專利名稱：包含檸檬酸鹽和對(duì)羥基苯甲酸酯的封管溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及例如血管內(nèi)導(dǎo)管和其它體腔導(dǎo)管的導(dǎo)管和防止所 述導(dǎo)管阻塞和感染的方法。更具體地，但不是唯一地，本發(fā)明涉及將 封管溶液輸注到例如留置血管內(nèi)導(dǎo)管的留置導(dǎo)管中，用乎抑制具有留 置導(dǎo)管的動(dòng)物中的阻塞和感染。
背景技術(shù)：
通過背景，導(dǎo)管用于治療需要多種醫(yī)學(xué)操作的患者的頻率增加。
導(dǎo)管可向患者提供許多益處；例如，導(dǎo)管易于接近患者的脈管系統(tǒng)用
或用于間歇基礎(chǔ)上取出血液，而不必重復(fù)注射。在高營養(yǎng)治療中，導(dǎo) 管用于輸注大體積的液體。在化學(xué)治療中，導(dǎo)管用于在從每天至每周 的間歇基礎(chǔ)上輸注藥物。對(duì)于血液透析， 一般使用雙腔導(dǎo)管一通常每 周三次一從患者的循環(huán)系統(tǒng)取出血液用于處理，以及將處理的血液返 回給患者。 一個(gè)管腔使血液取出，而另一個(gè)管腔使血液返回。
導(dǎo)管也用于執(zhí)行其它功能以及如上所述將液體輸送進(jìn)或輸送出除 血管外還有其它體腔。例如，將導(dǎo)管置于動(dòng)脈中以測定血壓或取出動(dòng) 脈血用于反映肺功能的氣體分析；將導(dǎo)管置于腹膜中(腹膜圍繞并在腹 部器官外的空間)以進(jìn)行腹膜透析和由患者取出液體和毒素；以及將其
藥物，將其置于皮下空間用于給予多種藥物或液體。這種導(dǎo)管也受到 感染和文中提到的其它問題的影響。導(dǎo)管可用于急性或暫時(shí)的短期用途，或用于慢性的長期處理。將 用于接近患者血流的導(dǎo)管通常從外周靜脈部位插入到中央靜脈(如腔靜 脈)。另 一個(gè)可選擇的方法是通過頸內(nèi)靜脈放置長期雙腔中央靜脈透析
管("CVDC")。充分的血液透析需要每分鐘移出和返回2S0 400mL 的血液。
導(dǎo)管，特別是長期靜脈導(dǎo)管有缺點(diǎn)。暫時(shí)和長期CVDC的使用與 某些并發(fā)癥相關(guān)，其需要取下導(dǎo)管、更換導(dǎo)管和/或給予藥物治療。它 們可被血栓阻塞，即使非常小心，導(dǎo)管也可增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。
第 一考慮到感染的問題，放置和使用長期導(dǎo)管必需非常小心以防 止在進(jìn)入部位或血管系統(tǒng)中感染患者。導(dǎo)管的外表面可產(chǎn)生可生長細(xì) 菌的光滑表面，而在所述光滑表面白細(xì)胞不能包圍或"吞噬"所述細(xì) 菌?？梢饘?dǎo)管，特別是長期導(dǎo)管如CVDC感染的一種途徑是通過導(dǎo) 管周圍的細(xì)菌通過保護(hù)皮膚層移行。為了解決這個(gè)問題，長期CVDC 通常包括粘附在導(dǎo)管上的DACRON套囊并置于皮膚下，其促進(jìn)纖維組 織的向內(nèi)生長、將導(dǎo)管固定在適當(dāng)位置以及防止細(xì)菌圍繞導(dǎo)管移行。
的通路中的單一皮下Dacron 套囊。對(duì)于雙腔導(dǎo)管如Ash Split Cath 和Bard Hickman 導(dǎo)管，在導(dǎo)管上有一個(gè)套嚢。對(duì)于單腔導(dǎo)管如Tesio 導(dǎo)管，各導(dǎo)管有單一 Dacron套囊。對(duì)于不帶套嚢的導(dǎo)管，帶套嚢、通 路的CVDC出口感染率和導(dǎo)管相關(guān)血流感染("CR.BSr )率降低，但是 這些感染仍然會(huì)發(fā)生。認(rèn)為現(xiàn)在美國的唯一沒有皮下Dacron套嚢的長 期CVDC是SchonTM導(dǎo)管。在這個(gè)導(dǎo)管中皮下塑料夾連接兩個(gè)Tesio 導(dǎo)管。這個(gè)夾子將導(dǎo)管固定在適當(dāng)?shù)奈恢貌⒁耘cDacron套嚢相似的方式明顯地防止了導(dǎo)管外周的細(xì)菌移行。長期CVDC —4殳由下述三種類 型的材料之一制成硅酮、聚氨酯或聚氨酯衍生物。
對(duì)于長期CVDC,導(dǎo)管感染的最常見原因?yàn)檫B接管頭(connector hub)的污染，以及污染的主要途徑是管腔內(nèi)。導(dǎo)管特別是靜脈導(dǎo)管，常 常接觸注射器，或打開帽并直接連接IV管，產(chǎn)生微生物感染的概率相 對(duì)高的情況。感染率的主要決定因素是導(dǎo)管頭(catheter hub)打開的頻 率，并且主要的預(yù)防步驟是對(duì)導(dǎo)管頭小心消毒和防止導(dǎo)管頭的污染。 由于管腔內(nèi)污染是長期CVDC中CRBSI的主要原因，所以感染的決定 因素集中在導(dǎo)管的操作和處理。
幾項(xiàng)研究表明在使用長期CVDC期間每1， 000患者日血流感染率 為1.1 ~ 2.2。 一項(xiàng)研究證實(shí)每1,000患者日導(dǎo)管相關(guān)菌血癥率為2.2 ~ 3.8個(gè)菌血癥發(fā)生，較低的感染率是由于外科而不是放射放置導(dǎo)管。另 一項(xiàng)新帶通路導(dǎo)管的研究報(bào)道，在放置導(dǎo)管后平均62天，19%的導(dǎo)管 受到感染，表示每1,000天有3個(gè)感染率。這表明在各個(gè)月期間各患 者具有大約10。/。的機(jī)會(huì)發(fā)生血流感染。沒有CRBSI率隨使用長期 C VDC時(shí)間而增加的證據(jù)。實(shí)際上，實(shí)際經(jīng)驗(yàn)和多項(xiàng)研究顯示，在許 多月的使用中CRBSI率相同。試驗(yàn)表明CRBSI的危險(xiǎn)對(duì)有導(dǎo)管的患者 各時(shí)間段相同。只是因?yàn)榇嬖诟喔腥镜臅r(shí)間的危險(xiǎn)，所以隨時(shí)間延 長患者具有較高的感染機(jī)會(huì)?；颊呔哂虚L期CVDC的時(shí)間越長，感染 發(fā)生的機(jī)會(huì)越大，但這僅僅是由于不斷暴露危險(xiǎn)的時(shí)間延長。
透析患者中CRBSI通常與輕微癥狀相關(guān)并在抗生素治療后清除。 然而，在一些患者中，感染癥狀更嚴(yán)重并包括所有全身炎癥反應(yīng)綜合 征("SIRS")癥狀(心動(dòng)過速、呼吸急^i、溫度和白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常)加上透析患者的CRBSI最常常由如表皮葡萄球菌(S . Epidermidis)的葡萄球 菌(Staphylococcus)種引起。然而，報(bào)道的血液透析患者比其它患者群 具有由金黃色葡萄球菌(S . Aureus)引起的更大比率的CRBSI，并且相 當(dāng)數(shù)目的感染是由革蘭陰性生物體引起的。
已經(jīng)報(bào)道ICU患者中CRBSI后的死亡率為3 ~ 25%。近幾年的報(bào) 道在美國透析的300, 000名患者中大約60， 000人有長期CVDC。假設(shè) 每天CRBSI的平均發(fā)生率為僅僅21,000患者日處于危險(xiǎn)中，預(yù)計(jì)這 些患者中每天約120名發(fā)生CRBSI。以最低報(bào)道的3%的死亡率，每天 3~4名ESRD患者死于CRBSI.。以最高報(bào)道的25%的死亡率，每天 30名ESRD患者死于CRBSI。此外，已經(jīng)才艮道用于照顧住院患者中單 一 CRBSI事件的費(fèi)用在$3， 700和$29， 000之間?？紤]到取出和更換長 期CVDC的更高的費(fèi)用，具有與CVDC相關(guān)的CRBS1的患者的費(fèi)用 可更高。由于CRBSI的嚴(yán)重后果，顯然具有菌血癥的患者的急性疾病，
管感染的可選擇的方法。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)向?qū)Ч茏枞膯栴}，如正好在導(dǎo)管尖端外形成血栓可顯著 減少導(dǎo)管流通一樣，管腔內(nèi)血栓形成可顯著減少導(dǎo)管流通。減少流通 可能導(dǎo)致取出導(dǎo)管或給予如tPA的藥物以溶解這些血栓。為了防止在 使用CVDC之間血管中導(dǎo)管的堵塞，通常已經(jīng)使導(dǎo)管填充包含通常使 用的抗凝劑肝素(通常每導(dǎo)管管腔最高至10 ，000單位的肝素)的濃縮 溶液的封管溶液。在每次使用后立即將肝素封管溶液注射到各個(gè)管腔 中，并且一般留在導(dǎo)管中直到再次使用導(dǎo)管。因?yàn)橄蚧颊哐髦休斪?br> 10該量的肝素卩1起過量流血的危險(xiǎn)，所以在下次使用前將肝素封管溶液 從管中抽出。在導(dǎo)管封管步驟中，溶液的注射量優(yōu)選正好與導(dǎo)管的內(nèi)
部容積相同。然而，即使正好注射該容積時(shí)，大約l/3注射的抗凝劑容
積一般離開導(dǎo)管端，在透析操作后一段時(shí)間引起患者一些全身抗凝作用。
即使使用肝素封管溶液，導(dǎo)管也可在使用之間由導(dǎo)管中血液的凝 固而阻塞。因?yàn)?，例如在?dǎo)管管腔中最初輸注不充足容積的肝素，肝 素從管中擴(kuò)散或?qū)α?，或在?dǎo)管封管期間殘留的血液留在管腔中，所 以可在導(dǎo)管中發(fā)現(xiàn)血液。這常常導(dǎo)致形成血栓伴隨通過管腔的流通喪 失。常常必需將該阻塞的導(dǎo)管取出和/或更換。
而且，已經(jīng)報(bào)道導(dǎo)管上的血栓和纖維蛋白沉著物可作為血管內(nèi)器 件的微生物聚集的滋生地，且因此導(dǎo)管血栓形成可以為與長期導(dǎo)管感 染相關(guān)的一個(gè)因素。因此，抗凝劑和血栓溶解劑的使用可以具有防止 導(dǎo)管相關(guān)的血流感染的作用。然而，最近體外研究"^是出，在存在肝素 的條件下也可增加導(dǎo)管上凝固酶陰性葡萄球菌的生長。另外，保持導(dǎo)
管開放的肝素的日常使用，甚至在每天低至250 500單位劑量，已經(jīng) 引起一些患者經(jīng)歷肝素誘發(fā)的血小板減少癥(HIT綜合征)。這個(gè)嚴(yán)重的 綜合征可導(dǎo)致嚴(yán)重且突然的血栓栓塞和出血并發(fā)癥。
肝素溶液沒有經(jīng)過^1實(shí)的內(nèi)在抗菌性質(zhì)以防止導(dǎo)管頭污染后的感 染。在標(biāo)準(zhǔn)USP抗微生物效力檢驗(yàn)協(xié)議下，通過BEC實(shí)驗(yàn)室公司進(jìn)行 的研究證實(shí)了 5000U/mL的肝素封管溶液缺乏抗菌性質(zhì)。本發(fā)明所用 的"抗菌"表示如Stedman，s醫(yī)學(xué)辭典中定義的"涉及通過抑制傳染因 子生長的防止感染"。實(shí)際上，肝素有助于促進(jìn)導(dǎo)管表面上蛋白質(zhì)的"生物膜"層中細(xì)菌的生長(魚精蛋白具有相反的作用)。導(dǎo)管表面上"生 物膜"蛋白質(zhì)可保護(hù)細(xì)菌免受抗生素和白細(xì)胞作用。并且，肝素引起 血小板損失，以及矛盾地，可在一些患者中引起血塊("白色血栓"綜 合征)。
為了得到抗凝塊和抗微生物感染的封管溶液， 一些人提出在肝素
封管溶液中包含抗生素或者向有CVDC的患者預(yù)防性全身遞送抗生
素。然而，由于經(jīng)常住院治療和接受抗生素以治療血流和血管入口的 感染，血液透析患者處于抗藥性細(xì)菌感染的高度危險(xiǎn)中。在美國抗萬
古霉素腸球菌(VRE)的快速增加已經(jīng)歸因于抗微生物劑，特別是以經(jīng)驗(yàn) 開處方的萬古霉素的使用。因?yàn)槿f古霉素可一周一次給藥并且對(duì)兩種 普通病原體，凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌(Staphylococcus Aureus)有效，所以通常在血液透析患者中使用萬古霉素用于血流感染 癥狀的經(jīng)驗(yàn)治療。然而，萬古霉素的使用越多，引起抗萬古霉素的葡 萄球菌的危險(xiǎn)越大，并且如果這是敗血癥的原因，那么沒有有效的治 療這些患者的藥物。因此阻礙了使用預(yù)防性萬古霉素和其它抗生素預(yù) 防導(dǎo)管感染，并且非常需要對(duì)抗導(dǎo)管感染的可選擇方法。
目前正在投資重要的資源致力于尋找沒有上述缺點(diǎn)的用于導(dǎo)管封 管的肝素的替代物，以及不包括抗生素的具有抗微生物性質(zhì)的導(dǎo)管配 方。例如，本發(fā)明人以前描述了包括抗微生物濃度的檸檬酸鹽的封管 溶液。當(dāng)在封管溶液中使用時(shí)檸檬酸鹽提供了有效的抗凝血性質(zhì)，并 且在高濃度(即，大約47重量％)時(shí)，檸檬酸鹽也提供了有效的抗微生 物性質(zhì)。這種溶液提出的一個(gè)挑戰(zhàn)是濃縮的檸檬酸鹽溶液的高比重使 溶液隨時(shí)間趨向于"跑出"導(dǎo)管。另外，如果高度濃縮的檸檬酸鹽輸 注到患者的血流中，有潛在的嚴(yán)重副作用。通過降低溶液中檸檬酸鹽的濃度可以解決這些問題，并且已經(jīng)顯示，即使低濃度的檸檬酸鹽也 在維持導(dǎo)管開放性方面至少等于肝素。然而，降低檸檬酸鹽的濃度導(dǎo) 致抗微生物作用降低。
鑒于上述問題，在封管溶液領(lǐng)域不斷需要改進(jìn)。本發(fā)明致力于這 個(gè)需求并提供了多種益處和優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
在 一 個(gè)形式中，本發(fā)明提供了 一種包含分散或溶解于其中的檸檬
酸鹽和對(duì)羥基笨曱酸酯(paraben)的含水封管溶液。所述的檸檬酸鹽和對(duì) 羥基苯甲酸酯優(yōu)選具有對(duì)清除感染并降低隨后感染可能性有效的濃 度。在本發(fā)明的可選擇的形式中，所述的對(duì)羥基笨曱酸酯為對(duì)羥基笨 曱酸甲酯、對(duì)羥基笨曱酸丙酯、對(duì)羥基笨曱酸曱酯和對(duì)鞋基苯曱酸丙 酯的組合，或?qū)αu基笨甲酸曱酯、對(duì)羥基笨曱酸乙酯、對(duì)羥基笨曱酸 丙酯和對(duì)羥基笨曱酸丁酯的任一種或混合物。本發(fā)明使用"丁基"時(shí)，
意指任意的衍生自丁烷的四種異構(gòu)單價(jià)基團(tuán)C4R,。所述的檸檬酸鹽可 有益地以檸檬酸三鈉二水合物或其它檸檬酸鹽的形式提供。在特定實(shí) 施方式中所選擇的溶液的相對(duì)密度與患者血液的相對(duì)密度相似，從而 使溶液在導(dǎo)管中保持的時(shí)間長短最優(yōu)化。在其它實(shí)施方式中的溶液也 包括增粘劑和/或額外的可藥用材料。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中， 提供了包括檸檬酸鹽、對(duì)羥基苯甲酸酯和具有抗微生物作用的光氧化
化劑為亞甲藍(lán)。
在另 一 個(gè)形式中，本發(fā)明提供了 一種用于治療具有留置血管內(nèi)導(dǎo) 管的患者的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括選擇具有其中形成管腔的留置導(dǎo)管的患者；以及將含水封管溶液輸注到所述管腔中， 所述溶液包含分散或溶解于其中的檸檬酸鹽和對(duì)羥基苯甲酸酯。本發(fā) 明特別用于治療具有與存在導(dǎo)管相關(guān)的感染或?qū)嵸|(zhì)的感染危險(xiǎn)的患者。
在本發(fā)明的另 一個(gè)形式中，提供了 一種用于向?qū)Ч芄芮惠斪⒎夤?溶液的輸注裝置。所述裝置包括注射器和注射器中包含的可藥用封管 溶液。所述封管溶液包含分散或溶解于其中的檸檬酸鹽和對(duì)羥基笨曱 酸酯。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，將包含封管溶液的注射器滅菌。
本發(fā)明也提供了 一種治療具有外科植入導(dǎo)管的動(dòng)物的方法。所述 方法包括將包含基本上由檸檬酸鹽和對(duì)羥基苯曱酸酯組成的殺菌組分 的可藥用封管溶液輸注到導(dǎo)管中。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述殺菌組 分不包括抗生素。
在再 一個(gè)形式中，本發(fā)明提供了涉及在使用前導(dǎo)管或其它醫(yī)學(xué)植 入物的預(yù)處理的裝置、方法和組合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，將導(dǎo)管在 包含對(duì)羥基笨曱酸酯的溶液中浸泡一段時(shí)間，從而浸透對(duì)羥基苯曱酸 酯以向?qū)Ч芴峁┛垢腥拘浴Ｋ龅慕萑芤簝?yōu)選以高濃度包含對(duì)羥基 苯甲酸酯。由于對(duì)羥基苯曱酸酯在水中的溶解度限制，通過在醇中或 水/醇混合物中溶解對(duì)羥基苯曱酸酯可有益地提供高濃度的對(duì)羥基苯曱 酸酯。
在另 一個(gè)形式中，本發(fā)明提供了用于封管患者的導(dǎo)管的試劑盒。 所述試劑盒包括具有包含分散或溶解于其中的檸檬酸鹽和對(duì)羥基苯曱 酸酯的封管溶液的容器；以及記錄在々某介物中的，用于將溶液輸注到 留置導(dǎo)管的管腔中的說明書。從下文包括的說明和附圖中，進(jìn)一步的目的、特征、方面、形式、 優(yōu)點(diǎn)和益處將變得顯而易見。
參照所附的權(quán)利要求書，可僅僅確定文中覆蓋的本發(fā)明的真實(shí)性 質(zhì)，以下簡要描述了為文中公開的優(yōu)選實(shí)施方式的特征的某些形式和特征。


圖1.為用于本發(fā)明的將封管溶液輸注導(dǎo)管中的導(dǎo)管和注射器的一 個(gè)實(shí)施方式的透一見圖。
具體實(shí)施例方式
為了促進(jìn)對(duì)本發(fā)明的原理的理解，現(xiàn)在將參照文中描述的實(shí)施方 式并使用特定的語言對(duì)所述的實(shí)施方式進(jìn)行描述。盡管如此應(yīng)該理解 對(duì)本發(fā)明的范圍在介質(zhì)中沒有任何限制。描述的液體、方法、裝置或 試劑盒的任何改變和進(jìn)一步的修改，以及如本文所述的本發(fā)明的原理 的進(jìn)一 步的應(yīng)用被認(rèn)為是對(duì)于本發(fā)明涉及的本領(lǐng)域技術(shù)人員通常會(huì)發(fā) 生的。
根據(jù)本發(fā)明，由于在使用之間封管溶液留在導(dǎo)管中，所以封管溶 液用于向植入的導(dǎo)管提供抗凝血和抗菌性質(zhì)。本發(fā)明所用的術(shù)語"封 管溶液"指注射到或輸注到導(dǎo)管管腔的溶液，其意4吏一部分封管溶液 留在管腔中，直到希望或需要再進(jìn)入通常用于另外的治療，即輸注或 抽出液體的特定的管腔。希望至少一部分封管溶液留在管腔中持續(xù)約1
小時(shí)至3或4天或更長的需要時(shí)間。然而，在留置導(dǎo)管的常規(guī)照料和 無菌維持的日?；A(chǔ)上，常常更換封管溶液。通過抑制導(dǎo)管相關(guān)的感
15染和通過防止導(dǎo)管堵塞，使用根據(jù)本發(fā)明的封管溶液對(duì)具有導(dǎo)管的患 者提供了特定益處。
與本發(fā)明相關(guān)使用的導(dǎo)管 一般可以為外科植入到動(dòng)物中的急性(臨 時(shí))或慢性(長期)導(dǎo)管。通常將導(dǎo)管插入靜脈或動(dòng)脈。 一般以不同的間 隔使用導(dǎo)管以向身體給予液體、營養(yǎng)素和藥物。導(dǎo)管也可用于抽出體 液，如用于血液透析治療的血液。在不使用時(shí)，導(dǎo)管留在其位置，通 常為血管內(nèi)位置，直到進(jìn)行下一次治療。
根據(jù)本發(fā)明可以使用的導(dǎo)管包括已知和通常使用的導(dǎo)管，并易于 從多種商業(yè)來源獲得。導(dǎo)管的形態(tài)和尺寸可不同。根據(jù)本發(fā)明通常使 用的一類導(dǎo)管為包括套嚢用于組織向內(nèi)生長以固定導(dǎo)管的帶通路導(dǎo)管
(tunneled catheter)?？梢允褂玫膶?dǎo)管包括但不限于Ash Access Technology 乂>司(^立法葉，印第安那州)和Medcomp (Harleysville,賓夕 法尼亞州)的ASH SPLIT CATH和DUOSPLIT; Medcomp的Tesio導(dǎo) 管；Quinton Instrument公司(西雅圖，華盛頓州)的PERM CATH;以 及Bard公司(鹽湖城，猶他州)的HICKMAN和VAS CATH。包括完全 皮下口的導(dǎo)管也用于本發(fā)明中；例子包括Vasca(托普斯費(fèi)爾德，緬因 州)的LIFESITE;以及Biolink公司(波士頓，馬薩諸塞州)公司的
D:IA:LOCK。制造所述導(dǎo)管以起數(shù)個(gè)月的作用。例如，TESIO導(dǎo)管適當(dāng) 介入可維持高達(dá)4年。在本發(fā)明前的實(shí)際實(shí)施中，導(dǎo)管由于堵塞和/或 感染表現(xiàn)有限的壽命。在發(fā)生堵塞和/或感染時(shí)，常常必需取出和/或更 換所述導(dǎo)管。
圖1描述了在本發(fā)明中使用的導(dǎo)管10的一個(gè)例子。導(dǎo)管10為雙 腔導(dǎo)管并且包括一個(gè)具有套嚢38的外部護(hù)套12以及分別的第一和第二管腔14和16。管腔14和16從遠(yuǎn)端頂部18延伸穿過護(hù)套12并在接 頭36處從護(hù)套12出來。各管腔14和16分別包括可+>開的夾子20和 22。各管腔14和16在螺紋末端24和26終止，其分別可與保護(hù)末端 帽28和30螺紋連接。通過注射器34和導(dǎo)管10末端24和26之間進(jìn) 4亍露爾連接(:Luer connetion)可以將包括封管溶液的液體輸注或抽出各 管腔14和16?；蛘撸谟美缇劬S酮碘和乙醇連續(xù)清洗而滅菌保護(hù)末 端帽28和/或30后，通過保護(hù)末端帽28和/或30插入針(未顯示)將液 體輸注或抽出各管腔。作為另一種選擇，可以取下一個(gè)或兩個(gè)保護(hù)末 端帽28和30，并且通過連接器(未顯示)使螺紋末端24和26與用于輸 注或抽出液體的管(未顯示)螺紋連接。 一旦需要的處理期完成后， 一般 將管腔用生理鹽水沖洗，然后將封管溶液注射到各管腔，并將新鮮的 無菌保護(hù)末端帽置于導(dǎo)管的末端24和26。使用對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所 周知的標(biāo)準(zhǔn)無菌技術(shù)進(jìn)行所有操作。用于本發(fā)明的導(dǎo)管可以由多種材 料，包括例如硅、聚氨酯、聚乙烯、硅酮或硅橡膠高彈體(silastic elastomer) 制備。
在一個(gè)形式中，本發(fā)明提供了 一種包括分散或溶解于其中的檸檬 酸鹽和對(duì)羥基笨曱酸酯的封管溶液。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解本發(fā)明 所用的術(shù)語"對(duì)羥基苯甲酸酯"指對(duì)羥基苯曱酸的烷基酯。在一個(gè)實(shí) 施方式中，對(duì)羥基苯曱酸酯選自對(duì)羥基苯甲酸曱酯、對(duì)羥基苯曱酸乙 酯、對(duì)羥基苯曱酸丙酯、對(duì)羥基苯曱酸丁酯、和所述對(duì)羥基苯曱酸酯 的任意兩種或更多種的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)羥基苯曱酸 酯為對(duì)羥基笨曱酸曱酯、對(duì)羥基笨曱酸丙酯或其混合物。在一個(gè)優(yōu)選 的實(shí)施方式中檸檬酸鹽以例如檸檬酸三鈉二水合物的檸檬酸鹽形式提 供。在一個(gè)實(shí)施方式中，封管溶液包含檸檬酸鹽和對(duì)羥基苯曱酸曱面旨。 溶液中對(duì)羥基苯曱酸甲酯的量僅受含水檸檬酸鹽溶液中對(duì)羥基笨曱酸 曱酯的溶解度的限制。在示例性的檸檬酸鹽/對(duì)羥基苯甲酸曱酯封管溶
液中，對(duì)鞋基笨曱酸曱酯的濃度為約0.005 ~約0.5%。在另一個(gè)實(shí)施方 式中，對(duì)羥基苯甲酸曱酯的濃度為約0.01 ~約0.5%。如本發(fā)明所用的 術(shù)語"百分比"或符號(hào)"％ "指測定的以每100毫升終溶液中的克數(shù) 表示的濃度。
在可選擇的實(shí)施方式中，封管溶液包含檸檬酸鹽和對(duì)羥基笨曱酸 丙酯。溶液中對(duì)羥基苯曱酸丙酯的量僅受含水檸檬酸鹽溶液中對(duì)羥基 苯曱酸丙酯的溶解度的限制。在示例性的檸檬酸鹽/對(duì)羥基笨曱酸丙酯 封管溶液中，對(duì)羥基笨曱酸丙酯的濃度為約0.005 ~約0.5%。在另一個(gè) 實(shí)施方式中，對(duì)羥基苯曱酸丙酯的濃度為約0.01 ~約0.2%。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，封管溶液包含檸檬酸鹽和對(duì)羥基笨 曱酸曱酯和對(duì)羥基笨曱酸丙酯的混合物。在示例性的檸檬酸鹽/對(duì)羥基 笨曱酸曱酯/對(duì)羥基苯甲酸丙酯封管溶液中，對(duì)羥基笨曱酸酯的總濃度 為約0.05 ~約0.6%。在另一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)羥基苯曱酸酯的總濃度 為約0.1~約0.3%。在又一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)羥基笨曱酸曱酯的濃度為 約0.05 ~約0.5%，以及對(duì)羥基苯甲酸丙酯的濃度為約0.005 ~約0.5%。 在再一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)羥基苯曱酸甲酯的濃度為約0.05 ~約0.3%， 以及對(duì)羥基苯曱酸丙酯的濃度為約0.005 ~約0.3%。在發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異性 質(zhì)的特定實(shí)施方式中，液體中對(duì)羥基苯甲酸曱酯具有約0.18%的濃度以 及對(duì)羥基苯曱酸丙酯具有約0.02%的濃度。雖然本發(fā)明不意由達(dá)到其有益結(jié)果的任何理論的限制，但是相信 檸檬酸鹽通過螯合鄰近血液中的鉤防止了凝固。降低檸檬酸鹽的濃度 降低了鈣催化形成血液凝塊的多種反應(yīng)的作用。作為抗凝血導(dǎo)管封管 的檸檬酸鹽，即使在導(dǎo)管頂端封管溶液被血液稀釋時(shí)，優(yōu)選以至少高 至顯著降低血液中的離子鈣濃度所需的濃度存在。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施
方式中，檸檬酸鈉在封管溶液中以約1.5~約47%的濃度存在。在另一 個(gè)實(shí)施方式中，檸檬酸鹽以約1.5~約23%的濃度存在。在又一個(gè)實(shí)施 方式中，檸檬酸鹽以約1.5 ~約15%的濃度存在。在另一個(gè)實(shí)施方式中， 檸檬酸鹽以最高至約20。/。的濃度存在。
上述濃度表示為水中主要是檸檬酸三鈉的"百分率"。例如為了 獲得特定pH,當(dāng)將多種檸檬酸鹽的鹽組合物，如檸檬酸三鈉與檸檬酸 組合時(shí)，將檸檬酸鹽的濃度表示為摩爾濃度是更精確和更有益的，特 定百分率的鹽為鈉、氫或其它陽離子。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，檸 檬酸鹽以至少約0.004摩爾，更優(yōu)選約0.01 約l.O摩爾的濃度存在。 另 一個(gè)實(shí)施方式包括約0.1 ~約0.5摩爾濃度的檸檬酸鹽。又一個(gè)實(shí)施 方式包括約0.24摩爾的檸檬酸鹽。
7重量％濃度的檸檬酸鹽，所述檸檬酸鹽在封管溶液中具有強(qiáng)的抗 凝血作用。然而，在這個(gè)濃度，認(rèn)為單獨(dú)檸檬酸鹽不會(huì)提供顯著的抗 微生物性質(zhì)。本發(fā)明涉及已經(jīng)實(shí)驗(yàn)建立的如下發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明當(dāng)作 為封管溶液時(shí)，檸檬酸鹽、對(duì)羥基笨曱酸曱酯和對(duì)羥基笨曱酸丙酯的 混合物具有意想不到的和令人驚奇的有效抗微生物活性。在使用多種 微生物的一系列試驗(yàn)中，包括分散或溶解于其中的檸檬酸鹽、對(duì)羥基 苯曱酸曱酯和對(duì)羥基苯曱酸丙酯的溶液在1天(并且大部分在1小時(shí)) 內(nèi)有效殺死所有細(xì)菌種，而包括肝素和對(duì)羥基苯曱酸酯的溶液、包括鹽說明書第14/32頁
水和對(duì)羥基笨甲酸酯的溶液、僅包括7%檸檬酸鹽的溶液和純鹽水溶 液對(duì)生物體具有很小或沒有作用。
此外，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)由檸檬酸鹽/對(duì)羥基苯曱酸酯混合物表現(xiàn)的
優(yōu)異的抗箱l生物作用與溶液的p.H無關(guān)。在這方面(以及如下述實(shí)施例 所示)，包括7重量％的檸檬酸鹽、0.18重量％的對(duì)羥基笨曱酸曱酯和 0.02重量％對(duì)羥基苯曱酸丙酯的溶液在pH約4.5和pH約6.2，顯示對(duì) 多種細(xì)菌種具有基本上相等的抗微生物作用。在下述實(shí)施例中示出了 關(guān)于涉及這些溶液的試驗(yàn)工作的進(jìn)一步信息。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方 式中，發(fā)明的封管溶液的pH為約4~約8。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，發(fā)明的封管溶液包括約7%濃度的檸檬 酸鹽(例如，以檸檬酸三鈉二水合物的形式提供)和具有約0.2%濃度的 對(duì)羥基苯曱酸酯組分。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，約90%的對(duì)鞋基笨 曱酸酯組分為對(duì)羥基苯曱酸曱酯，以及約10%的對(duì)羥基苯曱酸酯組分 為對(duì)羥基笨甲酸丙酯。
對(duì)于任何封管溶液必需注意的問題在于，溶液不是永久地停留在 血管中。當(dāng)向?qū)Ч茏⑸涞扔趯?dǎo)管管腔容積的體積時(shí)，在輸注期間一些 封管溶液流出導(dǎo)管末端(常常約1/3的注射體積)。另外，在導(dǎo)管末端的 剩余部分一般通過導(dǎo)管的側(cè)孔(如果存在)被血流緩慢沖洗掉。其它封管 溶液在透析治療之間間隔的時(shí)間，通過導(dǎo)管末端緩慢擴(kuò)散出導(dǎo)管體。
在濃縮檸檬酸鹽的情況下，例如，重力效應(yīng)也開始作用。當(dāng)然應(yīng) 該理解檸檬酸鹽溶液的密度隨其檸檬酸鹽濃度的增加而增大。例如， 23%檸檬酸鹽的相對(duì)密度是1.120,其顯著高于血液的相對(duì)密度。因此， 當(dāng)患者站立時(shí)，腔靜脈中導(dǎo)管的內(nèi)部部分節(jié)段是垂直的。重力引起這
20個(gè)濃度的檸檬酸鹽緩慢離開導(dǎo)管。在實(shí)驗(yàn)室中，垂直放置的一些類型
的導(dǎo)管(如雙-D形狀的Ash Split Cath導(dǎo)管)，23%檸檬酸鹽封管溶液 在3 ~ 5天表現(xiàn)出緩慢流出導(dǎo)管的遠(yuǎn)端部分至血液或血液替代物(具有 相同的相對(duì)密度)中。在其它導(dǎo)管(如圓柱狀Tesio導(dǎo)管)，23%檸檬酸鹽 封管溶液不隨時(shí)間流出。
體外研究表明封管溶液的密度對(duì)于確定封管溶液停留在導(dǎo)管中的 時(shí)間長短是重要的。血細(xì)胞比容為32%的血液的相對(duì)密度大約為1.040。 如果將具有高于此密度的相對(duì)密度的封管溶液置于垂直放置的導(dǎo)管 中，封管溶液將以緩慢速度流出導(dǎo)管。用如PEG的聚合物質(zhì)增加粘度 減慢但沒有防止封管溶液的流出。因此，在本發(fā)明的特定實(shí)施方式中， 選擇封管溶液中檸檬酸鹽濃度使得封管溶液的密度充分接近于患者血 液的密度，從而在封管階段期間溶液不以不可接受的程度流出導(dǎo)管。
相信單獨(dú)7%檸檬酸鈉(0.24摩爾檸檬酸鹽)的濃度相當(dāng)于1.040的 血液相對(duì)密度。這個(gè)檸檬酸鹽的濃度在中性或酸性pH:沒有顯著的抗菌 作用；然而，即使一些擴(kuò)散出導(dǎo)管，0.24摩爾檸檬酸鹽的抗血栓形成 作用也非常高。不僅僅這個(gè)溶液的比重等于或接近血液，從而最小化 或消除了溶液從導(dǎo)管末端"流出"，而且當(dāng)與低濃度的對(duì)羥基苯曱酸 酯組合時(shí)，也已經(jīng)表現(xiàn)令人驚奇的高抗微生物作用。
因此，在本發(fā)明的一方面，提供了一種具有約1.000 ~約1.300 g/ml 密度的包含檸檬酸鹽和對(duì)羥基苯曱酸酯的封管溶液。在又一個(gè)實(shí)施方 式中，包含檸檬酸鹽和對(duì)羥基苯曱酸酯的封管溶液具有約1.000~ 1.080 g/ml的密度。在再一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種具有約1.030 ~約1.050 g/ml密度的包含檸檬酸鹽和對(duì)羥基苯甲酸酯的封管溶液。在又一個(gè)實(shí)施方式中，包含檸檬酸鹽和對(duì)羥基苯曱酸酯的發(fā)明的封管溶液具有約
1.035 ~約1.045 g/ml的密度。應(yīng)該理解給定患者血液的密度不同于另 一個(gè)患者血液的密度。因此，本發(fā)明也考慮到使封管溶液的相對(duì)密度 在給定患者全血相對(duì)密度的預(yù)定耐受量內(nèi)(例如，在患者血液相對(duì)密度 的0.040 g/ml內(nèi))匹配?？紤]到本iJL明，這種密度匹配在本領(lǐng)域4支術(shù)人 員的范圍內(nèi)。嚴(yán)密地匹配密度具有有助于在治療之間封管溶液在導(dǎo)管 中停留的有益效果。當(dāng)相對(duì)密度相對(duì)接近時(shí)，當(dāng)患者直立時(shí)重力不趨 向于推動(dòng)封管溶液流出導(dǎo)管。類似地，當(dāng)患者站立導(dǎo)管在股靜脈中向 上指向時(shí)，血液將不進(jìn)入導(dǎo)管(如肝素的低密度封管溶液可發(fā)生)。
在本發(fā)明的另 一方面，如在此全部引入作為參考的國際
發(fā)明者加里·L·斯萬松, 斯蒂芬·阿什, 雅努什·什泰察克 申請(qǐng)人:阿什通道技術(shù)公司