專利名稱：特別可用作飼料添加劑的具有維生素k活性的化合物以及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有維生素K活性的物質(zhì)甲萘醌衍生的化合物，特別是作為畜牧業(yè)飼料添加劑的用途；以及合成該化合物的方法。
自從所述維生素K被發(fā)現(xiàn)，以及其第一批物質(zhì)投放市場以來，維生素K活性物質(zhì)的生產(chǎn)者和使用者的高度理想目標(biāo)一直是對其穩(wěn)定性、高度活性、以及安全性的要求。
第一個合成的維生素K同類物是1940年發(fā)現(xiàn)的甲萘醌(通常稱為2-甲基-1，4-萘醌)，其具有高度的維生素K活性。但是大多數(shù)穩(wěn)定性很差，還具有高危險性，因而，對于這類物質(zhì)的直接應(yīng)用，始終未能達(dá)到顯著的產(chǎn)業(yè)化規(guī)模。
甲萘醌的一種衍生物，亞硫酸甲萘醌鈉(MSB)(menadione sodiumbisulfite)，在美國專利-2,367,037中申請了權(quán)利要求，其稀釋劑型MSBC已在美國市場上廣泛銷售，盡管具有相當(dāng)好的抗出血活性，危險性也較小，但是對于光、熱、和濕度的穩(wěn)定性有限，特別是在其溶液狀態(tài)，以及周圍pH環(huán)境高于中性條件時。不幸的是，這些條件是動物飼料預(yù)混合后長期貯存在不很理想的條件下所常見的。
在美國專利號-3,328,169中公開論述了采用發(fā)現(xiàn)的亞硫酸甲萘醌二甲基嘧啶醇(MPB，menadione dimethylpyrimidinol bisulfite)，以及隨后采用亞硫酸甲萘醌煙酰胺而得到了相當(dāng)好的改進(jìn)。該兩種物質(zhì)的穩(wěn)定性高于MSB、MSBC和MNB，也具有維生素PP活性(這一點可參見IT1097391)。
不過，MPB和MNB兩者的特征是具有顯著的危險性，特別是對于操作人員，當(dāng)直接接觸時，可引起皮膚、眼和呼吸道的刺激和灼傷。
因此，本發(fā)明的目的是提供可用以替代維生素K并克服現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域缺陷的化合物。
此目標(biāo)的一個目的是提供可用以替代維生素K并具有高度穩(wěn)定性、每單位重量具有高度抗出血活性，以及危險性低的化合物。
另一目的是提供含有上述化合物的一種組合物，其具體可用于畜牧業(yè)飼料和人用食品，能克服該技術(shù)領(lǐng)域先前的缺點，特別是在大多數(shù)分開保存和應(yīng)用條件下可長時間穩(wěn)定。
另一目的是提供用于生產(chǎn)上述化合物而且產(chǎn)率高和經(jīng)濟(jì)上有優(yōu)點的方法。
利用雙(亞硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP)(bis(menadione bisulfite)piperazine)來制造維生素K集合物，達(dá)到了這一目標(biāo)以及各項目的。
利用生產(chǎn)制造雙(亞硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP)的方法也達(dá)到了本發(fā)明的這一目標(biāo)和各項目的，此方法的步驟包括在適宜的溶劑中，放入結(jié)構(gòu)式(I)的第一種化合物 結(jié)構(gòu)式(I)其中m是一個整數(shù)，是Y的化合價；Y是任何強(qiáng)無機(jī)酸的共軛堿基；所述的堿基優(yōu)選(Cl)-、(H2PO4)-、(HPO4)2-、(PO4)3-、(HSO4)-、(SO4)2-、(HSO3)-、(SO3)2-，以及它們的混合物，使該第一化合物與選自以下的第二種化合物接觸i)具有結(jié)構(gòu)式(II)的一種或數(shù)種化合物 結(jié)構(gòu)式(II)其中n是一個整數(shù)，是X的化合價；X是任何Lewis堿基的共軛酸；x優(yōu)選鈉、鉀、氨；或ii)具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物
結(jié)構(gòu)式(III)條件是，其中Y是(HSO3)-時所述第二化合物是具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物。
第一方面內(nèi)容，本發(fā)明涉及在化學(xué)上能夠追蹤至甲萘醌的化合物用法的一個新指征，據(jù)92/32/歐共體指令的要求，其性質(zhì)是具有高度穩(wěn)定性、每單位重量具有高度的抗出血活性、以及低危險性指數(shù)。
術(shù)語“集合物”用于指含有MBP的組合物，將該組合物給予動物優(yōu)選通過口服，目的是，例如通過飲食使動物攝入一定量的維生素K，或者，對于維生素K缺乏則能恢復(fù)該維生素的生理水平。
本發(fā)明的該種化合物是亞硫酸甲萘醌的哌嗪鹽(或二乙烯二胺)，(也稱為雙(亞硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP))；以及按照國際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(IUPAC)標(biāo)準(zhǔn)稱為六氫吡嗪的雙(1，2，3，4-四氫-2-甲基-1，4-二氧-2-萘磺酸鹽)，由每2摩爾量亞硫酸甲萘醌與1摩爾量哌嗪構(gòu)成的鹽，其結(jié)構(gòu)式如下 MBP公開在專利EP-1220608和US-6,596,064中，名稱是亞硫酸甲萘醌(雙)哌嗪(II)，但是只能用作為具有低生態(tài)毒性指數(shù)的殺生物劑和防腐劑，例如，用于船舶油漆。
如今令人驚奇地發(fā)現(xiàn)其替代用途是這種MBP也具有明顯的維生素K活性，還兼具高度穩(wěn)定性、每單位重量具有高度生物學(xué)活性、以及低危險性指數(shù)，因而可用作維生素的代用品。例如，發(fā)現(xiàn)用于畜牧業(yè)飼料中或醫(yī)藥制劑中具有極大的優(yōu)點。
如果與過去長期用作維生素K的代用品或集合物(通常稱為VKAS)的其他物質(zhì)相比較，MBP無論是在用同樣的化合物作加速穩(wěn)定性試驗中，還是在對常見可食用制劑作長效性試驗中，都顯示了出乎意料的極高穩(wěn)定性。例如，在對含有該化合物的畜牧業(yè)領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)飼料進(jìn)行評定的每一個實施例中，都顯示了出乎意料的極高穩(wěn)定性。
特別是，諸試驗都突顯了MBP和含有它的飼料具有相當(dāng)高的穩(wěn)定性，即使在相當(dāng)不利的條件下長期貯存時，例如，在高溫和高濕條件下貯存時；而具有維生素K樣活性的其他化合物則迅速降解。
其較高穩(wěn)定性也導(dǎo)致了每單位重量具有較高的生物學(xué)活性(從而具有較高的治療效果)。
按照92/32/歐共體指令所評估的其危險性指數(shù)，采用MBP特別有利，如果與化學(xué)上類似于MBP和目前用作VKAS的分子所獲取的數(shù)值相比較，此危險性指數(shù)低得驚人。根據(jù)所引述指令的諸參數(shù)，MBP和MNB化合物實際上都被分類為對眼、皮膚和呼吸道具有危險性刺激性的物質(zhì)。而已發(fā)現(xiàn)MBP既無危險性也無刺激性(對于這一點，可參見下文論述的各項實施例)。
在一項本發(fā)明優(yōu)選的實施例中，含有MBP的集合物是一種可食用制劑，最好是飼料或飼料的濃縮組合物，特別可用于畜牧業(yè)有價值的動物。在該實施例中，MBP可以單獨使用，或者更好與該領(lǐng)域中常用的添加劑或配料組合，制成第一種組合物，然后由最終用戶根據(jù)食用該制劑的動物添加其他專用配料，進(jìn)行稀釋。優(yōu)選的可食用制劑含有的MBP用量，優(yōu)選每千克制劑或與其他配料組合的制劑含1-1000毫克之間。
在本發(fā)明的另一項實施例中，含有MBP的集合物用于預(yù)防和治療動物維生素K缺乏癥、以及與所述缺乏相關(guān)的病理狀況的制劑。優(yōu)選的與維生素K缺乏相關(guān)的病理狀況有新生兒出血癥、攝食維生素K拮抗物質(zhì)而誘發(fā)的出血癥、被真菌毒素污染飼料而誘發(fā)的出血癥、被雙羥香豆素污染的飼料誘發(fā)的出血癥(甜三葉草病)。在這項實施例中，制劑中MBP的含量優(yōu)選在0.5-5000毫克/千克之間。并且最好與該領(lǐng)域所知的一種或多種藥物學(xué)上可接受的賦形劑組合一起，例如，以改善其輸送和吸收。
按照本發(fā)明，術(shù)語“動物”用于指現(xiàn)有的所有高等動物，較好是卵生動物和哺乳動物；更好是人類，以及畜牧業(yè)動物、魚、反芻動物、和單胃動物；最好是牛、綿羊、山羊、豬、禽和家兔。
第二方面內(nèi)容，本發(fā)明涉及具體含有雙(亞硫酸甲萘醌)哌嗪的組合物。
在一項優(yōu)選的實施例中，所述組合物是一種動物可食用制劑，其含有雙(亞硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP)，每千克組合物優(yōu)選其含量在100-10000毫克之間。但任選最好與選自以下至少一種典型飼料賦形劑相組合a)維生素，-優(yōu)選維生素A、維生素D3、維生素E、維生素B2、維生素B12、維生素B6，及其混合物；b)動物性和植物性粉，-優(yōu)選玉米粉、大豆粗粉、磨碎大米、苜蓿粗粉、花生粗粉、肉粉、甜菜粗粉、大麥粗粉；c)無機(jī)化合物，-優(yōu)選磷酸二鈣、碎碳酸鈣、氯化鈉，及其混合物；d)氨基酸和礦物鹽。
在另一項優(yōu)選的實施例中，所述組合物是用于生產(chǎn)預(yù)防和治療動物維生素K缺乏癥和與維生素K缺乏相關(guān)的病理狀況的藥物。在該項實施例中，所述組合物含有亞硫酸甲萘醌哌嗪(MBP)，每千克組合物優(yōu)選其含量在0.5-5000毫克之間，但任選最好與選自藥物學(xué)上可接受的賦形劑和運載體的至少一種配料相組合。
在需要時，還可通過將供生產(chǎn)可食用制劑，例如畜牧業(yè)飼料的賦形劑，優(yōu)選上述a)-d)的賦形劑，與藥物學(xué)上可接受的賦形劑和運載體相混合，來獲得適合用于作為維生素K集合物的組合物。
第三方面內(nèi)容，本發(fā)明涉及制備雙(亞硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP)的方法。
所述方法包括的步驟是在適宜的溶媒優(yōu)選水中，放入上述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，使其與一種或多種上述結(jié)構(gòu)式(II)的化合物或結(jié)構(gòu)式(III)的化合物相接觸，其中結(jié)構(gòu)式(II)或結(jié)構(gòu)式(III)化合物的選擇，主要依據(jù)所決定采用的吡嗪鹽(結(jié)構(gòu)式(I)化合物)。由于MBP的溶解度常數(shù)特別低，一旦形成即發(fā)生沉淀物，因而容易分離和提純，廉價而產(chǎn)率高?？扇芜x地利用本技術(shù)領(lǐng)域所知的方法促進(jìn)其沉淀(例如，添加適合的協(xié)同溶媒)。
優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式(I)化合物是由哌嗪和強(qiáng)酸的共軛堿基構(gòu)成的加成化合物，所述的酸選自鹵素酸優(yōu)選鹽酸，磷酸、硫酸、亞硫酸，及其混合物。如果酸是多元酸，其與哌嗪鹽化形成的共軛鹽可以是所述酸的任何一種質(zhì)子形式。其中的優(yōu)選鹵化物較好是(Cl)-、(H2PO4)-、(HPO4)2-、(PO4)3-、(HSO4)-、(SO4)2-、(HSO3)-、(SO3)2-，及其混合物。
特別好的結(jié)構(gòu)式(II)化合物是亞硫酸甲萘醌鈉(MSB)，或亞硫酸甲萘醌與鉀、銨、或另一種陽性離子形成的加成化合物，所產(chǎn)生的加成化合物在發(fā)生反應(yīng)的溶媒特別是水中，具有充分的溶解度。
使結(jié)構(gòu)式(I)、(II)、或(III)的化合物相接觸的步驟，宜包括將哌嗪鹽的濃縮溶液以1∶2的摩爾比率，與結(jié)構(gòu)式(II)或(III)的化合物的濃縮水溶液相混合，從而獲得雙(亞硫酸甲萘醌)哌嗪沉淀物，其容易通過過濾收集，純度高產(chǎn)率高。本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點，從以下優(yōu)選實施例的論述中能夠更好地了解，這些實施例的目的只是非限制性的。
實施例1雙(亞硫酸甲萘醌)哌嗪的制備方法取300克(3.484摩爾)無水哌嗪溶解于3.5升水中；然后加入900克30％HCl(7.2摩爾)。使哌嗪完全成鹽。
取2315克含52.5％甲萘醌滴定度(titer)的(7.06摩爾)的MSB溶解于4.3升水中。室溫攪拌下將哌嗪液慢慢加入此MSB液中，持續(xù)攪拌1小時30分鐘。結(jié)果形成白色結(jié)晶性沉淀物。經(jīng)過濾干燥處理，其產(chǎn)量為1610克。
該雙(亞硫酸甲萘醌)哌嗪幾乎不溶于水，其熔點為216-220℃，含有小于1％的水分(K.F.)，經(jīng)初步分析具有如下組成C HN S檢出值52.1％4.9％4.2％10.2％理論值52.47％ 5.04％ 4.70％ 10.79％甲萘醌含量 56.8％。
實施例2現(xiàn)顯示將MBP與常用的賦形劑組合，以制備畜牧業(yè)飼料集合物的生產(chǎn)方法。
對于飼料的生產(chǎn)，通常要在干燥低溫條件下進(jìn)行操作。首先是制備有活性的濃縮物a)，然后通過b)將其加入下述的組合物中，制成飼料集合物的中間材料，從而獲得普通的集合物，使用時以預(yù)定比例分別采用適合于各種動物的飼料進(jìn)行稀釋。
制備飼料用的濃縮制劑如下a1)a2)-維生素A -3,500,000國際單位 -1,000,000國際單位-維生素D3-400,000國際單位 -300,000國際單位-維生素E -3,500毫克 ---維生素B2-400毫克 -1200毫克-維生素B6-2毫克 -1毫克-維生素B12-600毫克 -600毫克-MBP -4000毫克 -1000毫克然后將該兩種濃縮物與包含如下配料的中間材料相混合-玉米粉400克/千克-大豆粗粉 200克/千克-碎大米100克/千克-苜蓿粗粉 100克/千克-花生粗粉 50克/千克-肉粗粉50克/千克-甜菜粗粉 25克/千克-大麥粗粉 25克/千克-磷酸二鈣 25克/千克-碎碳酸鈣 15克/千克-氯化納10克/千克然后在該混合物中加入氨基酸和礦物鹽。
制成的集合物隨后在使用時，采用適合所給予的動物的專用飼料作稀釋。
實施例3現(xiàn)顯示亞硫酸甲萘醌哌嗪的穩(wěn)定性。
快速測定該產(chǎn)品的初步試驗是加速穩(wěn)定性試驗將待測試產(chǎn)品與具有高濕度(10-15％)，基礎(chǔ)pH(取1克材料與10毫升水制成懸浮液)約為10的標(biāo)準(zhǔn)中間材料(在此是硅酸鋁)密切混合(2-4％，重量/重量)，55℃存放數(shù)天。這是可在短時內(nèi)取得結(jié)果的比較濕度、熱和pH的穩(wěn)定性的一種標(biāo)準(zhǔn)方法。在這些條件下，MSB在數(shù)天之內(nèi)就會迅速發(fā)生降解。
在特定的情況下，可采用如下操作程序?qū)嵤├?制備的1.5克雙(亞硫酸甲萘醌)哌嗪與濕度為11.25％(K.F.)的50克硅酸鋁相混合。將該制劑放入密封的容器中，55℃恒溫放置10天。對亞硫酸甲萘醌煙堿酰胺和亞硫酸甲萘醌鈉的另一樣品進(jìn)行同樣處理。
經(jīng)過測試期后，對于依然存在的該三種化合物進(jìn)行測定。發(fā)現(xiàn)此加速穩(wěn)定性測試結(jié)束時，仍存在90％的MBP，75％MNB和6％的MSB。
測試天數(shù) MBP(％) MNB(％) MSB(％)0 100 100 1003 9384256 9383.5 121090756由此可見，即使是在通常認(rèn)為對于具有相當(dāng)穩(wěn)定的維生素K樣活性的化合物，例如MNB都極為不利的條件下，MBP仍具有出乎意料的高度穩(wěn)定性。
實施例4現(xiàn)顯示本發(fā)明化合物的維生素K活性。
分別給予雞遞增量的甲萘醌、MNB、MPB、和MBP14天，測定雞體內(nèi)的維生素K活性。經(jīng)試驗期之后，采集各種給藥劑量的血液樣品，按照Quick氏方法檢測其凝血酶原時間(血凝速率)。隨著VKAS的劑量增加，其凝血酶原時間減少，因為這是所述底物的維生素K活性的一種指標(biāo)。按照這種方法，有可能鑒定測試物質(zhì)的藥物學(xué)等效量。其中“等效性”用于指測定到相等凝血酶原時間的(底物)量。
據(jù)國家研究委員會(NRC-有關(guān)禽類的營養(yǎng)要求，第8版，NAP，華盛頓特區(qū))關(guān)于雞對維生素K的需求估計大約是500微克/毫克，這是參照對甲萘醌需求的數(shù)值，通常在評估商品供應(yīng)的VKAS的活性時用作比較參數(shù)。
下表小結(jié)了該測試的結(jié)果，表示為受測試底物的等效量(TP＝凝血酶原時間)
甲萘醌 MPB MNBMBP TP TP TP毫克/千克微克/千克 微克/千克 微克/千克(MBP)(MNB)(MNP)00 0 035 35 35511 11 8.6 28 33 3025 55 55 43 25 27 2650 110 11086 25 24 24400 880 880690 19 17 18500 11001100 860 15 15 14從上表中可見，雞對維生素K的需求是MBP860微克/千克，MPB和MNB則都是1100微克/千克。表明給予的每單位重量化合物都具有較高活性。
實施例5現(xiàn)顯示MBP的低危險性水平。
在歐洲市場中引進(jìn)了所有這類物質(zhì)(MSB、MPB、MNB)，因而對于所有已知的使用的具有維生素K樣活性的這類物質(zhì)必然按照92/32/歐共體指令依其危險性水平進(jìn)行分類，并作出相應(yīng)的標(biāo)記。
測定危險性水平的主要試驗是測定在小鼠中的急性口服毒性(即，引起50％試驗動物死亡的最小劑量，LD50)。甲萘醌的LD50值設(shè)定在500毫克/千克體重(Molitor和Robinson，1940)，MSB設(shè)定在2500毫克/千克體重(ARZNAD.17，1339，(1967))，MSB和MDB是設(shè)定在1600毫克/千克體重(在雞內(nèi)測定，而不是在小鼠內(nèi)測定)(Oduho等，J.Natrition，123，737(1993))。對于雙(亞硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP)，即使在2000毫克/千克體重時，也未記錄到測試個體的死亡，因而其LD50值遠(yuǎn)高于2000毫克/千克體重。而且與其他制劑相反，具體測定雙(亞硫酸甲萘醌)哌嗪時，對于眼、皮膚和呼吸道刺激都未顯示陽性反應(yīng)。
測試結(jié)果小結(jié)于下表
測試材料名稱 LD50(毫克/千克體重) 眼刺激 皮膚刺激呼吸道微有刺激甲萘醌500陽性反應(yīng)陽性反應(yīng)陽性反應(yīng)MSB 2500 陽性反應(yīng)陽性反應(yīng)陽性反應(yīng)MPB 1600(雞) 陽性反應(yīng)陽性反應(yīng)陽性反應(yīng)MNB 1600(雞) 陽性反應(yīng)陽性反應(yīng)陽性反應(yīng)MBP ＞＞2000 陰性反應(yīng)陰性反應(yīng)陰性反應(yīng)由此可見，MBP的危險性指數(shù)低于其他VKAS。
盡管在本文中僅論述了部分優(yōu)選的實施例，本領(lǐng)域中的資深技術(shù)人員會立即明白在任何情況下，都能夠獲得同樣有利和優(yōu)選的各項實施方式。
權(quán)利要求
1.亞硫酸甲萘醌哌嗪在(MBP)在制備維生素K集合物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的集合物是一種可食用制劑。
3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的可食用制劑是用于畜牧業(yè)有價值的動物的制劑。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，每千克集合物中MBP的含量在1-1000毫克之間。
5.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，MBP與至少一種食物賦形劑組合使用。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述至少一種食物賦形劑選自a)維生素，-優(yōu)選維生素A、維生素D3、維生素E、維生素B2、維生素B12、維生素B6，及其混合物；b)動物性和植物性粉，-優(yōu)選玉米粉、大豆粗粉、磨碎大米、苜蓿粗粉、花生粗粉、肉粉、甜菜粗粉、大麥粗粉；c)無機(jī)化合物，-優(yōu)選磷酸二鈣、碎碳酸鈣、氯化鈉，及其混合物；d)氨基酸和礦物鹽。
7.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的集合物是用于預(yù)防和治療動物維生素K缺乏癥以及與所述缺乏相關(guān)的各種病理狀況的一種制劑。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，優(yōu)選的與維生素K缺乏相關(guān)的病理狀況有新生兒出血癥、攝入維生素K拮抗劑所誘發(fā)的出血癥、非真菌毒素污染非飼料所誘發(fā)的出血癥、被雙羥香豆素污染的飼料所誘發(fā)的出血癥(甜三葉草病)。
9.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，每千克制劑中MBP的含量在0.5-5000毫克之間。
10.如權(quán)利要求3-7任一項所述的應(yīng)用，其中動物選自人類、魚、牛、綿羊、山羊、豬、禽和家兔。
11.一種可特別用作維生素K集合物的組合物，其特征在于，該組合物含有MSP和至少一種選自以下的賦形劑a)維生素，-優(yōu)選維生素A、維生素D3、維生素E、維生素B2、維生素B12、維生素B6，及其混合物；b)動物性和植物性粉，-優(yōu)選玉米粉、大豆粗粉、磨碎大米、苜蓿粗粉、花生粗粉、肉粉、甜菜粗粉、大麥粗粉；c)無機(jī)化合物，-優(yōu)選磷酸二鈣、碎碳酸鈣、氯化鈉，及其混合物；d)氨基酸和礦物質(zhì)鹽；e)藥物學(xué)上可接受的一種或多種賦形劑或運載體。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于，至少一種賦形劑選自a)至d)各項的賦形劑，且每千克組合物中MBP的含量在1-1000毫克之間。
13.如權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于，其中的至少一種賦形劑選自e)項的賦形劑，且每千克組合物中MBP的含量在0.5-5000毫克之間。
14.一種制備雙(亞硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP)的方法，其特征在于，該方法包括步驟是在適宜的溶劑中，放入結(jié)構(gòu)式(I)的第一種化合物 結(jié)構(gòu)式(I)其中的m是整數(shù)，是Y的化合價；Y是任何強(qiáng)無機(jī)酸的共軛堿基；使第一種化合物與選自以下的第二種化合物相接觸i)具有結(jié)構(gòu)式(II)的一種或數(shù)種化合物 結(jié)構(gòu)式(II)其中的n是整數(shù)，是X的化合價；X是任何Lewis堿基的共軛酸；或ii)具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物 結(jié)構(gòu)式(III)其條件是，其中的Y是(HSO3)-，而所述的第二種化合物是具有結(jié)構(gòu)式(III)的化合物。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，其中的Y選自鹵化物優(yōu)選(Cl)-、(H2PO4)-、(HPO4)2-、(PO4)3-、(HSO4)-、(SO4)2-、(HSO3)-、(SO3)2-，及其混合物。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，其中的X選自鈉、鉀、和銨。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，結(jié)構(gòu)式(II)化合物是亞硫酸甲萘醌鈉(MSB)。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，該方法包括如下步驟-沉淀MBP；和-分離并提純該感興趣的化合物。
19.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，在其中進(jìn)行反應(yīng)的溶劑是水。
20.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，其中結(jié)構(gòu)式(I)化合物與結(jié)構(gòu)式(II)或結(jié)構(gòu)式(III)的化合物的摩爾比率是1∶2。
全文摘要
本發(fā)明論述了雙(亞硫酸甲萘醌)哌嗪(MBP，bis(menadione bisulfite)piperazine)的一種有希望的新用途，以及該化合物的合成方法。MBP具有維生素K樣的實質(zhì)活性，不過，其不同于當(dāng)前用于同樣目的的其他化合物之處，在于該種物質(zhì)在強(qiáng)物理應(yīng)力條件下具有相當(dāng)良好的穩(wěn)定性，每單位重量具有高度活性，并且其危險性指數(shù)很低(根據(jù)在該目標(biāo)領(lǐng)域普遍采用的歐共體方案進(jìn)行評定)。所述的合成方法依據(jù)MBP的低水溶性常數(shù)，作為亞硫酸甲萘醌鹽與第二種哌嗪鹽混合的結(jié)果，可獲得該所需鹽的完全沉淀，因此很容易將其分離并提純。
文檔編號A23K1/16GK1679406SQ200410079769
公開日2005年10月12日 申請日期2004年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月5日
發(fā)明者E·布魯齊, F·蒙特里昂 申請人:瓦尼塔股份公司