專利名稱：一種動物營養(yǎng)添加劑氨基酸－硒代蛋氨酸的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含硒氨基酸化合物的合成方法，具體涉及一種動物營養(yǎng)添加劑氨基酸——硒代蛋氨酸的合成方法。
背景技術：
硒已被證明為動物和人體必須的營養(yǎng)微量元素之一，硒進入機體主要通過生物地球化學食物鏈。在動物體內，硒是谷胱甘肽過氧化酶、5，-脫碘酶的必需組成部分，同時又是體內許多蛋白質的組成成分。統計表明，我國約有2/3的地區(qū)缺硒，只有在畜、禽日糧中添補一定量的硒，才能發(fā)揮其正常生產性能，因此補硒在我國動物生產以及人民身體健康都上有重要的意義。
目前，生產中一直采用給畜、禽日糧添補無機態(tài)的亞硒酸鈉(NaSeO3)來滿足其需要，無機硒除利用率低外，還有許多不利因素①對飼料廠工人的身體健康有潛在毒性；②毒性大，動物易發(fā)生中毒；③同許多無機微量元素一樣，不易被腸道吸收，未被吸收的硒隨糞便排出，污染環(huán)境。對于無機硒的缺陷人們早已深入研究并達成共識，但目前又找不到合適的有機硒代替產品。既要解決補硒問題，又要克服無機硒帶來的不足，目前對有機硒——特別是飼用有機硒的研究已引起國內外研究者的高度重視。
與無機硒相比，有機硒有以下幾種優(yōu)勢①可降低肉品的滴水損失；②提高畜禽產品質量；③對動物機體抗應激、提高免疫力有重要的作用；④有很高的生物學效價和抗氧化性能；⑤增強動物的繁殖能力；⑥具有吸收率高、生物活性強、環(huán)境污染小等特點。
目前有機硒主要有化學合成和生物發(fā)酵兩種方法得到，化學合成的有機硒產品很多，如硒化亞油酸、硒化脂多糖、硒化卡拉膠、肌醇硒酸酯等，這些產品由于生產工藝復雜、價格昂貴，除在實驗室研究外，實際生產應用的報道很少。在飼料生產上，目前試用的主要為酵母硒，主要采用生物轉化方法，以無機硒亞硒酸鈉為原料，通過生物發(fā)酵，將無機硒轉化為有機硒，在酵母硒中，有機硒的基本形式主要為硒代蛋氨酸，硒以還原價態(tài)存在，與氨基酸結合。但酵母硒也存在以下幾方面問題①硒含量很低，目前只有0.03％-0.1％；達到滿足動物的營養(yǎng)需要量，成本很高；②產品的形態(tài)、純度不穩(wěn)定，質量不易被控制，添加的劑量難于把握；③生產工藝復雜，投資成本高；④生產效率低、投資規(guī)模大；⑤在發(fā)酵過程中，無機硒轉化率低，大部分無機硒以廢水形式排出，對環(huán)境造成嚴重污染。因此，酵母硒技術無法大量推廣應用。
采用化學合成法合成有機硒——硒代蛋氨酸，目前主要有以下幾種(1)液氨法(Na/liq NH3)制備硒代蛋氨酸先制備芐基硒代高半胱氨酸，再用金屬鈉/液氨反應切除芐基，然后甲基化得到硒代蛋氨酸。(徐輝碧主編，硒的化學、生物化學及其在生命科學中的應用，第50頁，武漢華中理工大學出版社，1994)這種方法由于反應溫度非常低，操作極不方便，需要特殊的裝置，大規(guī)模工業(yè)化生產中，使用的原料金屬鈉和液氨極不安全；(2)甲基鋰法(Johannes Romer；Peter Mading；Frank Rosch.Appl.Radiat.Isot 1992，43，495-501.)在無水四氫呋喃溶劑中，硒與甲基鋰反應生成甲基硒化鋰，再與4-氯-α-氨基丁酸酯的衍生物反應得到硒代蛋氨酸，這種方法由于用到的是極易燃燒的甲基鋰，需要無水無氧裝置，要實現工業(yè)化也非常困難；(3)氨基丁內酯氫溴酸鹽法(宋連卿、林鈺等，鄭州糧食學院學報，1999，20，62-64)即從γ-丁內酯出發(fā)，經過溴化、氨代等5步，收率很低，生產成本較高也不適宜工業(yè)化生產；(4)董國臣提出甲硒基丙醛法制備硒代蛋氨酸(董國臣，CN1369483A)，即用丙烯醛與甲硒醇先發(fā)生加成反應制得甲硒基丙醛，然后用氰化鈉環(huán)化得到甲硒基乙內酰脲，再水解、中和得到硒代蛋氨酸，這種方法也只是在實驗室研究水平，因為該方法還有以下問題需要解決原料甲硒醇不易得到，且沸點特別低；需要用到劇毒物質氰化鈉，因而安全性得不到保障。
(5)以蛋氨酸為原料來制備硒代蛋氨酸(Troels Koch，Ole Buchardt Synthesis1993，11，1065-1067；魏學紅，董國臣，郝俊生等CN1295214C)，將蛋氨酸與碘甲烷反應，然后用NaHCO3水溶液水解，加鹽酸酸化、酯化得到α-氨基丁內酯鹽酸鹽，然后在氮氣保護下，α-氨基丁內酯鹽酸鹽與無水乙醇的甲硒醇鈉溶液中加熱回流反應6小時，冷卻、酸化、過濾得產品。該方法共5步，步驟較長，總產率很低，特別是α-氨基丁內酯鹽酸鹽與甲硒醇鈉的反應，很多研究都表明收率非常低。
(6)以二鹵代乙基哌啶二酮為原料制備硒代蛋氨酸(Otto PphlGB1281293)，方法中仍然要用到硒和甲基鋰反應制備甲硒醇鋰鹽，該路線也很難實現工業(yè)化生產。
總之，現有的合成方法中存在以下問題①甲硒醇負離子的制備都是采用極易燃燒試劑甲基鋰；②路線中原料來源困難，如液氨或是甲硒醇，需要特殊設備，反應條件極為苛刻；③工藝路線較長、收率低，成本高。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種條件溫和、操作簡便、安全性好、成本低、產率高的硒代蛋氨酸合成方法，以實現工業(yè)化生產，滿足有機硒在飼料添加劑及其它領域的需要。
本發(fā)明以二甲基二硒醚為原料，經過硼氫化金屬或其取代的硼氫化金屬在堿性水溶液中還原得到甲硒醇負離子，再與4-鹵-α-氨基酸或其衍生物反應，經過水解、調節(jié)pH值，得到硒代蛋氨酸，反應方程式如下 本發(fā)明的合成方法包括以下具體步驟(1)將二甲基二硒醚溶于極性非質子溶劑，攪拌均勻，再加入強堿的水溶液，分批次加入定量的金屬硼氫化物或取代的硼氫化金屬，其中二甲二硒醚與金屬硼氫化物或取代的硼氫化金屬物質量之比為0.5～5，在0～100℃反應0.5～25小時，得到甲硒醇鹽的水溶液；(2)向甲硒醇鹽的水溶液中加入4-鹵-α-氨基酸或其衍生物的水溶液，其中4-鹵-α-氨基酸或其衍生物物質量與甲硒醇負離子物質量之比為0.5～5，攪拌，在10～100℃反應0.5～20小時，反應結束后，水解，酸化，濃縮至干，用醇溶解，濾液用堿調節(jié)pH＝6～7，得到硒代蛋氨酸。
上述步驟(1)中，所述極性非質子溶劑選用DMF、DMSO或HMPA，優(yōu)先選擇DMF；所述強堿是指氫氧化物，如KOH、NaOH、LiOH或Ba(OH)2，優(yōu)先選擇NaOH、KOH，強堿溶液濃度為1～20M，優(yōu)選6～10M；所述金屬硼氫化物選用NaBH4、KBH4、LiBH4、硼氫化鋅、三乙基硼氫化鋰或氰基硼氫化鈉，優(yōu)先選擇NaBH4、KBH4；上述步驟(2)中，所述4-鹵-α-氨基酸或其衍生物具體指以下兩種類型①Y為H時，結構式如下 XC1、Br、I，優(yōu)先選擇Cl、Br；RH、C1-C4的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基，優(yōu)先選擇甲基、乙基；②Y為?；鶗r，結構式如下 XCl、Br、I，優(yōu)先選擇Cl、Br；RH、C1-C4的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基，優(yōu)先選擇甲基、乙基；R1H、C1-C3的烷基，如甲基、乙基、丙基，優(yōu)先選擇甲基、乙基；所述的酸是指稀的強酸溶液，如HCl、H2SO4或HNO3，優(yōu)先選擇HCl、H2SO4，酸的濃度為0.1M～6M，優(yōu)先選擇1～3M；所述的醇為C1-C4的一元醇和二元醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、乙二醇等，另外也指丙三醇，優(yōu)先選擇甲醇、乙醇；所述的堿為氨水和有機胺類，如二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺等，優(yōu)先選擇三乙胺、氨水。
本發(fā)明提出以二甲基二硒醚為原料，在堿的水溶液中，經硼氫化物還原劑還原得到甲硒醇負離子，再與4-鹵-α-氨基酸或其衍生物的水溶液反應，水解、酸化，調節(jié)pH＝6～7的兩步反應法制備硒代蛋氨酸。本發(fā)明的反應體系均是在水溶液中進行，反應體系不需要惰性氣體保護，避開無水、無氧操作；反應中用到的都是常見原料，安全性好；不需要特殊裝置、反應條件溫和、易于操作、產率較高(55％～75％)的特點，易于進行工業(yè)化生產。
具體實施例方式
以下列舉具體實施例對本發(fā)明進行說明。實施例只用于對本發(fā)明作進一步說明，不代表本發(fā)明的保護范圍，其他人根據本發(fā)明做出的非本質的修改和調整，仍屬于本發(fā)明的保護范圍。
實施例1在500ml反應瓶中加入50g CH3SeSeCH3，加入20mlDMSO稀釋，在攪拌下加入100ml濃度為6M NaOH水溶液，維持溫度在25℃，分批加入總量為6g的NaBH4，充分攪拌反應5小時，得到透明溶液。
向上述所得溶液中加入35g 4-溴-α-氨基丁酸甲酯氫溴酸鹽，升溫60℃，攪拌反應3小時，反應結束后，加3M的鹽酸酸化，濃縮至干，用乙醇溶解，過濾，收集濾液，用氨水調節(jié)pH＝6～7，過濾，洗滌，干燥得到金屬光澤的硒代蛋氨酸14.85g，產率60％，HPLC含量分析98％，硒的含量38.5％。
實施例2在1000ml反應瓶中加入150g CH3SeSeCH3，加入100ml DMF稀釋，在攪拌下加入300ml濃度為8M KOH水溶液，維持溫度在60℃，分批加入總量為64.5g的KBH4，充分攪拌反應4小時，得到透明溶液。
向上述所得溶液中加入135g 4-氯-α-(N-乙?；?氨基丁酸甲酯，升溫40℃，攪拌反應8小時，反應結束后，加2M的鹽酸酸化，濃縮至干，用乙醇溶解，過濾，收集濾液，用氨水調節(jié)pH＝6～7，過濾，洗滌，干燥得到金屬光澤的硒代蛋氨酸75.2g，產率55％，HPLC含量分析97％，硒的含量38.0％。
實施例3在50ml反應瓶中加入5g CH3SeSeCH3，加入5ml HMPA稀釋，在攪拌下加入10ml濃度為1M NaOH水溶液，維持溫度在20℃，分批加入總量為0.6g的NaBH4，充分攪拌反應10小時，得到透明溶液。
向上述所得溶液中加入7g 4-溴-α-氨基丁酸氫溴酸鹽，升溫50℃，攪拌反應5小時，反應結束后，加3M的鹽酸酸化，濃縮至干，用乙醇溶解，過濾，收集濾液，用氨水調節(jié)pH＝6～7，過濾，洗滌，干燥得到金屬光澤的硒代蛋氨酸3.18g，產率61％，HPLC含量分析98％，硒的含量38.5％。
實施例4在500ml反應瓶中加入50g CH3SeSeCH3，加入20ml DMF稀釋，在攪拌下加入50ml濃度為20M NaOH水溶液，維持溫度在40℃，分批加入總量為6g的NaBH4，充分攪拌反應5小時，得到透明溶液。
向上述所得溶液中加入95g 4-碘-α-氨基丁酸甲酯氫碘酸鹽，升溫50℃，攪拌反應7小時，反應結束后，加6M的鹽酸酸化，濃縮至干，用乙醇溶解，過濾，收集濾液，用三乙胺調節(jié)pH＝6～7，過濾，洗滌，干燥得到金屬光澤的硒代蛋氨酸39.15g，產率75％，HPLC含量分析96％，硒的含量37.9％。
實施例5在250ml反應瓶中加入10g CH3SeSeCH3，加入10mlDMF稀釋，在攪拌下加入20ml濃度為8M NaOH水溶液，維持溫度在30℃，分批加入總量為2g的NaBH4，充分攪拌反應4小時，得到透明溶液。
向上述所得溶液中加入25g 4-溴-α-(N-乙酰基)氨基丁酸甲酯，升溫60℃，攪拌反應3小時，反應結束后，加3M的鹽酸酸化，濃縮至干，用乙醇溶解，過濾，收集濾液，用氨水調節(jié)pH＝6～7，過濾，洗滌，干燥得到金屬光澤的硒代蛋氨酸12g，產率58.5％，HPLC含量分析98.2％，硒的含量38.6％。
權利要求
1.一種動物營養(yǎng)添加劑氨基酸——硒代蛋氨酸的合成方法，其特征在于以二甲基二硒醚為原料，經過硼氫化金屬或其取代的硼氫化金屬在堿性水溶液中還原得到甲硒醇負離子，再與4-鹵-α-氨基酸或其衍生物反應，經過水解、調節(jié)pH值，得到硒代蛋氨酸。
2.根據權利要求1所述的硒代蛋氨酸的合成方法，其特征在于包括以下具體步驟(1)將二甲基二硒醚溶于極性非質子溶劑，攪拌均勻，再加入強堿的水溶液，分批次加入定量的金屬硼氫化物或取代的硼氫化金屬，其中二甲二硒醚與金屬硼氫化物或取代的硼氫化金屬物質量之比為0.5～5，在0～100℃反應0.5～25小時，得到甲硒醇鹽的水溶液；(2)向甲硒醇鹽的水溶液中加入4-鹵-α-氨基酸或其衍生物的水溶液，其中4-鹵-α-氨基酸或其衍生物物質量與甲硒醇負離子物質量之比為0.5～5，攪拌，在10～100℃反應0.5～20小時，反應結束后，水解，酸化，濃縮至干，用醇溶解，濾液用堿調節(jié)pH＝6～7，得到硒代蛋氨酸，反應方程式如下
3.根據權利要求2所述的硒代蛋氨酸的合成方法，其特征在于步驟(1)中所述的極性非質子溶劑為DMF、DMSO或HMPA。
4.根據權利要求2所述的硒代蛋氨酸的合成方法，其特征在于步驟(1)中所述的強堿為KOH、NaOH、LiOH或Ba(OH)2，其濃度為1～20M。
5.根據權利要求2所述的硒代蛋氨酸的合成方法，其特征在于步驟(1)中所述的金屬硼氫化物為NaBH4、KBH4、LiBH4、硼氫化鋅、三乙基硼氫化鋰或氰基硼氫化鈉。
6.根據權利要求2所述的硒代蛋氨酸的合成方法，其特征在于步驟(2)中所述的4-鹵-α-氨基酸或其衍生物具體指以下兩種類型①Y為H時，結構式如下 其中，XCl、Br、I；RH、C1-C4的烷基；②Y為?；鶗r，結構式如下 其中，XCl、Br、I；RH、C1-C4的烷基；R1H、C1-C3的烷基。
7.根據權利要求2所述的硒代蛋氨酸的合成方法，其特征在于步驟(2)中所述的酸為HCl、H2SO4或HNO3，其濃度為0.1～6M。
8.根據權利要求2所述的硒代蛋氨酸的合成方法，其特征在于步驟(2)中所述的醇為C1-C4的一元醇或二元醇。
9.根據權利要求2所述的硒代蛋氨酸的合成方法，其特征在于步驟(2)中所述的堿為氨水或有機胺類。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種動物營養(yǎng)添加劑氨基酸—硒代蛋氨酸的合成方法，該合成方法以二甲基二硒醚為原料，經過硼氫化金屬或其取代的硼氫化金屬在堿性水溶液中還原得到甲硒醇負離子，再與4－鹵－α－氨基酸或其衍生物反應，經過水解、調節(jié)pH值，得到硒代蛋氨酸。本發(fā)明的反應體系均是在水溶液中進行，反應體系不需要惰性氣體保護，避開無水、無氧操作；反應中用到的都是常見原料，安全性好；不需要特殊裝置、反應條件溫和、易于操作、產率較高的特點，易于進行工業(yè)化生產。
文檔編號A23K1/16GK101073378SQ20071002873
公開日2007年11月21日 申請日期2007年6月21日 優(yōu)先權日2007年6月21日
發(fā)明者冉學光, 林映才, 周桂蓮, 蔣宗勇 申請人:廣東新南都飼料科技有限公司