru基，該碳原子的其他三個(gè)價(jià)構(gòu)成芳環(huán)的 部分，
其條件是，當(dāng)l是甲基時(shí)，則R3是卣代烷基，R4是匪2， Rn是Cl， Rn 是Ch和X是N。
應(yīng)該特別提到式中！^是CN的式(I)化合物。還應(yīng)提到式中112是 S(0)nR3，優(yōu)選地n-l， R3優(yōu)選地是CF3或烷基(例如曱基或乙基)，或者n =0, R3優(yōu)選地是CF3的化合物，以及其中X-C-Ru， Ru是囟素原子的化合 物。同樣優(yōu)選其中Ru是卣素原子的化合物，以及其中R"是囟代烷基，優(yōu) 選地是CF3的化合物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，有利的作法是采用具有這些特 征中的兩種或多種的化合物。
優(yōu)選的一類(lèi)式(I)化合物是由如R!是CN， R3是囟代烷基、R4是NH" Ru和Ru各自是卣素原子，和/或Ru是卣代烷基的化合物構(gòu)成的。
在這些化合物中，R3優(yōu)選地代表CF3或乙基。
本發(fā)明中特別優(yōu)選的式(I )化合物是1-(2， 6-Cl2-4-CF3-苯 基)一3-CN-4- (SO-CF3) -5-NH廠吡唑。
也可以列舉由下述特征與前面化合物可區(qū)分的兩種化合物
1 — n=0， R產(chǎn)CF3
2 — N=l， R產(chǎn)乙基。
可以根據(jù)專(zhuān)利申請(qǐng)WO-A-87/3781、 93/6089、 94/21606或EP-A-0 295117中所描述的方法或者根據(jù)化學(xué)合成專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員熟悉知的任何其他方 法制備式U)化合物。為了化學(xué)制備本發(fā)明的產(chǎn)品，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員被視 作已經(jīng)獲取了 "化學(xué)文摘"中的所有內(nèi)容和其中提到的文獻(xiàn)。
在上面大量IGR類(lèi)型化合物中，更可取的是烯蟲(chóng)酯、蚊蠅醚、烯蟲(chóng)乙 酯、滅蠅胺、lufenuron和1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟曱基)
苯基脲。
novaluron也是優(yōu)選的。
式(I )化合物和化合物(B)的重量比優(yōu)選地為80/20至20/80。 該液體賦形劑可以是單一的或復(fù)合的，這種賦形劑適合于所選擇的用 藥方法和方式。
這些點(diǎn)狀涂敷組合物有利地可以包括
b) 結(jié)晶抑制劑，具體地其量為1-20%(P/V)，優(yōu)選地為5-15%，這種抑 制劑滿足下述試驗(yàn)將在下面c)定義的溶劑中含有10% (P/V)式(I )化合 物的0. 3毫升溶液A以及10%這種抑制劑加到20"C玻璃片上達(dá)24小時(shí)， 此后用棵眼觀察在玻璃片上幾乎沒(méi)有或完全沒(méi)有晶體，具體地只有不到10 個(gè)晶體，優(yōu)選地G個(gè)晶體，
c) 介電常數(shù)為10-35，優(yōu)選地為20-30的有機(jī)溶劑，在整個(gè)組合物中
這種溶劑c)的含量?jī)?yōu)選地是補(bǔ)足iooy。該組合物，
d) 沸點(diǎn)低于100匸，優(yōu)選地低于80"，介電常數(shù)為10-40，優(yōu)選地為 20-30的有機(jī)共溶劑；有利地，這種共溶劑在這種組合物中可以是d)/c) 重量/重量(P/P)比為1/15至1/2。這種溶劑是揮發(fā)性的，為的是主要用作 干燥的促進(jìn)劑，這種溶劑與水和/或溶劑c)混溶。
這種點(diǎn)狀涂敷的組合物或許可以含有具體為0-30°/。(以體積計(jì)，V/V)， 優(yōu)選地為0-5%水，不過(guò)，這并非優(yōu)選。
這種點(diǎn)狀涂敷的組合物還可以含有一種用于抑制空氣氧化作用的抗氧 化劑，這種抗氧化劑含量具體為0. 05-1'/。 (P/V),優(yōu)選地為0. 01-0. 05%。
用于具體地說(shuō)為狗和貓的與人結(jié)伴的動(dòng)物的本發(fā)明組合物， 一般是涂 在皮膚上； 一般地涉及涂敷限于小于10厘米2的表面區(qū)域，特別是為5-10 厘米2，特別是兩個(gè)點(diǎn)，優(yōu)選地限于動(dòng)物兩肩之間部位。涂敷后，這種組合 物擴(kuò)散，尤其是在整個(gè)動(dòng)物身體上擴(kuò)散，然后干燥，既不結(jié)晶也不改變皮
17毛外觀(沒(méi)有任何孩史白沉積或粉塵樣子)和觸感。
這些本發(fā)明的點(diǎn)狀涂敷組合物在其效果、作用快速以及在涂敷和干燥 后動(dòng)物毛色令人愜意程度方面都是特別有利的。
作為本發(fā)明可使用的有機(jī)溶劑c)，具體可列舉
丙酮、乙腈、苯曱醇、丁基二乙二醇、二曱基乙酰胺、二甲基甲酰胺、 二丙二醇正丁醚、乙醇、異丙醇、曱醇、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、 單曱基乙酰胺、二丙二醇單甲醚、液體聚氧化乙二醇、丙二醇、2-吡咯烷 酮，具體是N-曱基吡咯烷酮、二乙二醇單乙醚、乙二醇、鄰苯二曱酸二乙 酯，或其中至少兩種的混合物。
作為本發(fā)明中可使用的b)結(jié)晶抑制劑，可具體列舉
-聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮的共聚 物、聚乙二醇、苯曱醇、甘露糖醇、甘油、山梨糖醇、聚氧化亞乙基化脫 水山梨糖醇酯；卵磷酯、羧曱基纖維素鈉、丙烯酸衍生物，如曱基丙烯酸 酯等，
-陰離子表面活性劑，如堿金屬硬脂酸鹽，具體為鈉、鉀或銨鹽；硬脂 酸鉤；三乙醇胺的硬脂酸鹽、柢酸鈉；烷基硫酸鹽，具體是月桂基硫酸鈉 和鯨蠟基硫酸鈉；十二烷基恭晴酸鈉、二辛基硫代琥珀酸鈉；脂肪酸，具 體如由椰子油衍生的化合物，
-陽(yáng)離子表面活性劑，如式N+R， R" R， " R" " ，Y —所示的水溶性季銨 鹽，式中R基是烴基，或許羥基化的烴基，Y—是一種強(qiáng)酸的陰離子，如囟 化物陰離子、硫酸根和磺酸根；鯨蠟基三甲銨溴化物成為可使用的陽(yáng)離子 表面活性劑的部分，
-式ITR'R"R'"所示的銨鹽，其中R為可能被羥基化的烴基；十八烷基胺 的鹽酸鹽中構(gòu)成了適用的陽(yáng)離子表面活性劑的組成部分，
-非離子表面活性劑，如山梨糖醇酯，或許聚氧化亞乙基化脫水山梨糖 醇酯，具體是多乙氧基醚、聚氧化亞乙基化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、 蓖麻油的聚氧化亞乙基化衍生物、聚甘油酯、聚氧化亞乙基化脂肪醇、聚 氧化亞乙基化脂肪酸、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷共聚物，
-兩性表面活性劑，如甜菜堿的月桂基取代化合物，
或優(yōu)選地至少兩種上述化合物的混合物。特別優(yōu)選地，使用一對(duì)結(jié)晶抑制劑，即一種聚合物類(lèi)型的成膜劑與一
種表面活性劑的結(jié)合。這些試劑具體選自如結(jié)晶抑制劑b)所列出的化合 物。
在特別優(yōu)選的聚合物類(lèi)型的成膜劑中，可以列舉
-不同品級(jí)的聚乙烯基吡咯烷酮，
-聚乙烯醇，
-乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
對(duì)于表面活性劑，尤其可以列舉非離子表面活性劑，優(yōu)選地，聚氧化 亞乙基化脫水山梨糖醇酯，和具體地不同級(jí)的多山梨醇酯，例如多乙氧基 醚。
另外，在所提到的結(jié)晶抑制劑總量范圍內(nèi)，尤其能夠以接近或相同的 量加入成膜劑和表面活性劑。
盡管活性物質(zhì)的濃度較高，這樣組成的一對(duì)還可顯著地保證達(dá)到在毛 上沒(méi)有結(jié)晶的目的，同時(shí)保持動(dòng)物毛的化妝結(jié)果，即無(wú)粘結(jié)趨勢(shì)或粘性形 態(tài)。
作為共溶劑d)，可以具體列舉無(wú)水乙醇、異丙醇、甲醇。 作為抗氧化劑，可以具體使用通常的抗氧化劑，如丁基羥基茴香醚、
丁基羥基曱苯、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉、酸丙酯、硫代硫酸鈉、至多
兩種上述化合物的混合物。
通常地可將如前面所定義的那些成分經(jīng)簡(jiǎn)單混合制備本發(fā)明點(diǎn)狀涂敷
組合物；有利地，首先將活性物質(zhì)混合到主要溶劑中，再添加其他的組分
或添加劑。
根據(jù)動(dòng)物的重量，貓的涂敷體積可以是約0. 3-1毫升，優(yōu)選地為約0. 5 毫升，狗的涂敷體積約為0. 3-3毫升。
特別優(yōu)選地，為了在動(dòng)物一小塊皮膚上， 一般在兩肩之間進(jìn)行點(diǎn)狀涂 敷(點(diǎn)滴類(lèi)型的溶液)，本發(fā)明的組合物可以呈溶液、懸浮液或濃乳化液形 式。不太優(yōu)選地，可以考慮噴霧到動(dòng)物體上的溶液或懸浮液形式、注入或 撒到動(dòng)物體上的溶液、懸浮液或乳化液(淋注類(lèi)型溶液)形式、油、奶、軟 骨形式或任何其他局部用藥的流體配方形式。
有利地，準(zhǔn)備使用的這種組合物含有式(I )化合物0. 1-40毫克/公斤，
19化合物(B) 0. 1-40毫克/公斤。
優(yōu)選地， 一種準(zhǔn)備使用的已定量的配方，具體是點(diǎn)狀涂敷的配方(點(diǎn) 滴)，含有1-20毫克/公斤，優(yōu)選地為2-10毫克/公斤化合物(A),具體是 fipronil，和卜30毫克/公斤，優(yōu)選地2-10毫克/公斤優(yōu)選化合物(B)或 10-20毫克/公斤其他化合物(B)。
有利地，可以考慮這些準(zhǔn)備使用的組合物按照劑量分別用于i-io、 10-20、 20-40 ^>斤的動(dòng)物。
在隨時(shí)間推移而分開(kāi)應(yīng)用的其他實(shí)施方式中，可以制造一種組件形式 的組合物(盒)，分別將一種含有式(I )化合物的組合物，具體是f ipronil， 和一種含有化合物(B)，優(yōu)選為蚊蠅醚的組合物分開(kāi)裝在同 一個(gè)包裝盒中， 每一種組合物包括一種能夠涂皮膚的賦形劑。
優(yōu)選地，這兩種組合物中每一種都可用于局部點(diǎn)狀(點(diǎn)滴)涂敷，優(yōu) 選地， 一種容器正好裝有每次涂敷使用所必需的劑量。
于是，例如在一個(gè)包裝盒中，所述的組件可以裝有三個(gè)各裝有不同劑 量的化合物(A)組合物的容器和各裝有不同劑量的化合物(B)組合物的三個(gè) 容器，這些容器(A)與容器(B)用標(biāo)記、形狀或顏色加以區(qū)分，以及一份專(zhuān) 門(mén)的說(shuō)明，說(shuō)明容器(A)與容器(B)應(yīng)該以一定的間隔，例如一個(gè)月交替使 用，和例如由容器(A)開(kāi)始使用。
本發(fā)明的這些組合物，特別是點(diǎn)狀涂敷，在非常長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)處理哺乳動(dòng) 物，特別是如狗和貓之類(lèi)的小哺乳動(dòng)物的蚤，顯示出極好的效果。
發(fā)現(xiàn)化合物(A)，如fipronil，溶解于包括所有動(dòng)物的皮脂中，并且濃 縮在皮脂腺中，由此在非常長(zhǎng)的時(shí)間里逐漸地被鹽析，這是這些組合物之 所以具有這種持久效果的一種可以接受的解釋?zhuān)€能夠解釋與之組合的化 合物(B)的持久作用。
這些組合物還具有防治其他寄生蟲(chóng)，特別是蜱的某些效果，包括可以 將本發(fā)明的組合物擴(kuò)展應(yīng)用到處理外寄生蟲(chóng)，甚至處理內(nèi)寄生蟲(chóng)時(shí)，根據(jù) 獸醫(yī)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，這種組合物顯示出一種能夠?qū)嶋H達(dá)到的真正的效用。
于是，例如也可以使用一種以fipronil和f luazuron為主要成分的組 合物治蜱。
如果必要的話，本發(fā)明的組合物還可以含有其他的殺蟲(chóng)劑，特別是imidaclopride。
本發(fā)明的另一目的是使用至少一種式(I )化合物(A)和至少一種如前 面所定義的IGR類(lèi)型化合物(B)，以便制備一種如前面定義的組合物。
本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)和特征體現(xiàn)在下面作為非限制性實(shí)施例的說(shuō)明中。 下面的組合物制備實(shí)施例包括作為式(I)化合物(A)命名為f iproni 1 的化合物。
作為制備一種本發(fā)明涂敷局部皮膚的組合物的實(shí)施例，有利地，可以 將下列組分混合
al-化合物(B) ， 1-20% (每份體積的重量百分?jǐn)?shù)P/V)，
a2-式(I)化合物(A)，1-20%，優(yōu)選地為5-15%(每份體積的重量百分?jǐn)?shù) P/V),
作為實(shí)施例，本發(fā)明組合物在一種液體介質(zhì)中含有下述濃度(P/V)化合 物(A)和(B)，其介質(zhì)含有組分b、 c和d中的一種組分?？傮w積是l毫升。 實(shí)施例1 fipronil 10% 蚊繩醚 5 %
實(shí)施例2 fipronil 5% 蚊蠅醚 5 %
實(shí)施例3 fipronil 5% 蚊娓醚 20%
實(shí)施例4 fipronil 10% 烯蟲(chóng)酯 30%
實(shí)施例5fipronil 10%
l- (2， 6-二氟苯曱酰基)-3- (2-氟-4-三氟曱基)苯基脲5 % 。
每支貓感染100個(gè)蚤，然后每10天再進(jìn)行感染。與第一次出現(xiàn)癥狀的
同時(shí)，以0.1毫升/公斤實(shí)施例1的組合物局部涂敷這些貓的皮膚。處理后
兩個(gè)月和最后一次感染后十天沒(méi)有檢測(cè)出任何蚤，所收集的卵也不是活的。 釆用實(shí)施例1和2的組合物根據(jù)同樣的方案處理狗，結(jié)果表明，在涂
該組合物后兩個(gè)月具有同樣的功效。
2權(quán)利要求
1、用于長(zhǎng)期對(duì)小哺乳動(dòng)物，特別是狗和貓?zhí)峁┍Ｗo(hù)作用以免受到蚤侵?jǐn)_的組合物，其特征在于在一種動(dòng)物可接受的，適于局部皮膚涂敷的流體賦形劑中，該組合物含有至少一種屬于式(I)的化合物(A)，和至少一種昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑類(lèi)型殺卵化合物(B)式中R1是CN或甲基或一個(gè)鹵素原子；R2是S(O)nR3或4，5-二氰基咪唑-2-基或鹵代烷基；R3是烷基或鹵代烷基；R4代表氫原子或鹵素原子；或NR5R6、S(O)mR7、C(O)R7或C(O)O-R7基，烷基、鹵代烷基或OR8或-N＝C(R9)(R10)基；R5和R6各自代表氫原子或烷基、鹵代烷基、C(O)烷基、烷氧基羰基、S(O)r-CF3；或R5和R6可以一起構(gòu)成一個(gè)二價(jià)亞烷基，它可以被一個(gè)或兩個(gè)二價(jià)雜原子(如氧或硫)阻斷；R7代表烷基或鹵代烷基；R8代表烷基、鹵代烷基或氫原子；R9代表烷基或氫原子；R10代表苯基或雜芳基，該基或許被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或如OH、-O-烷基、S-烷基、氰基或烷基之類(lèi)的基團(tuán)取代；R11和R12各自代表氫原子，或鹵素原子，或可能CN或NO2；R13代表鹵素原子或鹵代烷基、鹵代烷氧基、S(O)qCF3或SF5；m、n、q、r各自代表等于0、1或2的一個(gè)整數(shù)；X代表一個(gè)三價(jià)氮原子或C-R12基，該碳原子的其他三個(gè)價(jià)構(gòu)成芳環(huán)的部分，其條件是，當(dāng)R1是甲基，或者R3是鹵代烷基，R4是NH2，R11是Cl，R13是CF3和X是N；或者R2是4，5-二氰基咪唑-2-基，R4是Cl，R11是Cl，R13是CF3和X是＝C-Cl。
2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其特征在于在式(I)化合物中R,是CN或甲基R2是S(0)叉R3是烷基或卣代烷基R，代表氫原子或卣素原子;或歸6、 S亂R" C(0)0-R7基,烷基、由 代烷基或ORs或-N=C(R9) (IU)基；Rs和R6各自代表氬原子或烷基、面代烷基、C(O)烷基、S(0)r-CF3;或 115和R6可以一起構(gòu)成一個(gè)二價(jià)亞烷基，它可以,皮一個(gè)或兩個(gè)二價(jià)雜原子(如 氧或辟u(mài))阻斷；R7代表烷基或卣代烷基；Rs代表烷基、卣代烷基或氫原子；R,代表烷基或氫原子；R,。代表苯基或雜芳基，該基或許被一個(gè)或多個(gè)囟素原子或如0H、 -0-烷基、S-烷基、氰基或烷基之類(lèi)的基團(tuán)取代；Ru和Ri2各自代表氫原子，或卣素原子；Ru代表鹵素原子或卣代烷基、卣代烷氧基、S(0),CF3或SF5;m、 n、 q、 r各自代表等于O、 1或2的一個(gè)整數(shù)；X代表一個(gè)三價(jià)氮原子或C-Ru基，該碳原子的其他三個(gè)價(jià)構(gòu)成芳環(huán)的 部分，其條件是，當(dāng)R,是甲基，則R;是卣代烷基，R4是NH" Ru是Cl， 1113是 CF3和X是N。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所迷的組合物，其特征在于式(I)的化合物是 其中Ri為CN的化合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于式(I)的化合物 是其中Ru為卣代烷基，優(yōu)選地為CF3的化合物。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于式(I )的化合物 是其中R2為S(0)nR3，優(yōu)選地n-l, R3優(yōu)選地是CF3或烷基，具體是曱基或 乙基，或者n-0， R3優(yōu)選地是CF3的化合物。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于式(I)的化合物 是X-C-Ru， Ru是卣素原子的化合物。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于式(I)的化合物 是R,為CN， R3是囟代烷基、R4是冊(cè)2、 Ru和Ru各自是囟素原子，和/或Rn 是卣代烷基的化合物。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物，其中式(I)的化合物是 l- (2， 6-Cl2-4-CFr"苯基)一3-CN-4- (S0-CF3) -5-仰2-吡唑。
9、 根據(jù)權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)的組合物，其中式U)的化合物是下述 一種化合物l- (2， 6-Cl2-4-CF「苯基)--3-CN-4- (S0-CF3) -5-NH廣吡唑， 1-(2， 6-Cl2-4-CF3-苯基)一3-CN-4- (SO-C2H5) -5-NH「吡唑。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于化合物(B)是模 擬保幼激素的化合物，具體是印苦楝子素diofenolan雙氧威烯蟲(chóng)乙酯烯蟲(chóng)炔酯蹄蟲(chóng)酯蚊錄醚四氫印苦楝子素和4-氯-2- (2-氯-2-甲丙基)-5- (6-碘-3-吡咬基甲氧基)吡地"秦-3 (2H) 酮，或幾丁質(zhì)合成抑制劑，具體是定蟲(chóng)隆 滅蠅胺 除蟲(chóng)脲fluazuron氟螨脲氟蟲(chóng)脲lufenuron tebufenozide 伏蟲(chóng)隆 殺蟲(chóng)隆1-(2， 6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲、1-(2， 6-二氟苯 甲?；?-3- (2-氟-4- (1， 1， 2， 2-四氟乙氧基)苯基脲、1- (2， 6-二氟苯甲酰 基)-3- (2-氟H-三氟甲基)苯基脲。
11、 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于化合物(B)是 novaluron。
12、 根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于IGR型化合物選自烯 蟲(chóng)酯、蚊蠅醚、烯蟲(chóng)乙酯、滅蠅胺、lufenuron和1-(2，6-二氟苯曱酰 基)-3- (2-氟-4-三氟曱基)苯基脲。
13、 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于式(I )化合物 (A)與(B)類(lèi)型化合物的重量比為80/20至20/80。
14、 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于流體賦形劑和 化合物(A)和(B)的濃度都適于"點(diǎn)滴"類(lèi)型點(diǎn)狀皮膚涂敷。
15、 根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于流體賦形劑和 化合物(A)和(B)的濃度都適于"淋注"類(lèi)型局部皮膚涂敷。
16、 根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于流體賦形劑和 化合物(A)和(B)的濃度適于涂敷限于小于10厘米2的表面區(qū)域，特別是為 5-10厘米2，尤其是兩個(gè)點(diǎn)，優(yōu)選地限于動(dòng)物的兩肩之間。
17、 根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于該組合物的劑 量為0. 1-40毫克/公斤化合物(A)和0. 1-40毫克/公斤化合物(B)。
18、 根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其特征在于該組合物的劑量為 1-20毫克/公斤，優(yōu)選地為2-10毫克/公斤化合物(A)和1-30毫克/公斤， 優(yōu)選地為2-20毫克/公斤化合物(B)。
19、 根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于該組合物還舍 有一種結(jié)晶抑制劑(b),具體地其量為1-20%(P/V)，優(yōu)選地為5-15%。
20.才艮據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于結(jié)晶抑制劑(b)選自 -聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮的共聚 物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露糖醇、甘油、山梨糖醇、聚氧化亞乙基化脫 水山梨糖醇酯；印磷酯、羧甲基纖維素鈉、丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸 酯等，-陰離子表面活性劑，如堿金屬硬脂酸鹽，具體為鈉、鉀或銨鹽；硬脂 酸鉀；三乙醇胺的硬脂酸鹽、機(jī)酸鈉；烷基硫酸鹽，具體是月桂基硫酸鈉 和鯨蠟基硫酸鈉；十二烷基笨璜酸鈉、二辛基硫代琥珀酸鈉；脂肪酸，具 體如由椰子油衍生的化合物，-陽(yáng)離子表面活性劑，如式N+R， R" R， " R" ，， ，Y—所示的水溶性季銨 鹽，式中R基是烴基，或許羥基化的烴基，Y—是一種強(qiáng)酸的陰離子，如鹵 化物陰離子、硫酸根和磺酸根；鯨蠟基三曱銨溴化物成為可使用的陽(yáng)離子 表面活性劑的部分，-式N+R'R"R〃'所示的銨鹽，其中R為可能被羥基化的烴基；十八烷基胺 的鹽酸鹽構(gòu)成了適用的陽(yáng)離子表面活性劑的組成部分，-非離子表面活性劑，如山梨糖醇酯，或許聚氧化亞乙基化脫水山梨糖 醇酯，具體是多乙氧基醚、聚氧化亞乙基化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、 蓖麻油的聚氧化亞乙基化衍生物、聚甘油酯、聚氧化亞乙基化脂肪醇、聚 氧化亞乙基化脂肪酸、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷共聚物，-兩性表面活性劑，如甜菜堿的月桂基取代化合物，或優(yōu)選地至少兩種上述化合物的混合物。
21、 根據(jù)權(quán)利要求19和20中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于該組合物 含有一對(duì)由一種聚合物類(lèi)型的成膜劑與一種表面活性劑構(gòu)成的結(jié)晶抑制 劑，在結(jié)晶抑制劑總量范圍內(nèi)，其成膜劑與表面活性劑的量接近或相同。
22、 根據(jù)權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于成膜劑選自-不同品級(jí)的聚乙烯基吡咯烷酮， -聚乙烯醇，-乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物。其特征還在于表面活性劑選自非離子表面活性劑，優(yōu)選地，聚氧化亞 乙基化脫水山梨糖醇酯，和特別是不同品級(jí)的多山梨醇酯。
23、 根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于該組合物含有 介電常數(shù)為10-35，優(yōu)選地為20-30的有機(jī)溶劑(c)，在整個(gè)組合物中這種 溶劑(c)的含量?jī)?yōu)選地是補(bǔ)足100%該組合物。
24、 根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其特征在于有機(jī)溶劑(c)選自丙酮、 乙腈、苯曱醇、丁基二乙二醇、二曱基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇 正丁醚、乙醇、異丙醇、甲醇、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、單甲基乙 酰胺、二丙二醇單甲醚、液體聚氧化乙二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮，具體 是N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇單乙醚、乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯，或至 少兩種上述物質(zhì)的混合物。
25、 根據(jù)權(quán)利要求23和24中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于該組合物 還含有沸點(diǎn)低于IOO'C，優(yōu)選地低于80r、介電常數(shù)為10-40，優(yōu)選地為 20-30、與水和/或溶劑(c)混溶的有機(jī)共溶劑(d);這種共溶劑(d)/溶劑 (c)的重量/重量(P/P)比為1/15至1/2。
26、 根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，其特征在于該共溶劑(d)選自無(wú)水乙 醇、異丙醇和甲醇。
27、 才艮據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于將該組合物制 成組件形式，在一個(gè)包裝盒中，有至少一個(gè)裝有一種化合物(A)的容器，和 至少一個(gè)裝有化合物(B)的容器，以及一份專(zhuān)門(mén)的說(shuō)明，說(shuō)明這些容器應(yīng)該 以一定的間隔，具體是一個(gè)月交替使用。
28、 根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于該組合物的保 護(hù)作用可持續(xù)2-3月。
29、至少一種式(I)化合物(A)和至少一種昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑IGR類(lèi)型 殺卵化合物(B)制備一種用于涂敷局部皮膚，長(zhǎng)期對(duì)小哺乳動(dòng)物，特別是狗 和貓?zhí)峁┍Ｗo(hù)作用以免受到蚤侵?jǐn)_的組合物方面的應(yīng)用，其化學(xué)式(I )如 下式中Ri是CN或甲基或一個(gè)卣素原子；Rz是S (O)兒或4， 5-二氰基咪唑-2-基或鹵代烷基；R3是烷基或卣代烷基；R4代表氫原子或卣素原子；或NRsR6、 S(0)nR7、 C (0) 117或C (0) 0-R,基， 烷基、面代烷基或0Rs或-N-C(R9) (R,。)基；Rs和R6各自代表氫原子或烷基、面代烷基、C(O)烷基、烷氧基羰基、 S(Oh-CF3;或Rs和R6可以一起構(gòu)成一個(gè)二價(jià)亞烷基，它可以被一個(gè)或兩個(gè) 二價(jià)雜原子(如氧或硫)阻斷；R,代表烷基或鹵代烷基；Rs代表烷基、囟代烷基或氫原子；Rg代表烷基或氫原子；Rw代表苯基或雜芳基，該基或許被一個(gè)或多個(gè)卣素原子或如0H、 -O-烷基、S-烷基、氰基或烷基之類(lèi)的基團(tuán)取代；R"和R12各自代表氫原子或離素原子，或可能CN或N02;R"代表商素原子或卣代烷基、鹵代烷氧基、S(0)qCF3或SF5;ffl、 n、 q、 r各自代表等于0、 1或2的一個(gè)整數(shù)；X代表一個(gè)三價(jià)氮原子或C-Ru基，該碳原子的其他三個(gè)價(jià)構(gòu)成芳環(huán)的 部分，其條件是，當(dāng)Ri是曱基時(shí)，或者R3是卣代烷基，R4是冊(cè)2， Rn是Cl，Rn是CF3和X是N;或者R2是4，5-二氰基咪唑-2-基，R4是C1， Ru是Cl, R"是CF3和X是-C-C1。
30、 根據(jù)權(quán)利要求29所述的于制備權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)的組合物 方面的用途。
31、 權(quán)利要求l-28所述的組合物于防治外寄生蟲(chóng)，具體是蜱方面的用途。
32、 長(zhǎng)期防治小哺乳動(dòng)物，特別是狗和貓的蚤的方法，其特征在于以 權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)的組合物的有效殺寄生蟲(chóng)的劑量和比例，采用局部 皮膚涂敷方法處理動(dòng)物。
33、 才艮據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于釆用"點(diǎn)滴"類(lèi)型的點(diǎn)狀局部皮膚涂敷處理動(dòng)物。
34、 根據(jù)權(quán)利要求32和33中任一項(xiàng)的方法用于防治外寄生蟲(chóng)，特別是蜱。
全文摘要
特別是防治小哺乳動(dòng)物身上的蚤的方法和組合物，其特征在于在動(dòng)物可接受的和適于局部皮膚涂敷，優(yōu)選地限于一塊小表面涂敷的流體賦形劑中，這種組合物含有至少一種1-N-芳基吡唑殺蟲(chóng)劑，具體是fipronil，和至少一種IGR(昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑)類(lèi)型化合物，所述殺蟲(chóng)劑和所述化合物的劑量和比例對(duì)蚤具有殺蟲(chóng)的功效。
文檔編號(hào)A01N43/56GK101653122SQ20081017496
公開(kāi)日2010年2月24日 申請(qǐng)日期1997年3月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月29日
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