專利名稱:螺環(huán)化合物和應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及式(I)的螺環(huán)化合物,它們的制備方法,含有它們作為活性成 分的藥物組合物,治療比如與蛋白質(zhì)酪氨酸激酶相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法,特別 是表皮生長因子(EGF)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF),涉及它們作為藥 物的應(yīng)用方法和它們?cè)谥圃煊糜谠跍匮獎(jiǎng)游?比如人類)中對(duì)酪氨酸激酶降低 作用產(chǎn)生抑制作用的藥物的應(yīng)用方法。
背景技術(shù):
蛋白質(zhì)酪氨酸激酶已經(jīng)被確定為細(xì)胞調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵參與者。它們涉及免疫、 內(nèi)分泌腺和神經(jīng)系統(tǒng)生理學(xué)和病理學(xué),由此在多種癌癥的發(fā)展中被認(rèn)為是重要 的。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶表示不同和迅速擴(kuò)張的蛋白質(zhì)超家族,包括橫跨膜受體 酪氨酸激酶和亦稱為非受體酪氨酸激酶的可溶性胞質(zhì)酶。
受體酪氨酸基納斯是橫跨細(xì)胞膜的較大的酶,并且其具有生長因子(比如 表皮生長因子(EGF))的胞外結(jié)合域和起激酶作用從而在蛋白質(zhì)中磷酸化酪氨 酸氨基酸并且由此影響細(xì)胞增殖的胞內(nèi)部分。還己經(jīng)表明,具有酪氨酸激酶活 性的表皮生長因子受體(EGFR)在多種人類癌癥中發(fā)生突變和域過表達(dá),比如 腦癌、肺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、頭部和頸腫瘤、食道 癌、婦科學(xué)和甲狀腺腫瘤。EGFR是由四種緊密相關(guān)的受體組成的受體酪氨酸激 酶家族的原型成員,所述四種緊密相關(guān)的受體稱為EGFR、 HER2 (人類EGF-相關(guān)的受體)、HER3禾卩HER4 (Pinkas-Rramarski R, EilamR, Ahoyl, Levkowitz G, Lonai P, Yarden Y. Differential expression of NDF/neuregulin receptors ErbB-3 and ErbB-4 and involvement in inhibition of neuronal differentiation. Oncogene 1997; 15:2803-2815)。所有這些橫跨膜受體都包括改性受體自身以及下游信號(hào) 分子上的酪氨酸殘基的固有激酶活性。當(dāng)生長因子的EGF家族成員與受體結(jié)合 時(shí),該激酶活性得到激化。配體誘發(fā)的EGFR活化引發(fā)活化基因表達(dá)和誘發(fā)細(xì) 胞響應(yīng)(比如細(xì)胞周期前進(jìn)或者分化)的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大。已經(jīng)確信,這種高度調(diào)節(jié)的信號(hào)途徑的異常活化促進(jìn)多種致腫瘤過程,包括增強(qiáng)的細(xì)胞增殖、防止
細(xì)胞程序死亡、腫瘤細(xì)胞侵入和轉(zhuǎn)移(Huang SM, Harari PM. Epidermal growth factor receptor inhibition in cancer therapy: biology, rational and preliminary clinical results. Invest New Drugs 1999; 17:259-269)。
各個(gè)受體由三部分域組成胞外配體結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)酪氨酸、激 酶域。活性型受體是一種二聚體,其可以通過合并相同的受體對(duì)(均二聚)或
者不同的受體對(duì)(雜二聚)形成。EGFR具有兩種主要的配體,表皮生長因子 (EGF)和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)。在結(jié)合配體之后,受體二聚體導(dǎo)致胞內(nèi)酪氨 酸激酶的活化。這始于多種隨后弓l發(fā)胞內(nèi)信號(hào)處理級(jí)聯(lián)的磷酸化作用事件。
據(jù)此,已經(jīng)確認(rèn),受體酪氨酸激酶的抑制劑可以用作哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞生長 的選擇性抑制劑。
正常的血管形成在多種過程中起著重要作用,包括胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合和 雌性幾種組分的再生功能。不期望或者病理血管形成與疾病狀態(tài)相關(guān),包括糖 尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、癌癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粥瘤。腫瘤血管形成、新血 管的形成和它們的滲透性主要通過(源于腫瘤的)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子 (VEGF)調(diào)節(jié),其經(jīng)至少兩種不同的受體發(fā)揮作用VEGF-R! (fins-相似酪氨 酸激酶,F(xiàn)It-1);和VEGF-R2 (激酶域區(qū)域,KDR/胎兒肝激酶-l, FIk-l)。 VEGF KDR受體對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是高度特異的(供評(píng)論,參見Farrara等人,Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield等人,F(xiàn)ASEBJ. 1999, 13, 9)。
VEGF是另一種受體蛋白酪氨酸激酶。多種人類腫瘤,特別是神經(jīng)膠質(zhì)瘤 和惡性腫瘤,高水平表達(dá)VEGF和它的受體。由此產(chǎn)生了以下假設(shè),腫瘤細(xì)胞 釋放的VEGF以旁泌性方式剌激血液微血管的生長和腫瘤內(nèi)皮增殖,和通過改 良的血液供應(yīng),促進(jìn)腫瘤生長。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn),如下所述的式I螺環(huán)化合物是具有有利的藥理學(xué)性能和抑 制酪氨酸激酶活性的一類新化合物,例如EGFR和VEGFR酪氨酸激酶的活性、 其它受體酪氨酸激酶(比如c-kit、 PDGF、 FGF、 SRC等等)的活性。它們還可 以是不可逆轉(zhuǎn)的酪氨酸激酶抑制劑。
結(jié)構(gòu)域本發(fā)明類似的螺環(huán)化合物的實(shí)例公開于以下文獻(xiàn)中W09510519、 WO9639407、 WO0153273、 WO03014108、 WO20026073167 、 JP05221947、 JP2004099609 、 EP0341493 、 EP0357047、 EP0623585 、 EP611137, JMC 37, 3344(1994), Tetrahedron Letter, 41, 8173-8176, JACS , 119, 7615-7616和Heterocycles, 52, 595-598,具有以下結(jié)構(gòu):
結(jié)構(gòu)與本發(fā)明類似的非螺環(huán)喹唑啉衍生物化合物的實(shí)例公開于以下專利申 請(qǐng)中EP0357047、 EP 0566226、 EP 0602851、 EP 0635507、 EP 0635498、 EP 0520722、 WO9633980、 W09738983、 W09738994、 WO0047212、 WO0121596、 WO0132651和WO0209257
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及式I的螺環(huán)化合物
其中a為1、 2、 3、 4或者5; b和c各自獨(dú)立地為l、 2或者3;
當(dāng)X和Y選自(i)X與Y合并成氧或者亞甲基,(ii)X為氫,Y為氫,(iii) X為氫,Y為羥基或者它的旋光異構(gòu)體時(shí),R'和R"不存在;
當(dāng)X和Y選自(iv) X為氫,Y為O、 S或者它的旋光異構(gòu)體,(v) X和 Y都是O或者S,或者(vi) X為O和Y為S時(shí),R,和R"各自獨(dú)立地為鹵代低 級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷基羥基;R鄰R"任選與X、 Y 和螺碳原子合并成5 7元環(huán),所述環(huán)可以未被取代或者獨(dú)立地被最多三個(gè)取代
/基取代;
Ra選自低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基或者低級(jí)亞炔基;
Rb選自鹵素、羥基、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、芳基或者雜環(huán)基;
W選自O(shè)、 S、 -NRc或者-CHRc;
G選自N、 -C-CN或者-CRc;
Z選自O(shè)、 S、 -NRd或者-CHRd;
Rc選自H、低級(jí)烷基;
Rd選自H、低級(jí)烷基、氨基或者烷基氨基;
R,、 R3和R4各自獨(dú)立地選自H、鹵素、鹵代低級(jí)垸基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷 氧基、低級(jí)烷氧基烷氧基、低級(jí)烯基或者低級(jí)炔基; R2選自H、鹵素、鹵代低級(jí)垸基或者低級(jí)烷基; 或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及可以抑制蛋白酪氨酸激酶,特別是EGFR和VEGFR酪氨酸激 酶的新穎化合物,涉及這些化合物在需要其的哺乳動(dòng)物中用于在全部由過量或 者不適當(dāng)?shù)睦野彼峒っ敢鸬哪[瘤形成或者增殖或者炎性疾病或者移植病癥的 治療中抑制酪氨酸激酶的應(yīng)用方法。
在式I化合物中
其中a為l、 2、 3、 4或者5;優(yōu)選a為l、 2或者3; b和c各自獨(dú)立地為 1、 2或者3;優(yōu)選b和c為l或者2;
當(dāng)X和Y選自(i)X與Y合并成氧或者亞甲基,(ii)X為氫,Y為氫,(iii) X為氫,Y為羥基或者它的旋光異構(gòu)體時(shí),R'和R"不存在;這些部分選自酮、 亞甲基以及羥基和它的旋光異構(gòu)體;當(dāng)X和Y選自(iv) X為氫,Y為O、 S或者它的旋光異構(gòu)體,(v) X和 Y都是O或者S,或者(vi) X為O和Y為S時(shí),R鄰R"各自獨(dú)立地為卣代低 級(jí)垸基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷基羥基;R'和R"任選與X、 Y 和螺碳原子合并成5 7元環(huán),所述環(huán)可以未被取代或者獨(dú)立地被最多三個(gè)取代 基取代;優(yōu)選這些部分選自烷氧基或者它的旋光異構(gòu)體、烷基或者環(huán)狀縮酮、 酮縮硫醇、可以未被取代或者被低級(jí)烷基取代的硫代氧雜環(huán)戊烷、芳基或者雜 環(huán)基;
R選自
Ra選自低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基或者低級(jí)亞炔基;優(yōu)選Re為低級(jí)亞烷基; Rb選自鹵素、羥基、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、芳基或者雜環(huán)基;優(yōu)選Rb 為鹵素或者羥基;
W選自O(shè)、 S、 -NK或者-CHRc;優(yōu)選W為O;
G選自N、 -C-CN或者-CRc;優(yōu)選G為N;
Z選自O(shè)、 S、 -NRd或者-CHRd;優(yōu)選Z為O或者-NRd;
Rc選自H、低級(jí)烷基;優(yōu)選Rc為H;
Rd選自H、低級(jí)烷基、氨基或者烷基氨基;優(yōu)選Rd為H;
R,、 R3和R4各自獨(dú)立地選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)垸 氧基低級(jí)烷氧基烷氧基、低級(jí)烯基或者低級(jí)炔基;優(yōu)選R^ R3和R4各自獨(dú)立 地為鹵素、低級(jí)烷基或者低級(jí)垸氧基;
R2選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基或者低級(jí)烷基;優(yōu)選R2為H或者氟;
或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
除非另有說明,在此使用的術(shù)語"低級(jí)亞烷基"包括1 6個(gè)飽和-012-基團(tuán)。
除非另有說明,在此使用的術(shù)語"低級(jí)亞烯基"包括具有至少一個(gè)碳-碳雙 鍵的如上所定義的低級(jí)亞垸基,比如-CH2-CH《H-。
15除非另有說明,在此使用的術(shù)語"低級(jí)亞炔基"包括具有至少一個(gè)碳-碳三 鍵的如上所定義的低級(jí)亞烷基,比如-CH2-c^c-。
除非另有說明,在此使用的術(shù)語"鹵素"包括氟、氯、溴或者碘。優(yōu)選卣 素為氟、氯和溴。
除非另有說明,在此使用的術(shù)語"鹵代低級(jí)烷基"包括1 6個(gè)鹵素取代的 低級(jí)垸基,比如三氟甲基、五氟乙基。
除非另有說明,在此使用的術(shù)語"低級(jí)烷基"包括1 6個(gè)具有直鏈或者支 鏈部分的一價(jià)烴基,包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、{中 丁基和叔丁基等等。
除非另有說明,在此使用的術(shù)語"低級(jí)烯基"包括具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵
的如上所定義的低級(jí)烷基,比如-ch2-chk:h2。
除非另有說明,在此使用的術(shù)語"低級(jí)炔基"包括具有至少一個(gè)碳-碳三鍵
的如上所定義的低級(jí)亞烷基,比如-CH2-c^ch。
除非另有說明,在此使用的術(shù)語"低級(jí)烷基羥基"包括-低級(jí)烷基-oh基團(tuán), 其中低級(jí)烷基如上所定義。
除非另有說明,在此使用的術(shù)語"低級(jí)烷氧基"包括-o-低級(jí)烷基其中低 級(jí)烷基如上所定義。
除非另有說明,在此使用的術(shù)語"低級(jí)烷氧基烷氧基"包括-o-低級(jí)烷基-o-低級(jí)烷基,其中低級(jí)垸基如上所定義,比如-OCH2CH20CH3。
除非另有說明,在此使用的術(shù)語"芳基"包括通過除去一個(gè)氫而由芳;S《行 生得到的有機(jī)基團(tuán),比如苯基或者萘基,.優(yōu)選苯基,并且未被取代或者被一個(gè) 或者兩個(gè)取代基取代,所述取代基選自鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí) 烯基、低級(jí)炔基、氰基低級(jí)烷基氰基、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基、羧基烷基、 氨基、氨基甲?;abamate、脲基、巰基、硫代、低級(jí)烷基亞硫?;?、低級(jí)烷 磺?;⒒酋0?;芳基包括一個(gè)稠合至脂族環(huán)上的芳環(huán),所述脂族環(huán)比如飽和 或者部分飽和的環(huán),比如四氫萘基。
除非另有說明,在此使用的術(shù)語"雜環(huán)基"包括在各個(gè)環(huán)中適當(dāng)?shù)暮懈?達(dá)四個(gè)雜原子的非芳香、單環(huán)或者稠合環(huán),各個(gè)雜原子獨(dú)立地選自o、 N和s, 和所述環(huán)可以未被取代或者獨(dú)立地被例如高達(dá)三個(gè)取代基取代。各個(gè)雜環(huán)適當(dāng) 地具有4 7個(gè)環(huán)原子,優(yōu)選5或者6個(gè)。稠合環(huán)系統(tǒng)可以包括碳環(huán)和需要包括 僅僅一個(gè)可以部分飽和或者飽和的雜環(huán)。雜環(huán)基包括含有高達(dá)四個(gè)各自選自o、N和S的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或者三環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng),優(yōu)選含有1或者2個(gè)雜原
子。各個(gè)環(huán)可以具有4 7個(gè)環(huán)原子,優(yōu)選5或者6個(gè)。二環(huán)或者三環(huán)系統(tǒng)可以
包括碳環(huán)。碳環(huán)包括環(huán)垸基、環(huán)烯基或者芳環(huán),雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于
氮雜環(huán)丁烷、p比咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、嗎啉、氧雜環(huán)丁垸、
四氫呋喃、四氫吡喃、咪唑;^、吡唑啉和乙內(nèi)M、吡咯、n引fJ朵、吡唑、吲唑、
三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、 苯并呋喃、噁唑、苯并惡唑、異噁唑、四唑、吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、異喹
啉、喹唑啉、二氫B引哚、二氫吲哚酮、苯并四氫呋喃、四氫喹啉、四氫異喹啉、
亞甲基-二氧基苯基。雜環(huán)基和雜環(huán)可以任選被取代,和取代基選自如上關(guān)于芳 基所定義的取代基。
幾種體外酪氨酸激酶抑制活性可以根據(jù)以下說明進(jìn)行測量Rewcastle, GW, J,Med.Chem. 1996, 39, 918-928禾B Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987. Oncogene, 1990 5:519 — 524. Hie Baculovirus Expression System : A Laboratory Guide, L. A. King 1992. Sambrook等人,1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual,第二版,Cold Spring Harbour Laboratory Press. O areilly等人,1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co , New York 。
受體酪氨酸激酶可以由A-431細(xì)胞類似于以下所述以部分純化形式獲得 Carpenter等人,J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen等人,J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523和Braun等人,J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051。這些測i式 中的一些測試還可以與Upstate Ltd結(jié)合進(jìn)行篩選。
以下體外結(jié)果是在MTT測定中,本發(fā)明中的一些化合物對(duì)人類腫瘤 NSCLC A549細(xì)胞系和結(jié)腸LOVO細(xì)胞系的活性。
A549 (IC50,nM)
實(shí)施例200.06190.0375
實(shí)施例210.04210.139
實(shí)施例220.03590.0329
實(shí)施例23O.O柳0.219
實(shí)施例240.03750.165
實(shí)施例250.05730.0954
實(shí)施例260.0910.0376實(shí)施例270.2120.0978
實(shí)施例280.0960.0376
實(shí)施例290.1040.0934
實(shí)施例300緒90.0272
實(shí)施例310.05460細(xì)
實(shí)施例320.0280.032
實(shí)施例330.05190.118
實(shí)施例340.0340.171
實(shí)施例350.04020.0318
實(shí)施例360.0220.057
實(shí)施例370.1320.0553
實(shí)施例380.0730.143
實(shí)施例390.0230.03
實(shí)施例400.0420.029
實(shí)施例410.0750.129
動(dòng)物抗腫瘤活性測試可以進(jìn)行如下
將化合物與tween 80和0.5% CMC混合成懸浮液。使用Kunming雄性鼠 (19-21 g)。鼠HAC肝癌的腹水用0.9。/。NaCl溶液(1:4)稀釋,并且向各只鼠 皮下注射0.21111。將所有動(dòng)物(『20)均勻地?zé)o規(guī)分離為測試組和對(duì)照組。測試 組從腫瘤注射后第二天以5-500 mg/Kg劑量口服給藥藥物,持續(xù)七天。每^t各 只動(dòng)物的體重進(jìn)行監(jiān)控。在十天之后將動(dòng)物殺死,和從兩組中提取各自的腫瘤 和進(jìn)行稱重,并且計(jì)算抗腫瘤活性的百分比差異。
將化合物與tween 80和0.5% CMC混合成懸浮液。使用Nude雌性鼠(17-19 g)。人類LOVO結(jié)腸癌的腹水用0.9。/。NaCl溶液(1:4)稀釋,并且向各只鼠皮 下注射0,2ml。將所有動(dòng)物(n=12)均勻地?zé)o規(guī)分離為測試組和對(duì)照組。測試組 從月中瘤注射后第二天以5-500 mg/Kg劑量口服給藥藥物,持續(xù)十八天。在第21 天時(shí)將動(dòng)物殺死,和從兩組中提取各自的腫瘤和進(jìn)行稱重,并且計(jì)算抗腫瘤活 性的百分比差異。
式I化合物可以單獨(dú)給藥或者協(xié)同一種或者多種其它治療劑給藥,可能的 聯(lián)合療法采取固定組合或者交叉給藥本發(fā)明化合物和一種或者多種其它治療劑 或者彼此獨(dú)立地給藥,或者結(jié)合給藥固定組合和一種或者多種其它治療劑。
18此外或者另外,式I化合物可以協(xié)同化學(xué)治療、放射治療、外科手術(shù)或者 這些療法的組合給藥,特別是對(duì)于腫瘤治療而言。同樣可以是長期療法,比如 在如上所述的其它治療策略的期間作為添加療法。其它可能的治療時(shí)在腫瘤消 退之后或者甚至是在化學(xué)預(yù)防性療法(例如在處于危險(xiǎn)的患者中)之后保持患 者狀態(tài)的療法。
根據(jù)本發(fā)明的化合物不僅可以用于人類,而且可以用于治療其它溫血?jiǎng)游铮?例如商業(yè)上有用的動(dòng)物。所述化合物還可以在如上所述的測試系統(tǒng)中用作參比 標(biāo)準(zhǔn),使其與其它化合物對(duì)比。
鹽特別是式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。適宜的藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)本
領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將是顯而易見的,并且包括那些描述在J.Pharm.Sd., 1977, 66, 1-19中的鹽,比如與無機(jī)酸形成的酸加成鹽,比如鹽酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸或者磷酸;和與有機(jī)酸形成的鹽,比如琥珀酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、 擰檬酸、酒石酸、苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或者萘磺酸??梢允褂闷渌}, 例如分離或者純化的式(I)化合物,都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以為晶體或者非晶體形式,和如果為晶體形式,則可以《壬 選為水合或者溶劑化形式。在本發(fā)明范圍內(nèi)包括化學(xué)計(jì)量的水合物以及含有可 變化量的水的化合物。
本發(fā)明延伸至所有的異構(gòu)形式,包括立體異構(gòu)體和式(I)化合物的幾何異 構(gòu)體,包括對(duì)映異構(gòu)體及其混合物,例如外消旋物。不同的異構(gòu)形式可以通過 常規(guī)方法與其它異構(gòu)形式分離或者拆分,或者任何給定的異構(gòu)體可以通過常夫見 的合成方法或者立體特異性或不對(duì)成合成獲得。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到多種可以用于制備式I包括的化合物的無 毒的藥學(xué)上可接受的前藥的合成方法。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到多種可 以用于制備本發(fā)明化合物的溶劑化物的無毒藥學(xué)上可接受的溶劑,比如水、乙 醇、礦物油、植物油和二甲亞砜。
通式I化合物可以在含有常規(guī)無毒藥學(xué)上可接受的載體、助劑和賦形劑的 劑量單位制劑中口服、局部、胃腸外、通過吸入或者噴霧或者直腸給藥。特別
優(yōu)選以丸劑、膠囊、酏劑、糖漿劑、錠劑、或者片劑等等形式進(jìn)行口服給藥。 在此使用的術(shù)語胃腸外包括皮下注射、真皮內(nèi)、血管內(nèi)(例如,靜脈內(nèi))、肌內(nèi)、 脊柱、鞘內(nèi)注射或者比如注射或者輸注技術(shù)。此外,提供了含有通式I化合物和 藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑。 一種或者多種通式I化合物可以協(xié)同一種或者多種無毒藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑和/或助劑以及可能期望的其它活'性 成分存在。含有通式I化合物的藥物組合物可以為適用于口服應(yīng)用的形式,例如, 為片劑、藥片、錠劑、水或者油混懸劑、可分散性粉齊蜮者粒劑、乳劑、硬或 者軟膠囊、或者糖槳?jiǎng)┗蛘唪齽?br>
設(shè)計(jì)用于口服應(yīng)用的藥物組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域制造藥物組合物的任何已 知方法進(jìn)行制備,并且為了提供藥學(xué)上精美和可口的制劑,所述組合物可以含 有一種或者多種選自甜味劑、增香劑、著色齊,防腐劑的試劑。片劑含有與適 合制造片劑的無毒藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以為,
例如惰性稀釋劑,比如碳酸轉(zhuǎn)、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或者磷酸鈉;造粒劑和 崩解劑,例如玉米淀粉或者藻酸;粘合劑,例如淀粉、凝膠或者阿拉伯膠;和 潤滑劑,例如硬脂酸鎂、硬脂酸或者滑石。所述片劑可以無包衣或者它們可以 通過己知的工藝進(jìn)行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收,從而提供較長時(shí)間 的持續(xù)作用。例如,可以使用延時(shí)物質(zhì)(比如單硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘 油酯)。
用于口服應(yīng)用的組合物還可以作為硬膠囊存在,其中將活性成分與惰性固 體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或者高嶺土)進(jìn)行混合,或者作為軟膠囊存在, 其中將活性成分與水溶性載體(比如聚乙二醇)或者油類介質(zhì)(例如花生油、 液體石蠟或者橄欖油)進(jìn)行混合。
含水混懸劑含有與適合制造含水混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)。所述賦 形劑為助懸劑,例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻 酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠;分散或者潤濕劑可以氏天然 存在的磷脂,例如卵磷脂或者氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂 酸鹽)或者氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七烯-氧基鯨蠟醇)或者 氧化乙烯與衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇的縮合產(chǎn)物(比如聚氧乙烯山梨醇單 油酸酯)或者氧化乙烯與衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的縮合產(chǎn)物(例如 聚乙烯去水山梨糖醇單油酸酯)。所述水混懸劑還可以含有一種或者多種防腐 齊IJ,比如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或者對(duì)羥基苯甲酸酯正丙酯; 一種或者多種著色劑; 一種或者多種增香劑;和一種或者多種甜味劑,比如蔗糖或者糖精。
油混懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻 油或者椰子油)或者懸浮在礦物油(比如液體石蠟)中得到制備。所述油混懸 劑可以含有增稠劑,例如蜂蠟、硬石蠟或者鯨蠟醇。可以將比如如上所列舉的甜味劑和增香劑加入其中,從而提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過加 入抗氧化劑(比如抗壞血酸)進(jìn)行保存。
適用于通過加入水制備含水懸浮液的可分散性粉劑和粒劑提供了與分散齊IJ 或者潤濕劑、助懸劑和一種或者多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散齊IJ或 者潤濕劑和助懸劑的例證如上所述。還可以存在其它賦形劑,比如甜味齊!J、調(diào) 味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以為水包油乳化劑的形式。所述油相可以為植物 油(比如橄欖油或者花生油)、礦物油(比如液體石蠟)或者它們的混合物。適 宜的乳化劑可以是天然存在的樹膠,例如阿拉伯樹膠或者黃蓍樹膠;天然存在 的磷脂,例如大豆磷脂、卵磷脂;和由脂肪酸和己糖醇、酸酐衍生得到的酯或 者偏酯,例如去水山梨糖醇單油酸酯;和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物,例 如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。。所述乳劑還可以含有甜味劑和增香劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑(比如甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖)進(jìn)行 配制。所述制劑還可以含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明化合物還可以為用于直腸或者陰道給藥藥物的栓劑形式。這些組合 物可以通過將藥物與在常溫下為固體但是在直腸或者陰道纟顯度下為固體并且由 此將在直腸或者陰道中熔化從而釋放藥物的適宜無刺激性賦形劑混合得到制 備。所述物質(zhì)包括可可脂和聚乙二醇。
藥物組合物可以為無菌的可注射含水或者含油混懸劑的形式。所述混懸劑 可以利用上述的適宜分散劑或者潤濕劑和助懸劑根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行配 制。所述可注射的無菌制劑還可以為在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或者溶劑 中的無菌可注射溶液或者懸浮液,例如為1,3-丁二醇溶液。在可接受的賦形劑和
溶劑中,可以使用的為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外,通常將無菌、 固定油類用作溶劑或者懸浮介質(zhì)。基于上述目的,任何無味的固定油都可以i吏 用,包括合成單或者甘油二酯。此外,在可注射制劑中可以應(yīng)用比如油酸的脂肪酸。
本發(fā)明化合物還可以利用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的的方法經(jīng)皮給藥(參
見,例如Chien; "transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987.Lipp等人,WO 94/04157, 3Mai94)。
通式I化合物可以在無菌介質(zhì)中胃腸外給藥。取決于使用的載體和濃度,
21所述藥物可以懸浮或者溶解在載體中。有利地,可以將比如局部麻醉劑、防腐 劑和緩沖劑的助劑溶解在載體中。
對(duì)于給藥非人類動(dòng)物,還可以將組合物添加到動(dòng)物飼料或者飲用水中。合
意地配制這些動(dòng)物飼料和飲用水組合物,從而使得動(dòng)物連同其飲食一起服用適 當(dāng)量的組合物。還可以合意地使組合物以加入到飼料或者弓l用水中的預(yù)混料的 形式存在。
對(duì)于所有使用在此公開的式I化合物的治療制度,每日口服劑量制度將優(yōu)
選為0.01 200mg/Kg總體重。通過注射,包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和胃腸外注 射和利用輸注工藝給藥的每日劑量將優(yōu)選為0.01 200mg/Kg總體重。每日直腸 給藥方案將優(yōu)選為0.01 200mg/Kg總體重。每日陰道給藥方案將優(yōu)選為0.01 200 mg/Kg總體重。每日局部劑量給藥方案將優(yōu)選為0.01 200 mg,每日給藥1 4次。優(yōu)選透皮濃度是保持0.01 200mg/Kg的日劑量所需的濃度。每日吸入纟合 藥方案將優(yōu)選為0.01 200 mg/Kg總體重。
然而,應(yīng)當(dāng)理解,任何具體患者的具體劑量水平將取決于多種因素,包括 使用的具體化合物的活性、年齡、體重、 一般健康、性別、飲食、給藥次數(shù)、 給藥途徑和排泄速率、藥物聯(lián)用和經(jīng)受治療的具體疾病的嚴(yán)重程度。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物將具有某些藥理學(xué)性能。所述性能包括但不限于口服 生物利用度、低毒性、低血清蛋白結(jié)合和合意的體外和體內(nèi)半衰期。
測定可以用于預(yù)測這些合意的藥理學(xué)性能。用于預(yù)測生物利用度的測定包
括運(yùn)送通過人類腸細(xì)胞單層,包括Caco-2細(xì)胞單層。對(duì)培養(yǎng)hepatocyctes的毒 性可以用于預(yù)測化合物的毒性。在人類中化合物的血腦滲透屏障可以用于予頓則 在靜脈內(nèi)給藥化合物的i式驗(yàn)動(dòng)物中的化合物的腦水平。
血清蛋白結(jié)合可以根據(jù)白蛋白結(jié)合測定進(jìn)行預(yù)測。所述測定描述在 Oravcova等人的綜述中(Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27)。
化合物的半衰期與化合物的劑量給藥頻率成反比?;衔锏捏w外半衰期可 以根據(jù)如Kuhnz和Gieschen所述的微粒體半衰期測定(Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, pages 1120-1127)進(jìn)行預(yù)測。
本發(fā)明制備的代表性例證在方案i-方案n中給出。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng) 當(dāng)認(rèn)可,可以改變?cè)虾涂梢允褂昧硗獾牟襟E以生產(chǎn)本發(fā)明包括的化合物。<image>image see original document page 23</image><formula>formula see original document page 24</formula>以下選自式I但非限制性的實(shí)施例可以根據(jù)描述在方案I-方案II中的方法類似 地制備。
w為o,
Z為NH或者O, R!為-OMe,
R3為2-F、 4-F或都,4-二氟, R4為3-Cl或者4-Br。
在一些情形中,可能需要對(duì)某些活性官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)以實(shí)現(xiàn)一些以上轉(zhuǎn)化。 通常,所述保護(hù)基的需要對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員是顯而易見的,以 及連接和除去所述基團(tuán)所需的條件同樣是顯而易見的。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可,在某些情形中,將需要使用不同的溶劑或者試劑以實(shí)現(xiàn)一些以上轉(zhuǎn)化。 在本申請(qǐng)中,所有論文和參考文獻(xiàn)(包括專利)的公開內(nèi)容全部在此引入
作為參考。
本發(fā)明進(jìn)一步通過以下實(shí)施例進(jìn)行說明,不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為其在范圍和精神上將 本發(fā)明限于其中所述的具體方法。
原料和多種中間體可以由商業(yè)來源獲得、由市售有機(jī)化合物制備或者利用 熟知的合成方法制備。制備本發(fā)明中間體的代表性方法在以下描述于實(shí)施例中。
使用以下縮略語和其它全部以標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)式表示。
E認(rèn)乙醇 RT:室溫
DIPEA: 二異丙基乙胺 EtOAc:乙酸乙酯 MsCl:甲磺酰氯 eq:當(dāng)量 ml:毫升
MeOH:甲醇 TSA:對(duì)甲苯磺酸 DCM: 二氯甲烷
DMF: N,N-二甲基甲EI安 TsOMe: 4-甲基苯磺酸甲酯
g:克
微升
10-節(jié)基-5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十-[2.0.4.3]H^—烷
-烷 5,8-二氧雜-10-氮雜二螺 <formula>formula see original document page 26</formula>
實(shí)施例1
10-(2-羥乙基)-5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷
將10-芐基-5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]H^—垸(A) 1.0 g,根據(jù)JMC 37, 3344類似制備)與Pd-C (10%, 600 mg)在EtOH (40 ml)中混合,并且在50 psi的H2下氫化5小時(shí)。濾除硅藻土后蒸除溶劑,從而得到5,8-二氧雜-10-氮雜 二螺[2.0.4,3]H^—烷(B)。
使化合物(B) (100 mg)與2-溴乙醇(100 mg)和K2t03 (120毫克)在 乙腈中混合。反應(yīng)回流過夜后進(jìn)行過濾,所得濾液蒸除溶劑和在硅膠柱上進(jìn)行 純化,從而得到標(biāo)題產(chǎn)品。Mass: (M+l), 200實(shí)施例2
10-(3-羥丙基)-5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷
使化合物(B) (100 mg)與3-溴丙醇(120 mg)和K2C03 (120毫克)在 乙腈中混合。反應(yīng)回流過夜后進(jìn)行過濾;所得濾液蒸除溶劑和在硅膠柱上進(jìn)行 純化,從而得到標(biāo)題產(chǎn)品。Mass: (M+l), 214
實(shí)施例3
5-(2-羥乙基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-酮
將以上得自于實(shí)施例1的產(chǎn)品(100mg)與1NHC1 (4ml)和丙酮(20ml) 混合。反應(yīng)回流過夜后蒸除溶劑。溶液用2NNaOH堿化,EtOAc萃取。合并的 有機(jī)層用H20洗滌,隨后用鹽水洗滌,Na2S04干燥后蒸除溶劑。通過色譜柱 對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化,從而得到標(biāo)題化合物。Mass: (M+l), 156
實(shí)施例4
5-(3-羥丙基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-酮
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例3的方法由實(shí)施例2化合物開始制備。Mass: (M+l), 170
5-(2-羥乙基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇
將5-(2-羥乙基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-酮(100 mg)溶解在甲醇(8 ml)中和在 室溫下進(jìn)行攪拌。將NaBH4 (100mg)加入到反應(yīng)中,在室溫下攪拌30分鐘。 蒸除溶劑,色譜柱純化,從而得到標(biāo)題化合物。Mass: (M+l), 158
實(shí)施例6
5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇
5-節(jié)基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-酮通過類似于實(shí)施例3的方法由10-芐基-5,8—10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷(A)開始進(jìn)行制備。然后,將5-節(jié)基-5-氮雜螺[2.4]庚 -7-酮(100 mg)溶解在甲醇(8 ml)中,室溫?cái)嚢?。將NaBH4 (100 mg)加入 到反應(yīng)中和,室溫?cái)嚢?0分鐘。蒸除溶劑,色譜柱純化,從而得到5-芐基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇(85mg),將其與Pd-C (10%, 100 mg)在EtOH (15 ml) 中混合,和在50 psi H2下氫化5小時(shí)。將反應(yīng)濾過硅藻土并且蒸除溶劑,從而 得到標(biāo)題化合物。Mass: (M+l), 115
實(shí)施例7
2-(5-氮雜螺[2,4]庚-5-蜀乙醇使5-芐基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-酮(300 mg)與肼(600 mg)和NaOH (300 mg) 在H20 (2 ml)中混合。將混合物回流過夜,色譜柱純化,從而得到5-節(jié)基-5-氮雜螺[2.4]庚烷,在50psi下,在EtOH (15 ml)中,用Pd-C (10%, 80mg) 將其氫化過夜,隨后將其濾過硅藻土,從而得到5-氮雜螺[2.4]庚烷。使該產(chǎn)品 與2-溴乙醇和K2C03在乙腈中混合。反應(yīng)回流過夜后過濾,將所得濾液蒸除溶 齊廿,在硅膠柱上純化,從而得到標(biāo)題產(chǎn)品。Mass: (M+l), 142
實(shí)施例8
3-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-l-丙醇
標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例7類似的方式通過使用3-溴丙醇進(jìn)行制備。Mass: (M+l), 156 實(shí)施例9
5-節(jié)基-7-甲氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷
將5-芐基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇(200 mg)溶解在DMF (4ml)中,并且在 (TC下進(jìn)行冷卻。將NaH (120 mg)加入到反應(yīng)中并且攪拌10分鐘。向反應(yīng)中 加入TsOMe(200 mg),在8(TC下將溶液加熱兩個(gè)小時(shí)。反應(yīng)用水猝滅,用EtOAc 萃取,隨后用水洗滌,然后用鹽水洗滌,用Na2S04干燥和蒸除溶劑,從而得到 標(biāo)題產(chǎn)品。Mass: (M+l), 158
實(shí)施例10
7-甲氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例1的方法由實(shí)施例9化合物開始制備。Mass: (M+l), 128 實(shí)施例11
10-芐基-5,8-氧硫雜環(huán)戊烷-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一垸
使5-芐基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-酮(100mg)與2-巰基乙醇(300 mg)和TSA (10 mg)在甲苯中混合。用Dean-Stark轉(zhuǎn)接器使反應(yīng)回流過夜。反應(yīng)用NaHC03 溶液洗滌,蒸除溶劑和在硅膠柱上進(jìn)行純化,從而得到標(biāo)題產(chǎn)品。Mass: (M+ 1), 262
實(shí)施例12
5,8-氧硫雜環(huán)戊垸-10-氮雜二螺[2.0.43]十一烷
使10-芐基-5,8-氧硫雜環(huán)戊烷-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一垸(100 mg)與Pd-C (80 mg, 10%)禾PHCOONH4 (110 mg)在EtOH中混合。使反應(yīng)回流1.5小時(shí),濾過硅藻土和蒸除溶劑。所得殘余物通過硅膠層洗滌,從而得到標(biāo)題產(chǎn)品。
Mass: (M+l), 172 實(shí)施例B
5,9-二氧雜-11-氮雜二螺[2.0.4.3]十二垸
使5-芐基-5-氮雜螺[l,3.4]庚-7-酮(100 mg)與1,3-丙二醇(200 mg)和TSA (10 mg)在甲苯中混合。用Dean-Stark轉(zhuǎn)接器使反應(yīng)回流過夜。反應(yīng)用NaHC03 洗滌、蒸除溶劑,在硅膠柱上進(jìn)行純化,從而得到11-節(jié)基-5,9-二氧雜-11-氮雜 二螺[2.0.4.3]十二烷,類似于實(shí)施例1對(duì)其進(jìn)行氫化,從而得到標(biāo)題產(chǎn)品。Mass: (M+l), 170 實(shí)施例14
5,9-二氧雜-7,7-二甲基-11-氮雜二螺[2.0.4.3]十二垸
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例3的方法由化合物2,2-二甲基-1,3-丙二醇開 始制備。Mass: (M+l), 198 實(shí)施例15
1 l-(2-羥乙基)-5,9-二氧雜-U-氮雜二螺[2.0.4.3]十二垸
使5,9-二氧雜-11-氮雜二螺[2.0.4.3]十二垸(100mg)與2-溴乙醇(100mg) 和K2C03 (120mg)在乙腈中混合。反應(yīng)回流過夜后過濾,所得濾液蒸除溶劑, 在硅膠柱上進(jìn)行純化,從而得到標(biāo)題產(chǎn)品。Mass: (M+l), 214
實(shí)施例16
11-(2-羥乙基)-5,9-二氧雜-7,7-二甲基-11-氮雜二螺[2.0.4.3]十二烷 使5,9-二氧雜-7,7-二甲基-ll-氮雜二螺[2.0.4.3]十二垸(100 mg)與2-溴乙 醇(100 mg)和K2C03 (120 mg)在乙腈中混合。反應(yīng)回流過夜后過濾,所得 濾液蒸除溶劑,在硅膠柱上進(jìn)行純化,從而得到標(biāo)題產(chǎn)品。Mass: (M+l), 242 實(shí)施例17
10-(3-氨基-5-三氟-苯基)-5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷 在0。C下,使3-溴-5-三氟苯胺(200 mg)與DEPEA (1.5 eq)在DCM (10 ml) 中混合。向反應(yīng)中加入氯甲酸芐酯(1.1 eq)和在室溫下攪拌一小時(shí)。反應(yīng)用水、 鹽水洗滌并且用Na2S04干燥,然后蒸除溶劑。所得殘余物通過色譜柱進(jìn)行純化, 從而得到產(chǎn)物(190 mg),使其與5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一垸(75 mg)、 Pd(dbda)3(16mg)、 X-Phos (28mg)和t-BuONa (50mg)在甲苯(15ml)中混 合。在6(TC下將反應(yīng)加熱過夜,蒸除溶劑和在硅膠柱上進(jìn)行純化,從而得到10-(3《82-氨基-5-三氟-苯基)-5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]"(^—垸(80 mg)。 將該產(chǎn)物與Pd-C (40mg, 10%)、 HCOONH4 (160 mg)和MeOH (10 ml)混 合。反應(yīng)回流一小時(shí),濾過硅藻土和蒸除溶劑。使所f誠余物與水混合,用EtOAc 萃取,然后用硅膠柱進(jìn)行純化,從而得到標(biāo)題產(chǎn)品。Mass: (M+l), 315 實(shí)施例18
5-(3-氨基-5-三氟-苯基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-酮
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例3的方法由實(shí)施例17化合物開始制備。Mass: (M+l), 271 實(shí)施例19
5-(3-氨基-5-三氟-苯基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例5的方法由實(shí)施例18化合物開始制備。Mass: (M+l), 273 實(shí)施例20
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一垸) 丙氧蜀喹唑啉-4-胺
使2-氨基-4-甲氧基-5-芐基苯甲酰胺(JMC, 20, 146) (5g)與原甲酸三乙 酯(15 ml)混合和回流過夜。對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行冷卻和與EtOAc (40 ml) —起研 磨,然后進(jìn)行過濾,從而得到7-甲氧基-6-芐氧基喹唑啉酮(3.2 g)。將該產(chǎn)品與 DIPEA (15ml)混合,向溶液中緩緩加入POCl3 (3ml)。使反應(yīng)混合物回流30 分鐘,冷卻,然后將其傾倒入冰和CHCl3的混合物中。溶液進(jìn)一步用CHCl3萃 取三次,用&0洗滌,隨后用鹽水洗滌,用Na2S04干燥,蒸除溶劑,從而得到 為氯化物的淺褐色固體,不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
使上述氯化物(2g)與3-氯-4-氟苯胺(1.3 g)在2-丙醇(30ml)中混合, 反應(yīng)回流2小時(shí),并且將其冷卻至室溫。過濾沉淀,與TFA (4 ml)混合,回 流1小時(shí)。在減壓下將溶劑蒸除溶劑,所得殘余物用EtOAc洗滌,從而得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-羥基-喹唑啉~4-胺(1.3 g),使其與K2C03 (U g)和 3-溴丙醇(850 uL)在DMF (5ml)中混合。在8(TC下將反應(yīng)加熱過夜,傾倒 入水中,過濾沉淀,從而得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(2-羥基乙氧基)-喹 唑啉-4-胺(lg)。使該羥基化合物(350mg)與DIPEA (350")在DCM (10 ml)中混合并且在0"C下進(jìn)行冷卻,向混合物中加入MsCl (85 u L),攪拌2 小時(shí)。使反應(yīng)與硅膠(2 g) —起蒸除溶劑,硅膠柱進(jìn)行純化,然后使其與5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]H~—垸(B) (120 mg)和DIPEA (120uL)在2-丙醇(10 ml)中混合。反應(yīng)回流過夜,蒸除溶劑,然后用硅膠柱進(jìn)行純化,從 而得到標(biāo)題產(chǎn)品。Mass: (M+l), 515 實(shí)施例21
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]H"^—烷) 乙氧基]喹唑啉-4-胺
標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例20類似的方式通過使用2-溴乙醇而不是3-溴丙醇 進(jìn)行制備。Mass: (M+l), 501
實(shí)施例22
N-(3-氯-4-氟苯萄-7-甲氧基-6-[:3-(5-氮雜螺P.《庚-:酮)丙氧基]喹唑啉斗胺 標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例3的方法由實(shí)施例20化合物開始制備。Mass: (M+l), 471 實(shí)施例23
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5-氮雜螺[2.4]庚-7-酮)乙氧基]喹唑啉-4-胺 標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例3的方法由實(shí)施例21化合物開始制備。Mass: (M+l), 457 實(shí)施例24
^(3-氯-4-氟苯萄-7-甲氧基-6-[3-(5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇)丙氧萄喹唑啉-4-胺
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例5的方法由實(shí)施例22化合物開始制備。Mass: (M+l), 473 實(shí)施例25
>^(3-氯-4-氟苯蜀-7-甲氧基-6-[2-(5-氮雜螺[2.4廣-7-醇)乙氧萄喹唑啉-4-胺
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例5的方法由實(shí)施例23化合物開始制備。Mass: (M+l), 459 實(shí)施例26
N—(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(7-甲氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷)丙氧蜀喹唑 啉-4-胺
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例9的方法由實(shí)施例24化合物開始制備。Mass: (M+l), 487 實(shí)施例27
>4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(7-甲氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例9的方法由實(shí)施例25化合物開始帝恪。Mass: (M+l), 473 實(shí)施例28
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷)乙 氧基]喹唑啉-4-胺
將乙二醇(30 ml)與吡啶(8 ml)混合,并且在(TC下對(duì)其進(jìn)行冷卻。向 該混合物中加入苯甲酰氯(7.5 ml),攪拌4小時(shí)。使反應(yīng)與EtOAc混合,用2N HC1酸化,隨后用水洗滌,然后用水洗滌,用Na2S04干燥和蒸除溶齊l」,不需要 進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)中。使上述產(chǎn)品(4.6 g)與DIPEA (6.1 ml)在 DCM (30 ml)中混合,在0。C下冷卻15分鐘。將MsCl (2.3 ml)加入到溶液 中,攪拌40分鐘,反應(yīng)用NaHC03溶液洗滌,隨后用水洗滌,然后用鹽水洗滌, 用Na2S04干燥,蒸除溶劑,從而得到甲磺酸鹽產(chǎn)品,不需要進(jìn)一步純化即可用 于下一步驟。使3-羥基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(3.4 g)與以上甲磺酸鹽產(chǎn)品和 K2C03在DMF (20 ml)中混合,在8(TC下將反應(yīng)加熱兩個(gè)小時(shí)。在減壓下將 溶劑蒸除溶劑,用EtOAc萃取,隨后用水洗滌,然后用鹽水洗滌,用Na2S04 干燥,蒸除溶劑,從而得到3-(2-苯甲酰基氧基)乙氧基-4-甲氧基-乙基苯甲酸酯 (4g),不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
將上述苯甲酸酯(2.5 g)溶解在乙酸(4 ml)中和在(TC下攪拌。向反應(yīng)中 加入HN03 (60%, 8 ml)和在0。C下攪拌15分鐘,然后在室溫下攪拌30分鐘。 將反應(yīng)傾倒入冰水中和將沉淀過濾,從而得到黃色固體,使其與鐵粉(2 g)和 NHtCl (250 mg)在EtOH (30 ml)中混合。反應(yīng)回流2小時(shí),濾過硅藻土并且 蒸除溶劑,然后用EtOAc萃取,隨后用水洗滌,然后用鹽水洗滌,用Na2S04 干燥,蒸除溶劑,從而得到2-氮基-4-甲氧基-5-(2-苯甲酰基氧基)乙氧基苯甲酸乙 酯(2g),不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
使該苯甲酸酯化合物(2g)與HCOONH4 (1.5 g)在HCONH2 (3 ml)混 合,并且在17(TC下加熱過夜。將反應(yīng)冷卻,傾倒入水(15 ml)中,過濾固體, 在12(TC下干燥4小時(shí),然后使其與DIPEA (10 ml)混合,向溶液中緩緩加入 POCl3 (2ml)。反應(yīng)混合物回流30分鐘,冷卻,然后將其傾倒入冰和CHC13的 混合物中。溶液用CHCl3進(jìn)一步萃取三次,用H20洗滌,隨后用鹽水洗滌,用 Na2S04干燥和蒸除溶劑,從而得到6-(2-苯甲酰氧基)乙氧基-7-甲氧基-4-氯喹唑啉,不需要進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
使上述氯化物(lg)與3-乙炔基苯胺(0.5 g)在2-丙醇(10 ml)中混合, 和使反應(yīng)回流2小時(shí),并且將其冷卻至室溫。將沉淀過濾和使其與KOH (500 mg)、 H20 (1 ml)和MeOH (10ml)混合,然后在室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑, 用EtOAc萃取,隨后用水洗滌,然后用鹽水洗滌,用Na2S04干燥和用硅膠柱純 化,從而得到N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-(2-羥基)乙氧基-喹唑啉-4-胺(400 mg)。使該化合物(350 mg)與DEPEA (350 uL)在DCM (10 ml)中混合并 且在0r下進(jìn)行冷卻,向混合物中加入MsCl (85 y L)并且將其攪拌2小時(shí)。 使反應(yīng)與硅膠(2 g) —起蒸除溶劑,用硅膠柱進(jìn)行純化,然后使其與5,8-二氧 雜-10-氮雜二螺[2.0.4,3]H^—垸(B) (120mg)和DIPEA (120uL)在2-丙醇(10 ml)中混合。反應(yīng)回流過夜,蒸除溶劑,然后用硅膠柱進(jìn)行純化,從而得到標(biāo) 題產(chǎn)品。Mass: (M+l), 473
實(shí)施例29
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5-氮雜螺[2.4]庚-7-酮)乙氧蜀喹唑啉-4-胺 標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例3的方法由實(shí)施例28化合物開始制備。Mass: (M+l), 429 實(shí)施例30
N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇)乙氧蜀喹唑啉l胺 標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例5的方法由實(shí)施例29化合物開始制備。Mass: (M+l), 431 實(shí)施例31
N-(3-三氟甲基苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.43]十一烷)
乙氧基]喹唑啉斗胺
標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例21類似的方式通過使用3-三氟甲基苯胺而不是 3-氯-4-氟苯胺進(jìn)行制備。Mass: (M+l), 517
實(shí)施例32
N-(3-溴苯萄-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧蜀 喹唑啉-4-胺
標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例21類似的方式通過使用3-溴苯胺而不是3-氯-4-氟苯胺進(jìn)行制備。Mass: (M+l), 527 實(shí)施例33N-(3,4-二氯苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]H^—烷)乙 氧蜀喹唑啉-4-胺
標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例21類似的方式通過使用3,4-二氯苯胺而不是3-氯-4-氟苯胺進(jìn)行制備。Mass: (M+l), 517 實(shí)施例34
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5,8-氧硫雜環(huán)戊烷-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十
一烷兩氧基]喹唑啉斗胺
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例11的方法由實(shí)施例22化合物開始制備。 Mass: (M+l), 515
實(shí)施例35
N-(2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7-[3-(5,8 - 二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷) 丙氧蜀喹唑啉-4-胺
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例20的方式由化合物2-氨基-5-甲氧基-4-節(jié)氧 基苯甲酰胺(JMC, 20, 146)和利用2-氟-4-溴苯胺開始進(jìn)行制備。Mass: (M+ 1), 559
實(shí)施例36
N-(2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.43]H"^—垸) 乙氧基]喹唑啉-4-胺
標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例35類似的方式通過使用2-溴乙醇進(jìn)行制備。 Mass: (M+l), 545
實(shí)施例37
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-氧硫雜環(huán)戊垸-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十
一烷)乙氧蜀喹唑啉-4-胺
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例34的方法由實(shí)施例23化合物開始制備。 Mass: (M+l), 517
實(shí)施例38
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,9-二氧雜-ll-氮雜二螺[2.0.43]十二烷)
乙氧蜀喹唑啉-4-胺
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例13的方法由實(shí)施例23 :化合物開始制備。 Mass: (M+l), 515
實(shí)施例39N畫(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,9-二氧雜-7,7-二甲基-ll-氮雜二螺 [2.0.4.3]十二烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例14的方法由實(shí)施例23化合物開始制備。 Mass: (M+l), 543
實(shí)施例40
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5,9-二氧雜-ll-氮雜二螺[2.0.4.3]十二垸) 丙氧基]喹唑啉-4-胺
標(biāo)題化合物通過類〗以于實(shí)施例13的方法由實(shí)施例22化合物開始制備。 Mass: (M+l), 529
實(shí)施例41
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5,9-二氧雜-7,7-二甲基-ll-氮雜二螺 [2.0.4.3]十二烷)丙氧基]喹唑啉-4-胺
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例14的方法由實(shí)施例22化合物開始制備。 Mass: (M+l), 557 實(shí)施例42
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5-氮雜螺[2.4]庚烷)丙氧蜀喹唑啉-4-胺 該化合物通過類似于實(shí)施例20的方式,通過利用5-氮雜螺[2.4]庚烷而不是 5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]H^—烷(B)進(jìn)行制備。Mass: (M+l), 457 實(shí)施例43
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5-氮雜螺[2.4]庚烷)乙氧蜀喹唑啉-4-胺 該化合物通過類似于實(shí)施例21的方式,通過利用5-氮雜螺[2.4]庚烷而不是 5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]H"—垸(B)進(jìn)行制備。Mass: (M+l), 443 實(shí)施例44
5-卡基7-亞甲基-5-氮雜螺[2.4廣烷
將5-芐基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-酮(300mg)溶解在無水四氫呋喃(10ml)中, 并且將Nysted試劑(1.5當(dāng)量,20%溶液)加入到該反應(yīng)中。在室溫下將反應(yīng)攪 拌兩天,用NH4Cl溶液猝滅,EtOAc萃取,隨后用水洗滌,然后用鹽7jC洗滌, Na2S04干燥,硅膠柱純化,從而得到標(biāo)題化合物。Mass: (M+l), 200
實(shí)施例45
7-亞甲基-5-氮雜螺[2.4]庚院
標(biāo)題化合物通過類似于實(shí)施例12的方式,由化合物5-芐基-7-亞甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷開始進(jìn)行制備。Mass: (M+l), 110
鹽形成的實(shí)施例
將得自于實(shí)施例20的化合物(100mg)溶解在EtOAc (lml)中,并且向 溶液中加入2N HCl/i^溶液(0.5 ml)。對(duì)溶液蒸除溶劑,從而得到為它的HC1 鹽的灰白色固體。
其它藥物可接受的鹽,比如氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或者琥珀酸、馬來 酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸 鹽可以以類似的方式制備。制劑的實(shí)施例
以下使制劑的實(shí)施例,它們僅僅是例證性的,不能以任何方式將其視為是 限制性解釋。
制劑實(shí)施例l: 各個(gè)膠囊含有
化合物實(shí)施例20 100.0 mg
玉米淀粉 23.0 mg
羧甲基纖維素鈣 22.5 mg
羥丙基甲基纖維素 3.0 mg
硬脂酸鎂 1.5mg
150.0 mg
制劑實(shí)施例2: 液劑含有
化合物實(shí)施例20 1 10g
乙酸或者氫氧化鈉 0.5 1 g 對(duì)羥苯甲酸乙酯 0.1 g
純化水 88.9 98.4 g
100.0 g
制劑實(shí)施例3: 與飼料混合的粉劑含有
化合物實(shí)施例20 1 10g 玉米淀粉 98.5 89.5 g
輕無水硅酸 0.5 g
100.0 g。
3權(quán)利要求
1、式I的螺環(huán)化合物其中a為1、2、3、4或者5;b和c各自獨(dú)立地為1、2或者3;當(dāng)X和Y選自(i)X與Y合并成氧或者亞甲基,(ii)X為氫,Y為氫,(iii)X為氫,Y為羥基或者它的旋光異構(gòu)體時(shí),R’和R”不存在;當(dāng)X和Y選自(iv)X為氫,Y為O、S或者它的旋光異構(gòu)體,(v)X和Y都是O或者S,或者(vi)X為O和Y為S時(shí),R’和R”各自獨(dú)立地為鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷基羥基;R’和R”任選與X、Y和螺碳原子合并成5~7元環(huán),所述環(huán)可以未被取代或者獨(dú)立地被最多三個(gè)取代基取代;R選自Ra選自低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基或者低級(jí)亞炔基;Rb選自鹵素、羥基、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、芳基或者雜環(huán)基;W選自O(shè)、S、-NRc或者-CHRc;G選自N、-C-CN或者-CRc;Z選自O(shè)、S、-NRd或者-CHRd;Rc選自H、低級(jí)烷基;Rd選自H、低級(jí)烷基、氨基或者烷基氨基;R1、R3和R4各自獨(dú)立地選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基烷氧基、低級(jí)烯基或者低級(jí)炔基;R2選自H、鹵素、鹵代低級(jí)烷基或者低級(jí)烷基;或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
2、根據(jù)權(quán)利要求l的貞化激,其中 a為l、 2、 3、 4或者5; b和c各自3拉地為l、 2或者3;當(dāng)X禾DY選自(i) X與Y合并成氧或者亞甲基,(ii) X為氫,Y為氫,(iii) X 為氫,Y為羥基或者它的旋光異構(gòu)體時(shí),R'禾PR"不存在;這徵卩維自酮、亞甲基 以及羥凝咜的旋光異構(gòu)體;當(dāng)X禾吖選自(iv) X為氫,Y為O、 S赫它的旋光異構(gòu)體,(v) X禾吖都是O 或者S,或者(vi) X為O禾0Y為S時(shí),R,禾吸"各自3te地為卣代低級(jí)烷基、低級(jí)烷 基低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷基羥基;R,禾吸"任選與X、 Y和蟲繊原子合并成5 7元環(huán),戶;M環(huán)可以未被取代或者a^t也被最多三個(gè)取f^^代;疏自Ra選自低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烯基或者低級(jí)亞'<formula>formula see original document page 3</formula>Rb選自鹵素、羥基、甲磺Kk、甲苯磺 、芳基或者雜環(huán)基;W選自O(shè)、 S、 -NRc或者-CHRc;G選自N、 -C-CN或者-CRc;Z選自O(shè)、 S、 -NRd或者-CHRd;Rc選自H、低級(jí)烷基;Rd選自H、低級(jí)縫、錢赫烷基氨基;R" R3禾PR4各自^^i雌自H、鹵素、卣代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷縫低級(jí)烷氧基烷鶴、低級(jí)烯基或者低級(jí)條; R2選自H、卣素、卣代低級(jí)驢或者低級(jí)縫; 或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
3、根據(jù)權(quán)利要求1的勸化,,其中 a為l;b和c各自^iLt也為h當(dāng)X和Y選自(i) X與Y合并成氧或者亞甲基,(ii) X為氫,Y為氫,(iii) X 為氫,Y為羥基或者它的旋光異構(gòu)體時(shí),R'禾吸"不存在;這鄉(xiāng)她自酮、亞甲基 以及羥基和它的旋光異構(gòu)體;當(dāng)X禾PY選自(iv) X為氫,Y為O、 S赫它的旋光異構(gòu)體,(v) X禾UY都是O 或者S,或者(vi) X為O和Y為S時(shí),R,禾吸"各自^^地為卣代低級(jí)烷基、低級(jí)烷 基低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷基羥基;R,禾吸"任選與X、 Y和螺碳原子合并成5 7元環(huán),戶;M環(huán)可以未被取代或者^^也被最多三個(gè)取f^^代;腿自IUJ低級(jí)亞烷基; Rb為鹵素或者羥基; W選自O(shè)、 S、 -NRc或者-CHRc; G選自N、 -C-CN或者-CRc; Z選自O(shè)、 S、 -NRd或者-CHRd; Rc選自H、低級(jí)烷基;Rd選自H、低級(jí)縫、錢或者烷基縫;R" R3禾nR4各自3^i雌自H、卣素、卣代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷錢 、低級(jí)烷氧基烷氧基、低級(jí)烯基或者低級(jí)縫; R逃自H、卣素、卣代低級(jí)縫或者低級(jí)烷基; 或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
4、根據(jù)權(quán)利要求l的貞化合物,其中 a為l;b和C各自獨(dú)立地為l;當(dāng)X禾UY選自(0 X與Y合并成氧或者亞甲基,(ii) X為氫,Y為氫,(iii) X 為氫,Y為羥基或者它的旋光異構(gòu)體時(shí),R'禾吸"不存在;這醜^^自酮、亞甲基 以及羥基和它的旋光異構(gòu)體;當(dāng)X禾tIY選自(iv) X為氫,Y為O、 S赫它的旋光異構(gòu)體,(v) X禾fJY都是O 或者S,或者(vi) X為O禾tIY為S時(shí),R'禾PR"各自^^地為卣代低級(jí)烷基、低級(jí)烷 基低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷基羥基;R'禾吸"任選與X、 Y和螺碳原子合并成5 7元環(huán),戶腿環(huán)可以未被取代或者3tei也被最多三個(gè)取fm^代;雌自Ra為低級(jí)亞烷基;Rb為卣素或者羥基;W為O;G為N;Z選自O(shè)、 S、匿NRd或者陽CHRd; Ro選自H、低級(jí)縫、氨基或者烷基 ;R" R3禾PR4各自3fc^鵬自H、鹵素、卣代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基 、低級(jí)烷氧基烷氧基、低級(jí)烯基或者低級(jí)條 R逸自H、齒素、劍戈低級(jí)縫或者低級(jí)烷基; 或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
5、根據(jù)權(quán)利要求l的貞化^t),其中 a為l;b和c各自獨(dú)立地為l;當(dāng)X和Y選自(i) X與Y合并成氧或者亞甲基(ii) X為氫,Y為氫,(iii) X為氫,Y為羥基或者它的旋光異構(gòu)體時(shí),R,禾吸"不存在;這娜^if自酮、亞甲基以及羥凝n它的旋光異構(gòu)體;當(dāng)X禾PY選自(iv) X為氫,Y為O、 S^tl的旋光異構(gòu)體,(v) X禾PY都是O 或者S,或者(vi) X為O禾PY為S時(shí),R,禾吸"各自3拉地為卣代低級(jí)驢、低級(jí)烷 基低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷基羥基;R'禾吸"任選與X、 Y和螺碳原子合并成5 7元環(huán),戶脫環(huán)可以未被取代或者3tei也被最多三個(gè)取^Ml代;R選自<formula>formula see original document page 6</formula>Re為低級(jí)亞烷基;Rb為髓或者羥基;W為O;G為N;Z為-NRd;Rd為H;R卜R3禾PR4各自^^iK自H、齒素、齒代低級(jí)縫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基 、低級(jí)烷氧基烷氧基、低級(jí)烯基或者低級(jí) ; R2選自H、鹵素、卣代低級(jí)縫或者低級(jí)烷基; 或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
6、根據(jù)權(quán)利要求l的勸化合物,其中 a為l;b和c各自^5l地為l;當(dāng)X禾吖選自(i) X與Y合并成氧或者亞甲基,(ii) X為氫,Y為氫,(iii) X 為氫,Y為羥基或者它的旋光異構(gòu)體時(shí),R,禾吸"不存在;這些部^it自酮、亞甲基 以及羥基和它的旋光異構(gòu)體;當(dāng)X禾吖選自(iv) X為氫,Y為O、 S或者它的旋光異構(gòu)體,(v) X禾[JY都是O 或者S,或者(vi) X為O禾口Y為S時(shí),R,禾nR"各自3拉地為卣代低級(jí)烷基、低級(jí)烷基低級(jí)烷氧基、羥基、低級(jí)烷基羥基R'禾吸"任選與X、 Y和螺碳原子合并成5. 7元環(huán),戶腿環(huán)選自烷縫或者它的旋光異構(gòu)體、烷基或者環(huán)狀縮酮、酮繊醇、可以未被取代或者被低級(jí)^Ml代的硫f^雜環(huán)/^、芳基或者雜環(huán)基; 雄自Ra為低級(jí)亞烷基;Rb為卣素或者羥基;W為O;G為N;Z為-NRd;Rd為H;R,、 R3禾PR4各自a^也為鹵素、低級(jí)烷基或者低級(jí)烷氧基;R2為H或者氟;或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
7、根據(jù)權(quán)利要求l的勸化合物,選自a為l、 2或者3;Y為O或者S;疏自 ……取代健w為o,Z為NH或者O, R,為-OMe,R3為2-F、 4-F或教,4-二氟, R4為3-C威者4-Br,或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
8、根據(jù)權(quán)禾腰求l的勸化合物,選自10-(2-羥乙基",8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷10-(3-羥丙基>5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷5-(2-羥乙基)-5- 螺[2.4]庚-7-酮5-(3-羥丙萄-5-驗(yàn)螺[2.4]庚-7-酮5-(2-羥乙基)-5-録螺[2.4]庚-7-醇5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇2- (5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)乙醇3- (5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)丙-l扁醇 5-節(jié)基-7-甲氧基-5-,螺[2.4]庚烷 7-甲 -5-氮雜螺[2.4]庚烷10-節(jié)基-5,8-氧硫雜環(huán)]^^-10- 二螺[2.0.43]十一烷 5,8-氧硫雜環(huán)皿-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷 5,9-二氧雜-11-氮雜二螺[2.0.4.3]十二烷 5,9-二氧雜-7,7-二甲基-11-氮雜二螺[2.0.4.3]十二烷 11-(2-羥乙基>5,9-二*^-11-氮雜二螺[2.0.4.3]十二烷 11 -(2-羥乙基)-5,9-二ft^-7,7-二甲基-11 -驗(yàn)二螺[2.0.4.3]十二烷 10-(3-氨基-5-三氟-^^)"5,8-二氧雜-10- 二螺[2.0.4.3]十一烷 5-(3-氨基-5-三氟-苯基)-5-驗(yàn)螺[2.4]庚-7-酮 5-(3-氨基-5-三氟-苯基>5-驗(yàn)螺[2.4]庚-7-醇 5_節(jié)基_7_亞甲基-5-録螺[2.4]庚烷 7-亞甲基5-録螺[2.4]庚烷 1^(3-氯"4-氟苯基》7-甲氧基-6-[3<5,8-二 ^10- 二螺[2.0.4.3]十一塌丙氧 基]喹唑ffr4-胺沖(3-氯4-氟苯基>7-甲縫-6-|>(5,8-二氧雜-10- 二螺[2.0.4.3]十一簡乙氧N-(3-氯4-氟苯基)-7-甲^^-6-[3-(5-録螺[2.4]庚-7-酮)丙ft^]喹唑啉4-胺 N-(3-氯-4-氟苯基K7-甲縫-6-[2-(5-驗(yàn)螺[2.4]庚-7-卿乙ft^]喹P^fr4-胺 N-(3-氯4-氟苯基)-7-甲縫-6-[3-(5-録螺[2.4]庚-7-酌丙錢]喹唑ffr4-胺 N-(3-氯"4-氟苯基y7-甲錢-6-[2-(5-驗(yàn)螺[2.4]庚-7-酌乙ftS]喹WM-胺 ^(3-氯4氟苯基>7-甲氧基-6-[3-(7-甲氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷)丙氧蜀喹唑啉-4-胺N-(3-氯4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(7-甲氧基-5-氮雜螺[2.4]庚烷)乙氧基]喹唑啉-4-胺N-(3-乙'鵬苯基)-7-甲錢-6-[2-(5,8-二氧雜-10-驗(yàn)二螺[2.0.4.3;H^烷)乙氧 基]喹唑Bfr4-胺N-(3-乙炔基苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5-録螺[2.4]庚-7-酮)乙氧蜀喹唑啉"4-胺N-(3-乙鵬苯基)-7-甲氧基6-[2-(5-驗(yàn)螺[2.4]庚-7-酌乙氧蜀喹唑畔M-胺 N-(3-三氟甲基苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.43]十一烷)乙氧蜀喹唑啉4-胺N-(3-溴苯基》7-甲氧基-6"[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧基] 喹唑啉"4-胺N-(3,4-二氯苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷)乙氧 基]喹唑啉-4-胺N-(3-氯4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5,8-氧硫雜環(huán)iJ^-10-氮雜二螺[2.0.43]十一烷)丙氧基]喹P^M"胺N-(2-氣斗漠苯基)^6-甲錢-7-[3-(5,8-二 ^10-驗(yàn)二螺[2.0.4.3]十一簡丙氧 基]喹挫脈4-胺N-(2-氟斗溴苯基)-6-甲氧基-7-[2<5,8-二 ^-10- 二螺[2.0.4.3]十一塌乙氧 萄喹唑財(cái)M-胺1SK3-氣斗氟苯基》7-甲氧基-6-[2-(5,8-氧硫雜環(huán)虎完-10-氮雜二螺[2.0.43]十一 歸乙ftS]喹,-4"胺^(3-氯-4-氟苯基>7-甲氧基-6-[2-(5,9-二 ^-11-氮雜二螺[2.0.43]十二銜乙氧 蜀喹唑Rfr4-胺N-(3—氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2^(5,9-二氧雜-7,7-二甲基-ll-氮雜二螺[2.0.4.3] 十二烷)乙ft^]喹WM-胺^(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(5,9-二 ^-11 -録二螺[2.0.4.3]十二歸丙氧 基]喹唑脈4-胺N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3《5,9-二氧雜-7,7-二甲基-ll-氮雜二螺[2.0.4.3] 十二烷)丙ftS]喹PM"4-胺N-(3-氣斗氣苯基)-7-甲ftS-6-[3-(5-M^螺[2.4]庚歸丙ft^]喹PM"4-胺 N-(3-氯斗氟苯基)-7-甲氧基6-[2^(5-E^螺[2.4]庚輸乙氧基]喹唑ffr4-胺或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
9、 一種藥物組合物,其包含作為活性成分的如權(quán)禾腰求1 8任一項(xiàng)所定義的化 合物或者化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或者化合物的水合物或者溶劑化物和藥學(xué)上 可接受的載體。.
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的螺環(huán)化合物,它們的制備方法,含有它們作為活性成分的藥物組合物,治療比如與蛋白質(zhì)酪氨酸激酶相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法,特別是表皮生長因子(EGF)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF),涉及它們作為藥物的應(yīng)用方法和它們?cè)谥圃煊糜谠跍匮獎(jiǎng)游?比如人類)中對(duì)酪氨酸激酶降低作用產(chǎn)生抑制作用的藥物的應(yīng)用方法。
文檔編號(hào)A01N43/38GK101431894SQ200780001719
公開日2009年5月13日 申請(qǐng)日期2007年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月17日
發(fā)明者陳國慶 申請(qǐng)人:陳國慶;南京愛德程醫(yī)藥科技有限公司