專利名稱：氟化雙季銨鹽二胺及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于雙季銨鹽及其制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氟化雙季銨鹽二胺及其制備方法。
背景技術(shù)：
自從Heidelberger(Jacobs WA，Heidelberger M.The quaternary salts ofhexamethylenetetramine I.Substituted benzyl halides and the hexamethylenetetrammoniumssalts derived therefrom.J.Biol Chem.1915；20659-83；Jacobs WA，Heidelberger M.Thebactericidal properties of the quaternary salts of hexamethylenetetramine I.the problem ofthe chemotherapy of experimental bacterial infections.J Exp Med，1916；23563-8)于1915年報(bào)道了季銨鹽具有廣譜的殺菌功能之后，水溶性季銨鹽作為殺菌劑在各個(gè)行業(yè)中得到了廣泛應(yīng)用。盡管季銨鹽(QAS)獲得了廣泛的應(yīng)用，但也有研究發(fā)現(xiàn)有些細(xì)菌，特別是革蘭氏陰性細(xì)菌對QAS具有抗藥性(Sopery PR，Maxey RB.Toerance of bacteria forquaternary ammonium compounds.J Food Sci，1968；24141-50；Davies J.Bacteria on therampage.Nature，1996；383219-20.)。這是由于革蘭氏陰性細(xì)菌(G-)獨(dú)有的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)造成的(Jones MV，Herd TM，Christie HJ.Resistance of P.aeruginosa to amphoteric andquaternary ammonium biocides.Microbios，1989；5849～51)。
為了解決季銨鹽對有些細(xì)菌，特別是革蘭氏陰性細(xì)菌對其產(chǎn)生的抗藥性問題，人們又進(jìn)行了深入的研究。如有人在研究中發(fā)現(xiàn)雙季銨鹽的表面活性較單鏈季銨鹽的表面活性好2～3個(gè)數(shù)量級(Fredric M.Menger，Jason S.Keiper，Gemini Surfactants，Angew.Chem.Int.Ed.2000，391906-1920)，于是人們開始考慮用雙季銨鹽解決G-細(xì)菌對季銨鹽的不敏感，容易產(chǎn)生抗藥性的問題，并得到了良好的效果(Menger FM，Keiper JS.Gemini surfactants.Angew Chem Int Et，2000；391906～20；Merger FM，Littau CA.GeminiSurfactantsSynthesis and properties.J Am Chem Soc，1991；1131451-2.；Merger FM，Littau CA.Gemini Surfactantsa new class of self-assembling moleculars.J Am Chem Soc，1993；11510083-90)。另外Lionel等人(Lionel M.，F(xiàn)rederic Guittard，Richard Levy，et al.Preparation and antimicrobial behaviour of Gemini fluorosurfactants，European Journal ofmedical chemistry，2003；38519-523.)還發(fā)現(xiàn)，帶有長鏈氟碳鏈的雙季銨鹽對細(xì)菌，特別是對革蘭氏陰性細(xì)菌的殺滅效果比脂肪族碳?xì)滏湹碾p季銨鹽好；碳氟鏈與氮原子之間的連接方式是其抗菌性能好壞的決定因素，其中，連接鍵以酯鍵和酰胺鍵為最好。但是，已合成出來的氟化雙季銨鹽因其分子結(jié)構(gòu)上不具有反應(yīng)活性的基團(tuán)，不能引入到聚合物當(dāng)中。
而目前具有反應(yīng)活性的季銨鹽均為單季銨鹽結(jié)構(gòu)(Goddard RJ，Cooper SL，Polyurethane cationomers with pendant trialkyammonium groupseffects of ion content，alkyl group，and neutralizing anion.J.Polym Sci，Phys Ed，1994；321557～71)。將這種單季銨鹽引入聚合物存在的問題是對革蘭氏陰性細(xì)菌效果極差，而且，單季銨鹽用量大，材料的吸水率增加，甚至溶于水中，所以不能作為本體材料使用(Jason A.Grapski，S.L.Cooper，Synthesis and characterization of non-leaching biocidal polyurethanes，Biomaterials，2000；21273-281)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服已有的技術(shù)存在的缺陷，提供一種側(cè)鏈含有氟化雙季銨鹽的二胺。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備上述側(cè)鏈含有氟化雙季銨鹽的二胺的方法。
本發(fā)明提供的氟化雙季銨鹽二胺，其結(jié)構(gòu)通式如下 其中R代表氫原子或烷基，R1代表碳原子1～20的含氟烷基，n為1～6的整數(shù)。
本發(fā)明提供的制備上述側(cè)鏈含有氟化雙季銨鹽的二胺的方法，該方法是用如下結(jié)構(gòu)的原料制備
其中R代表氫原子或烷基，CF3CF2CF2CF2CF2CF2CF2COCl(III)CF3CF2CF2CF2CF2CF2CF2COOH(IV)(CH3)2NCH2CH2CH2NH2(V)Br-CH2CH2NCO(VI)其制備的工藝步驟和條件如下1)先將原料II和I按摩爾比為1.0～1.3∶1溶解在溶劑中，然后加入以原料I的摩爾量計(jì)為1.2～1.8倍的復(fù)合縮合劑，并將溫度降低至0℃及其以下后，再加入以原料I的摩爾量計(jì)為1.0～1.1倍的縮合劑，反應(yīng)24～48h，提純即獲得側(cè)鏈帶有雙羥基的叔丁氧基保護(hù)賴氨酸。
2)將側(cè)鏈帶有雙羥基的叔丁氧基保護(hù)賴氨酸，加入無水溶劑中至溶解，然后加入以側(cè)鏈帶有雙羥基的叔丁氧基保護(hù)賴氨酸摩爾量計(jì)為2.0～2.10倍的鹵代異氰酸酯，和以反應(yīng)物總重量為基準(zhǔn)計(jì)為0.05～0.5％的催化劑，并在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于60～80℃下反應(yīng)4～10h，提純即獲得側(cè)鏈帶有雙溴基的叔丁氧基保護(hù)賴氨酸；3)先將原料V和IV按摩爾比為1.0～1.3∶1溶解在溶劑中，然后加入以原料IV的摩爾量計(jì)為1.2～1.8倍的復(fù)合縮合劑，并將溫度降低至0℃及其以下后，再加入以原料IV的摩爾量計(jì)為1.0～1.1倍的縮合劑，反應(yīng)24～48h，提純即獲得酰胺鍵連接的氟化叔胺，或先將以原料III的摩爾量計(jì)為1.0～1.5倍的原料V溶解在無水溶劑中，然后在溫度-10～20℃下加入以原料III的摩爾量計(jì)為1.0～2.0倍的酸中和劑，再加入原料III反應(yīng)5～8h，提純即獲得酰胺鍵連接的氟化叔胺；4)先將側(cè)鏈帶有雙溴基的叔丁氧基保護(hù)賴氨酸加入溶劑中至完全溶解，然后加入以側(cè)鏈帶有雙溴基的叔丁氧基保護(hù)賴氨酸摩爾量計(jì)為2.5～3.0倍的酰胺鍵連接的氟化叔胺，在溫度60～90℃下反應(yīng)48～72h，提純得到叔丁氧基保護(hù)的氟化雙季銨鹽二胺；5)將叔丁氧基保護(hù)的氟化雙季銨鹽二胺加入溶劑中至溶解，然后在室溫下，用與溶劑等體積的飽和氯化氫的乙酸乙酯酸解2～4小時(shí)，提純得到氟化雙季銨鹽二胺。
上述方法中步驟1)和3)所用的溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜中的至少一種；步驟2)所用的無水溶劑為無水四氫呋喃，無水N，N-二甲基甲酰胺，無水二甲基亞砜中的任一種；步驟3)所用的無水溶劑為無水四氫呋喃、無水1，4-二氧六環(huán)中的任一種；步驟4)所用的溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、正丙醇中的任一種；步驟5)所用的溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、三氯甲烷中的任一種。
上述方法中步驟1)和步驟3)所用的復(fù)合縮合劑為N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺、1-羥基苯駢三氮唑中的任一種；步驟1)和步驟3)所用的縮合劑為N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺碳、N，N′-二異丙基碳二亞胺、N-乙基-N’-二甲胺丙基碳二亞胺鹽酸鹽中的任一種。
上述方法中步驟2)所用的鹵代異氰酸酯為2-溴乙基異氰酸酯，3-溴丙基異氰酸酯，3-氯丙基異氰酸酯中的任一種。
上述方法中步驟2)所用的催化劑為辛酸亞錫，二月桂酸二丁基錫中的任一種。
上述方法中步驟3)所用的酸中和劑為三乙胺，二甲基丙胺，二甲基丁胺中的任一種。
由于本發(fā)明提供的氟化雙季銨鹽二胺結(jié)構(gòu)中的兩個(gè)伯胺基具有良好的反應(yīng)活性，連接鍵又是酰胺鍵，因而可以作為合成聚酰胺的原料，也可以作為合成聚氨酯時(shí)的擴(kuò)鏈劑，很容易地引入聚合物中，既可使合成的相應(yīng)聚合物獲得良好的，尤其是對革蘭氏陰性細(xì)菌良好的殺菌作用，又可以避免已有技術(shù)中單季銨鹽引入聚合物后所存在的對革蘭氏陰性細(xì)菌的不敏感，用量大造成的吸水率增加，甚至溶于水中，不能作為本體材料使用等問題。本發(fā)明所提供的制備上述具有高反應(yīng)活性的氟化雙季銨鹽二胺的方法是以現(xiàn)有的工業(yè)原料為基礎(chǔ)，通過系列較簡單的化學(xué)反應(yīng)來制備的，因而原料來源容易，反應(yīng)過程易于控制。


附圖為測試最低抑菌濃度(MIC)的試管梯度稀釋法示意圖。
具體實(shí)施例方式
下面給出實(shí)施例以對本發(fā)明進(jìn)行具體描述，但值得指出的是以下實(shí)施例只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對本發(fā)明作出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
合成實(shí)施例的氟化雙季銨鹽二胺的路線如下圖所示 實(shí)施例1合成路線如上圖所示。
步驟1)將α，ω-雙羥基叔丁氧碳酸酯基賴氨酸4.85克(14mmol)，2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇1.58克(15mmol)，溶于30ml N，N-二甲基乙酰胺和40ml四氫呋喃的混合溶劑中，再加入1-羥基苯駢三氮唑2.94克(21.78mmol)，用冰浴冷卻到0℃，然后加入N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺碳3克(14mmol)，反應(yīng)24h，抽濾除去沉淀，加入100ml稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和碳酸鈉溶液、飽和食鹽水、水洗滌五次，減壓濃縮，硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到側(cè)鏈帶有雙羥基叔丁氧碳酸酯基保護(hù)賴氨酸純品4.06克(收率67％)。
所得純品的1H-NMR(CD3Cl)δppm，1.27(m，2H)，1.43(m，23H)，1.80(m，2H)，3.12(m，2H)，3.70(m，3H)，3.89(m，2H)，4.01(s，2H)，4.67(s，1H)，5.49(s，1H)，6.58(s，1H)。MS，理論值433，測定值，m/z(％)434(100)。
步驟2)取側(cè)鏈帶有雙羥基叔丁氧碳酸酯基保護(hù)賴氨酸純品4.33克(10mmol)溶于50ml無水四氫呋喃中，然后加入2-溴乙基異氰酸酯3.09克(20.6mmol)和為反應(yīng)物總重量0.1％的辛酸亞錫，并在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于60℃下反應(yīng)4h后，減壓濃縮，硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶1)，得到側(cè)鏈帶有雙溴基叔丁氧碳酸酯基保護(hù)賴氨酸純品6.39克(收率87％)。
所得純品的1H-NMR(CD3Cl)δppm，1.2～1.56(m，25H)，1.61(m，2H)，3.12(m，2H)，3.49(m，5H)，3.60(t，4H)，4.35(m，4H)，4.63(s，1H)，5.16(s，1H)，5.52～5.60(d，2H)，6.56(s，1H)。MS，理論值733；測定值，m/z(％)734.0(100)。
步驟3)取二甲基丙二胺7克(65mmol)溶解于20ml無水四氫呋喃中，用冰鹽水冷卻到-10℃加入100ml三乙胺后，再將全氟辛酰氯23.6克(54mmol)慢慢加入，攪拌5h，加入飽和碳酸氫鈉100ml，用乙醚提取產(chǎn)物，然后用飽和食鹽水和去離子水洗滌5次，減壓濃縮得到酰胺鍵連接的氟化叔胺淡黃色透明液體7.47克(產(chǎn)率85％)。
所得純品的1H-NMR(CD3Cl)δppm，1.70(m，2H，N-C-CH2-C)，2.24(s，6H，CH3-N-CH3)，2.51(t，2H，C-CH2-N)，3.47(m，2H，C-CH2-NH)，10.01(s，1H，NH-CO).MS，理論值498；測定值，m/z(％)499(100)。
步驟4)取側(cè)鏈帶有雙溴基叔丁氧碳酸酯基保護(hù)賴氨酸4.0克(5.45mmol)溶于40ml四氫呋喃中，加入以酰胺鍵連接的氟化叔胺8.15克(16.35mmol)，在66℃下回流72h后，減壓濃縮，用乙醚沉淀3次，除去未反應(yīng)的以酰胺鍵連接的氟化叔胺，用C18反相硅膠水-甲醇柱層析得到叔丁氧碳酸酯基保護(hù)的氟化雙季銨鹽二胺6.13克(收率73％)。
所得純品的1H-NMR(CD3Cl)δppm，1.20～1.40(m，25H)，1.95(m，6H)，3.05(m，2H)，3.20(s，16H)，3.50(m，4H)，3.67(m，11H)，4.19(m，4H)，4.45(s，1H)，4.85(s，1H)，8.17(s，2H)，9.82(s，1H)。MS，理論值1729；測定值784.8[(1730-2Br-)/2]。
步驟5)取叔丁氧碳酸酯基保護(hù)的氟化雙季銨鹽二胺4克，溶于30ml氯仿中，然后在室溫下，加入30ml飽和了氯化氫的乙酸乙酯溶液酸解2h，減壓濃縮后，溶于20ml甲醇中，用飽和碳酸氫鈉溶液中和至PH＝8～9，除去鹽，減壓濃縮，用C18反相硅膠，水-甲醇作為流動(dòng)相進(jìn)行柱層析得到氟化雙季銨鹽二胺3.00克(收率85％)。
所得純品的1H-NMR(DMSO)δppm，1.20～1.40(m，7H)，1.55(m，4H，)，1.95(m，4H)，2.75(m，2H)，3.08(s，20H)，3.3-3.50(bs，8H)，3.56(m，1H)，4.08～4.25(m，4H)，7.63(s，1H)，9.72(s，1H)。MS，理論值1529；測定值685[(1529-2Br-)/2]。
實(shí)施例2合成路線如上圖所示。
步驟1)將α，ω-雙羥基叔丁氧碳酸酯基賴氨酸4.85克(14mmol)，2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇1.58克(15mmol)，溶于30ml二甲基亞砜溶劑中，再加入N-羥基琥珀酰亞胺5.73克(16.8mmol)，用冰浴冷卻到0℃，然后加入N，N′-二異丙基碳二亞胺1.85克(14.7mmol)，反應(yīng)36h，抽濾除去沉淀，加入100ml稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和碳酸鈉溶液、飽和食鹽水、水洗滌五次，減壓濃縮，硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到側(cè)鏈帶有雙羥基叔丁氧碳酸酯基保護(hù)賴氨酸純品4.06克(收率67％)。
所得純品的1H-NMR(CD3Cl)δppm，1.27(m，2H)，1.43(m，23H)，1.80(m，2H)，3.12(m，2H)，3.70(m，3H)，3.89(m，2H)，4.01(s，2H)，4.67(s，1H)，5.49(s，1H)，6.58(s，1H)。MS，理論值433，測定值，m/z(％)434(100)。
步驟2)取側(cè)鏈帶有雙羥基叔丁氧碳酸酯基保護(hù)賴氨酸純品4.33克(10mmol)溶于50ml無水N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入2-溴乙基異氰酸酯3.03克(20.2mmol)和為反應(yīng)物總重量0.2％的二月桂酸二丁基錫，并在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于75℃下反應(yīng)6h后，減壓濃縮，硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝100∶1)，得到側(cè)鏈帶有雙溴基叔丁氧碳酸酯基保護(hù)賴氨酸純品6.39克(收率87％)。
所得純品的1H-NMR(CD3Cl)δppm，1.2～1.56(m，25H)，1.61(m，2H)，3.12(m，2H)，3.49(m，5H)，3.60(t，4H)，4.35(m，4H)，4.63(s，1H)，5.16(s，1H)，5.52～5.60(d，2H)，6.56(s，1H)。MS，理論值733；測定值，m/z(％)734.0(100)。
步驟3)將二甲基丙二胺8克(74.3mmol)，全氟辛酸26.91克(65mmol)，溶于60ml四氫呋喃中。然后加入1-羥基苯駢三氮唑13.6克(96.6mmol)，并用冰浴冷卻到0℃后，再加入N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺碳13.8克(65mmol)，反應(yīng)36h，抽濾除去沉淀物，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和碳酸鈉溶液、飽和食鹽水、水洗滌五次，減壓濃縮得到酰胺鍵連接的氟化叔胺淡黃色透明液體5.27克(產(chǎn)率60％)。
所得純品的1H-NMR(CD3Cl)δppm，1.70(m，2H，N-C-CH2-C)，2.24(s，6H，CH3-N-CH3)，2.51(t，2H，C-CH2-N)，3.47(m，2H，C-CH2-NH)，10.01(s，1H，NH-CO)。MS，理論值498；測定值，m/z(％)499(100)。
步驟4)取側(cè)鏈帶有雙溴基叔丁氧碳酸酯基保護(hù)賴氨酸4.0克(5.45mmol)溶于40mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入以酰胺鍵連接的氟化叔胺6.79克(13.63mmol)，在80℃下反應(yīng)48h后，減壓濃縮，用乙醚沉淀3次，除去未反應(yīng)的以酰胺鍵連接的氟化叔胺，用C18反相硅膠水-甲醇柱層析得到叔丁氧碳酸酯基保護(hù)的氟化雙季銨鹽二胺5.44克(收率56％)。
所得純品的1H-NMR(CD3Cl)δppm，1.20～1.40(m，25H)，1.95(m，6H)，3.05(m，2H)，3.20(s，16H)，3.50(m，4H)，3.67(m，11H)，4.19(m，4H)，4.45(s，1H)，4.85(s，1H)，8.17(s，2H)，9.82(s，1H)。MS，理論值1729；測定值784.8[(1730-2Br-)/2]。
步驟5)取叔丁氧碳酸酯基保護(hù)的氟化雙季銨鹽二胺4克，溶于30ml甲醇中，然后在室溫下，加入30ml飽和了氯化氫的乙酸乙酯溶液酸解4h，減壓濃縮后，溶于20ml甲醇中，用飽和碳酸氫鈉溶液中和至PH＝8～9，除去鹽，減壓濃縮，用C18反相硅膠，水-甲醇作為流動(dòng)相進(jìn)行柱層析得到氟化雙季銨鹽二胺3.00克(收率85％)。
所得純品的1H-NMR(DMSO)δppm，1.20～1.40(m，7H)，1.55(m，4H，)，1.95(m，4H)，2.75(m，2H)，3.08(s，20H)，3.3-3.50(bs，8H)，3.56(m，1H)，4.08～4.25(m，4H)，7.63(s，1H)，9.72(s，1H)。MS，理論值1529；測定值685[(1529-2Br-)/2]。
以上1H-NMR采用Varian Inova-400核磁共振儀測定；質(zhì)譜采用HPH1100-LC/MAD，大氣壓化學(xué)電離(正離子模式)測定。
為了考察所合成的氟化雙季銨鹽二胺的抗菌性能，本發(fā)明對其進(jìn)行了最低抑菌濃度(MIC)測試。測試中分別選用革蘭氏陽性的金黃色葡萄球菌(S.aureu)和革蘭氏陰性細(xì)菌大腸桿菌(E.coli)作為實(shí)驗(yàn)菌株；選用一般的單季銨鹽二醇(2，3-二羥基-丙基)-十二烷基-二甲基-溴化銨(該化合物參照R.J.Goddard(Goddard RJ，Cooper SL，Polyurethane cationomers with pendant trialkyammonium groupseffects of ion content，alkyl group，andneutralizing anion.J.Polym Sci，Phys Ed，1994；321557～71)公開的合成方法合成)作為對照樣。將本發(fā)明制備的氟化雙季銨鹽二胺和對照樣分別配置成500ppm的溶液，作為抗菌測試母液。
采用附圖所示試管梯度稀釋法對2種季銨鹽進(jìn)行稀釋，其中A箭頭所指的試管上部的數(shù)值為加入的配置溶液的毫升數(shù)，B箭頭所指的試管下部的數(shù)值為加入的稀釋劑水的毫升數(shù)，C箭頭所指的試管外部的數(shù)值為稀釋后溶液的濃度；然后取經(jīng)培養(yǎng)了16～18h的細(xì)菌培養(yǎng)液，稀釋200倍，加入到不同濃度的2種季銨鹽的溶液內(nèi)。每種濃度的季銨鹽溶液都保留一管不加菌液作為對照；最后將其置于37℃的培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)16～18h檢查結(jié)果。觀察各個(gè)實(shí)驗(yàn)管中細(xì)菌的生長狀況，與未加細(xì)菌的實(shí)驗(yàn)管對照。如果加入細(xì)菌的實(shí)驗(yàn)管仍為澄清，即表示細(xì)菌沒有生長；如為渾濁，即表明細(xì)菌已經(jīng)生長。以完全無細(xì)菌生長的最低濃度最為該擴(kuò)鏈劑的最小抑菌濃度(MIC)。
MIC的測試結(jié)果見下表

注S.aureus為革蘭氏陽性細(xì)菌；E.coli為革蘭氏陰性細(xì)菌。
從表中測試結(jié)果可以看出，具有反應(yīng)活性的雙季銨鹽對革蘭氏陽性細(xì)菌的抗菌效果與單季銨鹽相當(dāng)，都有很好的抑菌活性。但是，對于革蘭氏陰性細(xì)菌，EDF的抗菌效果較單季銨鹽二醇好30倍。
權(quán)利要求
1.一種氟化雙季銨鹽二胺，其結(jié)構(gòu)通式如下 其中R代表氫原子或烷基，R1代表碳原子1～20的含氟烷基，n為1～6的整數(shù)。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的氟化雙季銨鹽二胺的方法，該方法是用如下結(jié)構(gòu)的原料制備 其中R代表氫原子或烷基，CF3CF2CF2CF2CF2CF2CF2COCl(III)CF3CF2CF2CF2CF2CF2CF2COOH(IV)(CH3)2NCH2CH2CH2NH2(V)Br-CH2CH2NCO(VI)其制備的工藝步驟和條件如下1)先將原料II和I按摩爾比為1.0～1.3∶1溶解在溶劑中，然后加入以原料I的摩爾量計(jì)為1.2～1.8倍的復(fù)合縮合劑，并將溫度降低至0℃及其以下后，再加入以原料I的摩爾量計(jì)為1.0～1.1倍的縮合劑，反應(yīng)24～48h，提純即獲得側(cè)鏈帶有雙羥基的叔丁氧基保護(hù)賴氨酸。2)將側(cè)鏈帶有雙羥基的叔丁氧基保護(hù)賴氨酸，加入無水溶劑中至溶解，然后加入以側(cè)鏈帶有雙羥基的叔丁氧基保護(hù)賴氨酸摩爾量計(jì)為2.0～2.10倍的鹵代異氰酸酯，和以反應(yīng)物總重量為基準(zhǔn)計(jì)為0.05～0.5％的催化劑，并在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于60～80℃下反應(yīng)4～10h，提純即獲得側(cè)鏈帶有雙溴基的叔丁氧基保護(hù)賴氨酸；3)先將原料V和IV按摩爾比為1.0～1.3∶1溶解在溶劑中，然后加入以原料IV的摩爾量計(jì)為1.2～1.8倍的復(fù)合縮合劑，并將溫度降低至0℃及其以下后，再加入以原料IV的摩爾量計(jì)為1.0～1.1倍的縮合劑，反應(yīng)24～48h，提純即獲得酰胺鍵連接的氟化叔胺，或先將以原料III的摩爾量計(jì)為1.0～1.5倍的原料V溶解在無水溶劑中，然后在溫度-10～20℃下加入以原料III的摩爾量計(jì)為1.0～2.0倍的酸中和劑，再加入原料III反應(yīng)5～8h，提純即獲得酰胺鍵連接的氟化叔胺；4)先將側(cè)鏈帶有雙溴基的叔丁氧基保護(hù)賴氨酸加入溶劑中至完全溶解，然后加入以側(cè)鏈帶有雙溴基的叔丁氧基保護(hù)賴氨酸摩爾量計(jì)為2.5～3.0倍的酰胺鍵連接的氟化叔胺，在溫度60～90℃下反應(yīng)48～72h，提純得到叔丁氧基保護(hù)的氟化雙季銨鹽二胺；5)將叔丁氧基保護(hù)的氟化雙季銨鹽二胺加入溶劑中至溶解，然后在室溫下，用與溶劑等體積的飽和氯化氫的乙酸乙酯酸解2～4小時(shí)，提純得到氟化雙季銨鹽二胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備氟化雙季銨鹽二胺的方法，其特征在于上述方法中步驟1)和3)所用的溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜中的至少一種；步驟2)所用的無水溶劑為無水四氫呋喃，無水N，N-二甲基甲酰胺，無水二甲基亞砜中的任一種；步驟3)所用的無水溶劑為無水四氫呋喃、無水1，4-二氧六環(huán)中的任一種；步驟4)所用的溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六環(huán)、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、正丙醇中的任一種；步驟5)所用的溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、三氯甲烷中的任一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備氟化雙季銨鹽二胺的方法，其特征在于上述方法中步驟1)和步驟3)所用的復(fù)合縮合劑為N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺、1-羥基苯駢三氮唑中的任一種；步驟1)和步驟3)所用的縮合劑為N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺碳、N，N′-二異丙基碳二亞胺、N-乙基-N’-二甲胺丙基碳二亞胺鹽酸鹽中的任一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備氟化雙季銨鹽二胺的方法，其特征在于上述方法中步驟2)所用的鹵代異氰酸酯為2-溴乙基異氰酸酯，3-溴丙基異氰酸酯，3-氯丙基異氰酸酯中的任一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備氟化雙季銨鹽二胺的方法，其特征在于上述方法中步驟2)所用的鹵代異氰酸酯為2-溴乙基異氰酸酯，3-溴丙基異氰酸酯，3-氯丙基異氰酸酯中的任一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備氟化雙季銨鹽二胺的方法，其特征在于上述方法中步驟2)所用的催化劑為辛酸亞錫，二月桂酸二丁基錫中的任一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備氟化雙季銨鹽二胺的方法，其特征在于上述方法中步驟2)所用的催化劑為辛酸亞錫，二月桂酸二丁基錫中的任一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備氟化雙季銨鹽二胺的方法，其特征在于上述方法中步驟3)所用的酸中和劑為三乙胺，二甲基丙胺，二甲基丁胺中的任一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備氟化雙季銨鹽二胺的方法，其特征在于上述方法中步驟3)所用的酸中和劑為三乙胺，二甲基丙胺，二甲基丁胺中的任一種。
全文摘要
本發(fā)明公開的氟化雙季銨鹽二胺，其結(jié)構(gòu)通式如右式，其中R代表氫原子或烷基，R
文檔編號A01P3/00GK1927829SQ200610021959
公開日2007年3月14日 申請日期2006年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月28日
發(fā)明者鐘銀屏, 羅建斌, 李潔華, 譚鴻, 謝興益, 何成生, 樊翠蓉 申請人:四川大學(xué)