專利名稱：防治寄生昆蟲幼蟲的在皮膚上可使用的殺蟲劑液體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用包含至少一種季銨基的聚硅氧烷制備新的，儲藏穩(wěn)定的，與皮膚相容的，可施用于皮膚的殺幼蟲和/或殺卵活性化合物的液體制劑，以防治在動物上的寄生昆蟲幼蟲。
在制備醫(yī)藥和獸醫(yī)藥領(lǐng)域的活性化合物的制劑，特別是水性制劑時經(jīng)常出現(xiàn)的問題是活性化合物缺少溶解性，與之相關(guān)聯(lián)，最終的制劑儲藏穩(wěn)定性也差。
當(dāng)部分難溶于水的殺幼蟲和/或殺卵活性化合物以皮膚可使用的液體制劑形式使用時，就需要制備以有機溶劑和殺蟲活性化合物為基礎(chǔ)的均一的溶液。為此，通常將活性化合物溶解在如異丙醇、乙酸2-丁氧基-乙基酯、二乙酸乙二醇酯的有機溶劑中，如果合適，溶液還可以與添加劑混合。這樣的制劑的制備公開在US 4 874 753，EP-A 137627和GB-A 2 135 886中。使用殺幼蟲和/或殺卵活性化合物的上述系統(tǒng)的缺點是常常對皮膚有刺激性，而且，一般的點涂(spot-on)制劑的基本包裝材料的長期穩(wěn)定性也較差，從長期穩(wěn)定性方面考慮，是無法符合官方藥典的基本要求的。
最好是用非常適合皮膚的、毒理學(xué)可接受的、在所有氣候帶具有好的數(shù)周的長效活性和數(shù)年的長期穩(wěn)定性的在常規(guī)的點涂基本包裝材料中的制劑代替這些制劑。
為了克服例如已知制劑的缺點，AU-A 627 847，EP-A 413 610專利的說明書中提出將上述活性化合物溶解于諸如丙二醇之類的高沸點溶劑中，溶劑中還含有天然的，適合于皮膚的油，如松油、向日葵油或豆油。此外，從WO 91/13545號專利申請中可知，將上述活性化合物溶解在＞50％的例如2-(2-丁氧基-乙氧基)乙醇或2-(2-甲氧基-乙氧基)乙醇的脂族溶劑中可制備高效、適用于皮膚的液體制劑。上述制劑的缺點是需要使用大量的活性化合物，且對敏感的動物種類存在皮膚的刺激性。為了僅使用少量的活性化合物而獲得所需的生物活性，US 5466 458號專利說明書中提出使用以上述活性化合物和如十六烷-1-醇、十八胺的長鏈脂族胺或醇為基礎(chǔ)的乳液。使用長鏈胺的缺點是它們隨時間推移使活性化合物分解。大多數(shù)情況下，以長鏈醇為基礎(chǔ)的制劑都不具有足夠的長期活性。
因此本發(fā)明的目的是提供一種以殺幼蟲和/或殺卵活性化合物為基礎(chǔ)的適用于皮膚的、對環(huán)境和使用者無害的制劑，所述制劑在藥物產(chǎn)品規(guī)范中規(guī)定的常規(guī)的點涂基本包裝材料(spot-on primary packagingmaterials)中是顯著穩(wěn)定的，并對寄生的昆蟲幼蟲非常有效。
EP-A 0 017 121，0 017 122，0 282 720，0 294 642，0 166 122和0 164 668中公開了大量的帶有末端季氨基基團的聚硅氧烷及其在洗發(fā)香波和頭發(fā)護理產(chǎn)品中用作調(diào)整劑的用途。
令人驚奇的是，使用上述聚硅氧烷的本發(fā)明組合物能夠?qū)崿F(xiàn)上述發(fā)明目的。獲得高儲藏穩(wěn)定性的清澈溶液或乳液。
此外，使用本發(fā)明上述聚硅氧烷可意外地導(dǎo)致與皮膚的相容性得到改善以及活性的提高，增效作用。
因此，本發(fā)明涉及包括至少一個季銨基的聚硅氧烷在殺幼蟲和/或殺卵活性化合物的制劑中作為制劑助劑的用途。
此外，本申請的主題是下述新組合物，包含a)殺幼蟲和/或殺卵活性化合物和b)每分子包括至少一個季銨基的聚硅氧烷衍生物，以及如果合適，其它的助劑和載體。
特別是，本發(fā)明組合物特別適合制備用于防治動物寄生蟲的點涂(spot-on)和傾注(pour-on)組合物。
可使用以保幼激素和氟苯甲?；鍨榛A(chǔ)的殺幼蟲和/或殺卵活性化合物制備本發(fā)明液體制劑，特別優(yōu)選將保幼激素作用于蚤幼蟲。保幼激素作用于昆蟲幼蟲是已知的(參見GB-A 2 140 010，DE-OS 3700 881，DE-OS 38 25 172)。而且，殺幼蟲和/或殺卵活性的氟苯甲?；迨且阎铱蓞⒁娤率鑫墨I(例如參見EP-A 343 110，DE-OS 3827 133，EP-A 230 400，EP-A 255 803)。
特別優(yōu)選下述活性化合物保幼激素和保幼激素類似物如 取代的二芳基醚如
苯甲?；迦?br> 特別優(yōu)選使用蚊蠅醚(pyriproxyfen) 活性化合物的用量可在0.1-15％的寬范圍內(nèi)變化，優(yōu)選的用量范圍為0.1-7.5％。特別優(yōu)選的用量為0.1-5％。制備本發(fā)明新制劑使用的最特別優(yōu)選的用量為0.2-2.0％。百分比以重量計。
當(dāng)然，在本發(fā)明組合物中還可使用其它活性成分作為組合物中的組合組分。
可組合使用的活性化合物優(yōu)選為防治體外寄生昆蟲領(lǐng)域使用的殺蟲劑，如煙堿殺蟲劑，特別是氯化煙堿殺蟲劑，或N-苯基吡唑類、氨基甲酸酯類、磷酸和膦酸酯類、生長抑制劑、或上述活性化合物彼此的混合物及其混合物與增效劑的混合物。本申請中的增效劑的含義為其本身不具有所需活性，但將其用作混合物中的組分時，可提高實際使用的活性化合物活性的化合物。
可提及的氯代煙堿類殺蟲劑是下述式(I)、(II)和(III)的化合物 其中
n為1或2m為0，1或2，subst.代表上述取代基之一，特別是鹵素，優(yōu)選氯，和A、Z、X和E具有上述含義。
可分別提及的是下述化合物 吡蟲啉 特別優(yōu)選下述化合物 還特別優(yōu)選下述化合物 可述及的氨基甲酸酯類為取代苯基-和萘基-氨基甲酸酯。
作為苯基吡唑類化合物的實例為下述化合物 優(yōu)選述及的是下述化合物-2-接(Oso)丁基苯基-N-甲基氨基甲酸酯-4-二甲基氨基-3-甲基-苯基N-甲基氨基甲酸酯-2-異丙氧基-苯基-N-甲基氨基甲酸酯-1-萘基-N-甲基氨基甲酸酯-間甲苯基-N-甲基氨基甲酸酯-3，4-二甲苯基-N-甲基氨基甲酸酯-4，5-二甲苯基-N-甲基氨基甲酸酯-2-[1，3-二氧戊環(huán)-2-基]-苯基-N-甲基氨基甲酸酯。
優(yōu)選述及的磷酸酯類化合物是通用名為下述的化合物辛硫磷、殺螟松、敵敵畏、敵百蟲和馬拉硫磷。
保幼激素和保幼激素類似物例如為下述 <p>表1 單位μm
實施例4(制作坯料，


圖12、13、14)以下描述本發(fā)明實施例4。
使用了兩種樣品，其中一個是實施例1中利用圖案A制作的GaN基板，業(yè)已去除了襯底基板、并進行了表面加工、研磨，已經(jīng)具備了在基板上實施取向生長的條件，將之稱為樣品O。
另一個樣品也是用和實施例1一樣的工序制作的，預(yù)先利用HVPE法在藍寶石基板上生長一層厚2μm的GaN取向生長層，在其表面上形成以層0.1μm的SiO2薄膜，并利用光刻形成圖案。這一圖案為實施例1中的圖案A。將該樣品稱作樣品P。
利用樣品O和樣品P，同時在其上面厚厚地形成GaN取向生長層，生長方法同實施例1的一樣，即為HVPE法。以氫氣為載體氣體，在1030℃高溫下生長GaN取向生長層。取向生長層的生長條件如下所示。另外，苯甲酰基脲例如為下述 三嗪類例如為下述
(續(xù))
(續(xù))
組合的活性化合物的量可在0.1-12.5％的寬范圍內(nèi)變化，優(yōu)選的用量范圍為0.1-10.0％。特別優(yōu)選的用量范圍為0.5-7.5％。百分比以重量計。
作為上述化合物的增效劑優(yōu)選為胡椒基丁醚和芝麻油。這些增效劑例如公開于EP-413 610號專利申請中。
選用的以下式帶有季銨陽離子基團的聚二甲基硅氧烷為基礎(chǔ)的制劑助劑是已知的聚合物或低聚物 R’＝各種有機基團以實例的形式且非限定性地可提及的聚硅氧烷公開在下述文獻中EP-A 0 017 121，第2頁11行至第3頁第3行，EP-A 0 017 122，第2頁11行至第3頁13行，EP-A 0 166 122，第4頁31行至第7頁末，EP-A 0 294 642，第5頁10行至第8頁51行，EP-A 282 720，第6頁10行至第14頁54行，以及EP-A 0 164 668，4頁31行至8頁3行。
為了制備本發(fā)明組合物，既可以使用帶有單季銨基的聚硅氧烷，也可使用帶有多季銨基的聚硅氧烷。當(dāng)然，這些聚二甲基硅氧烷還可以帶有其他官能基如羧基、氨基、羥基、羧酸酯基。官能基中特別優(yōu)選羥基和羧基。通過DIN 53 019方法測定50％水溶液的粘度在200至17,500mm2s-1(在25℃)寬范圍內(nèi)變化，優(yōu)選的粘度范圍為250至10,000mm2s-1(在25℃)，且特別優(yōu)選的粘度范圍為250至1,350mm2s-1(在25℃)。
特別優(yōu)選式(V)聚硅氧烷 R＝長鏈烷基，它是Goldschmidt公司以商標ABIL出售的產(chǎn)品。
聚二甲基硅氧烷的用量可以在0.1-15％的寬范圍內(nèi)變化，優(yōu)選的用量范圍為0.1-5％。特別優(yōu)選的用量為0.1-2.5％。制備本發(fā)明新制劑使用的最特別優(yōu)選的用量為0.25-2.5％。百分比以重量計。
根據(jù)本發(fā)明使用的溶劑是脂族聚醚，如二乙二醇單甲基醚、二丙二醇單丙基醚、環(huán)化碳酸酯如碳酸亞丙基酯、碳酸亞乙基酯，脂族和芳香族醇如乙醇、異丙醇，乙酸酯如乙酸芐酯、苯甲酸芐酯，或上述溶劑彼此的混合物。
特別優(yōu)選的溶劑是脂族聚醚，特別是二乙二醇單甲基醚、二丙二醇單丙基醚或二乙二醇單甲基醚。制備新液體制劑特別優(yōu)選使用二丙二醇單丙基醚。還可使用上述溶劑的混合物。
在本發(fā)明制劑中有機溶劑的用量為2.5-99.8％重量，優(yōu)選60-99.0％重量，特別優(yōu)選60-93.7％重量，更特別優(yōu)選65-90％重量，且特別為75-83％重量。
在新制劑中水的用量在0-95％重量的寬范圍內(nèi)變化，優(yōu)選0-30％重量，特別優(yōu)選7.5-30％重量，更特別優(yōu)選7.5-25％重量，且特別優(yōu)選12.5-17.5％重量。
另外，本發(fā)明制劑還可含有常規(guī)的助劑如抗氧化劑或掩味劑(flavour-masking agents)。
可述及的穩(wěn)定劑和抗氧化劑為亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽如偏亞硫酸氫鉀，有機酸如檸檬酸、抗壞血酸；酚、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、或生育酚；有機酸優(yōu)選檸檬酸和蘋果酸。穩(wěn)定劑特別優(yōu)選檸檬酸和丁基羥基甲苯。其用量可在0.05-2.5％重量范圍內(nèi)變化，特別優(yōu)選0.075-0.15％重量。
掩味劑的實例是有機脂肪酸酯的混合物。在本發(fā)明的制劑中掩味劑的優(yōu)選用量為0.1至2％重量。
令人驚奇的，本發(fā)明液體制劑的優(yōu)異之處是在所有氣候帶的數(shù)年的突出的儲藏穩(wěn)定性、和與皮膚的相容性、與使用者和環(huán)境的相容性。令人驚奇的，它們非常適合以通常容易出現(xiàn)儲存問題的單劑量聚丙烯聚合物管的形式包裝和銷售，上述管的壁厚為300-500μm和容積為1.0-4.0ml。
而且，本發(fā)明的液體制劑顯示沒有預(yù)料的增效作用，即活性的提高，例如當(dāng)使用蚊蠅醚作為活性化合物時即如此。
本發(fā)明的活性化合物與環(huán)境相容，事實上其毒性非常低，對使用者安全。
本發(fā)明組合物對溫血動物毒性低，適合防治在家養(yǎng)動物和家畜的保存和飼養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)的寄生昆蟲，還適用于動物園動物，實驗室動物，試驗動物和寵物。它們對有害動物的所有或單獨的發(fā)育階段都有活性，且對有害動物的抗性和正常敏感品系都有活性。
有害動物包括虱目例如血虱屬、顎虱屬、管虱屬、虱屬和陰虱屬。
食毛目例如毛羽虱屬、禽羽虱屬、Eomenacanthus spp.、雞體虱屬、毛虱屬、貓虱屬、畜虱屬(Damalinea spp.)、羽虱屬；雙翅目例如斑虻屬、虻屬、蠅屬、齒股蠅屬、腐蠅屬、Haematoboscaspp.、血蠅屬、螫蠅屬、廄蠅屬(Fannia spp.)、舌蠅屬、綠蠅屬、麗蠅屬、尖蠅屬(Auchmeromyia spp.)、糞蠅屬(Cordylobia spp.)、錐蠅屬、金蠅屬、麻蠅屬、污蠅屬(Wohlfartia spp.)、胃蠅屬、Oesteromyia spp.、Oedemagenaspp.、皮蠅屬(Hypoderma spp.)、狂蠅屬、鼻狂蠅屬、蜱蠅屬、虱蠅屬。
蚤目例如櫛首蚤屬、冠蚤屬、角葉蚤屬。
對蚤和蜱的活性也特別重要。
可述及的蜱的種類例如硬蜱、扇頭蜱、革蜱、血蜱、牛蜱；璃眼蜱。
家畜和飼養(yǎng)動物包括哺乳動物例如如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔子、扁角鹿(Damwild)、馴鹿、毛皮動物例如貂、毛絲鼠(Chinchilla)、浣熊，和禽類例如雞、鵝、火雞和鴨。
試驗室動物和試驗動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金倉鼠、狗和貓。
寵物包括狗和貓。
在狗和貓上應(yīng)用特別重要。
應(yīng)用既可以是預(yù)防又可治療。
為了制備本發(fā)明制劑，將適合量的所需成分彼此混合，例如使用常規(guī)的攪拌容器或適合的其他設(shè)備混合。
本方法還可在保護性氣氛或其他去除氧的方法下進行，如果所需成分需要采用這樣的工藝。
下述實施例旨在例示本發(fā)明實施例1
均一的點涂制劑(spot-on formulation)(100g)，組成為1.00g 蚊蠅醚(2-[1-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基]吡啶(PPF)82.00g 二乙二醇單乙基醚15.00g 水2.00g Abil Quat 3272(1)Abil Quat 3272是市售的50％濃度的帶有二季銨基的聚二甲基硅氧烷，在25℃下，粘度范圍為1000+/-200[mm2.s-1]，為Goldschmidt AG公司D-4300 Essen的產(chǎn)品。
實施例2均一的點涂制劑(100g)，組成為1.00g 蚊蠅醚(2-[1-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基]吡啶82.00g 二丙二醇單甲基醚15.00g 水2.00gAbil Quat 3272(1)Abil Quat 3272是市售的50％濃度的帶有二季銨基的聚二甲基硅氧烷，在25℃下，粘度范圍為1000+/-200[mm2.s-1]，為Goldschmidt AG公司D-4300 Essen的產(chǎn)品。
實施例3均一的點涂制劑(100g)，組成為1.00g 蚊蠅醚(2-[1-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基]吡啶82.00g 二丙二醇單甲基醚15.00g 水2.00g Abil Quat 3274(2)(2)Abil Quat 3274是Goldschmidt AG公司D-4300 Essen的50％濃度的帶有二季銨基的聚二甲基硅氧烷溶液，在25℃下，粘度范圍為5000-15,000[mm2.s-1]。
實施例4均一的點涂制劑(100g)，組成為1.00g 蚊蠅醚(2-[1-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基]
吡啶82.00g 二乙二醇單乙基醚15.00g 水2.00gAbil Quat 3274(2)(2)Abil Quat 3274是Goldschmidt AG公司D-4300 Essen的50％濃度的帶有二季銨基的聚二甲基硅氧烷溶液，在25℃下，粘度范圍為5000-15,000[mm2.s-1]。
對比實施例1均一的點涂制劑(100g)，組成為1.00g 蚊蠅醚(2-[1-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基]吡啶99.00g 二乙二醇單乙基醚對比實施例2均一的點涂制劑(100g)，組成為1.00g 蚊蠅醚(2-[1-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)乙氧基]吡啶99.00g 二丙二醇單甲基醚實施例1-4的點涂制劑對貓蚤的功效研究用上述實施例的1％濃度的蚊蠅醚溶液對貓蚤進行消毒試驗，研究其功效。
將被20只蚤侵染的貓分成2組，每組10只貓。第一組在頸上點涂1％濃度的蚊蠅醚，受藥量為0.1ml/kg，同時另外的組作為未處理對照。以一周為間隔使貓被重復(fù)侵染，在其后的24小時收集排出的蚤卵。將上述卵在28℃和相對空氣濕度85％下溫育30天觀察蚤的發(fā)育。
而且，將20只貓分成2組，每組10只貓。第一組在頸上點涂1％濃度的蚊蠅醚，受藥量為0.1ml/kg，同時另外的組作為未處理對照。在4周中，將貓以每周的間隔，每次6小時放在羊毛地毯上。蚤卵散布在地毯上，將該卵在28℃和相對空氣濕度85％下溫育30天，觀察蚤發(fā)育。
在7周中，與對照組相比，被處理組的抑制卵發(fā)育為成蚤的抑制率至少為95％。施藥后56天的抑制率為92％。
地毯上發(fā)育的成蚤與用藥處理的貓接觸后，17天內(nèi)抑制率為95％或更多。
實施例1-4的點涂制劑對狗蚤的功效研究用上述實施例的1％濃度的蚊蠅醚溶液對狗蚤進行消毒試驗，研究其功效。
將被20只蚤侵染的狗分成2組，每組10只狗。第一組在頸上點涂實施例1-4中的1％濃度的蚊蠅醚溶液，受藥量為0.04ml/kg，同時另外的組作為未處理對照。在11周中，以一周的間隔使狗被重復(fù)感染，在其后的24小時收集排出的蚤卵。將這些卵在28℃和相對大氣濕度85％下溫育30天，觀察蚤發(fā)育。
此外，在4周中，將狗以每周的間隔，每次6小時放在羊毛地毯上。蚤卵散布在地毯上，將該卵在28℃和相對空氣濕度85％下溫育，30天內(nèi)觀察蚤發(fā)育。
在10周中，被處理組的抑制卵發(fā)育為成蚤的抑制率為100％。
在試驗的全部24天中，在與被處理狗接觸后的地毯上成蚤的發(fā)育的被抑制率為100％。
長期穩(wěn)定性的測定為此，使平均壁厚大約350μm常規(guī)的PP點涂管充滿0.4ml的點涂溶液，并在40℃和相對空氣濕度75％的條件下儲藏6個月。所述研究的結(jié)果示于表1。
表1點涂溶液的長期穩(wěn)定性
從表1中可見制劑1-4可以滿足藥品法規(guī)的穩(wěn)定性的要求。不幸的是，對比實施例1-2不能穩(wěn)定儲藏。在儲藏期間各自的活性化合物減少了＞10％。
所研究的制劑的毒理學(xué)性能示于表2。
表2點涂溶液的毒理學(xué)性質(zhì)
從表中可見，新的點涂制劑與靶標動物和環(huán)境有很好的相容性，并對使用者非常安全。
權(quán)利要求
1.包含至少一個季銨基的聚硅氧烷在殺幼蟲和/或殺卵活性化合物制劑中作為制劑助劑的用途。
2.組合物，其中包括a)殺幼蟲和/或殺卵活性化合物和b)每分子包括至少一個季銨基的聚硅氧烷衍生物，和，如果合適，其它的助劑和載體。
3.單劑量聚丙烯聚合物管劑，其特征在于其用根據(jù)權(quán)利要求2的組合物填充。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含至少一個季銨基的聚硅氧烷在含殺幼蟲和/或殺卵活性成分的制劑作為助劑的用途，和組合物，其中包括a)殺幼蟲和/或殺卵活性化合物和b)每分子包括至少一個季銨基的聚硅氧烷衍生物，和可任選的，其它的助劑和載體。
文檔編號A01N25/30GK1411335SQ00817257
公開日2003年4月16日 申請日期2000年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月16日
發(fā)明者K·西林彥, D·施坦尼克 申請人:拜爾公司