含有來(lái)自毛泡桐的香葉基黃酮作為有效成分的用于抑制神經(jīng)氨酸酶活性的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明設(shè)及一種含有來(lái)自毛泡桐（Paulownia tomentosa)的香葉基 (geranylated)黃酬的用于抑制神經(jīng)氨酸酶(nuraminidase)活性的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 毛泡桐(Paulownia tomentosa)是W郁陵島為原產(chǎn)地，屬于在全國(guó)范圍內(nèi)廣泛自 生的泡桐屬(Paulowniacese)的落葉闊葉喬木。其葉片為寬的楠圓形且大型，頂端漸尖，有 白色的棉毛。其花為圓錐花序，花冠鐘形，花瓣有紫色條紋。該樹木在地理上廣泛分布于韓 國(guó)、中國(guó)、日本。在中醫(yī)學(xué)上認(rèn)為其樹皮稱為桐皮，用于淋病、挫傷等治療，促進(jìn)毛發(fā)潤(rùn)澤再 生，并且，還用做除臭劑。
[000引到目前為止，已知的毛泡桐成分的例子包括梓醇（catapol)、紫下香巧 (syringin)、桃葉珊瑚武(au州bin)、松柏巧(coniferin)、類葉升麻巧(acteoside)、屬于木 酪素（11旨11日]1)的泡桐素（9日111〇￥]1；[]1)、芝麻素（363日111；[]1)、（ + )-辣薄荷醇[(+ )-91961'；[1：01]及 屬于S祗系化合物(t;rite;rpenoid)的烏索酸(ursolic acid)等。
[0004] 在糖水解酶中，神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase)是水解在細(xì)胞表面上的醋復(fù)合物，尤 其，糖蛋白（glycoprote in )的末端的唾液酸（S ial i C ac id )的酶。神經(jīng)氨酸酶 (neuraminidase,NA)水解糖蛋白的組分的半乳糖與唾液酸間的縮醒鍵，更具體而言，選擇 性地水解日2-3位置和日2-6位置(Shinya et al.化Uire 2006,440,435)。神經(jīng)氨酸酶分布于 高等真核生物化i曲er eukaryote)、多種病原性病毒和細(xì)菌（Vimr，ELichtensteiger, C.TrendsMicrobiol.2002,10,254.；Schauer,R.Glycoconjugate J.2000,17,485.； Taylor，G丄.Curr .opin. Struct. Biol. 1996，6，830)。由神經(jīng)氨酸酶的唾液酸的水解對(duì)細(xì) 胞-細(xì)胞信號(hào)傳遞及細(xì)胞-細(xì)胞因子起決定性的作用。
[0005] 流感病毒是引起急性呼吸道疾病的高度傳染性病毒，在全世界引起集團(tuán)感染或?qū)?小兒、老年人和屯、肺疾病患者引起嚴(yán)重呼吸道癥狀的病毒之一種（Hien ,T.T.et al .N.Elng.J.Med.，350,1179,2004)。流感病毒分類學(xué)上屬于正粘病毒((Orthomyxovirus)， 分為A、B、C的=種類型，其中，尤其流行性擴(kuò)散的類型是A及B型。在流感病毒的情況下，感染 的寄主細(xì)胞中增值的病毒體(Viron)與細(xì)胞末端的糖蛋白的末端的唾液酸接合。若唾液酸 和病毒體通過(guò)神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase)被水解，則病毒擴(kuò)散到新的細(xì)胞。此時(shí)，如果抑 制神經(jīng)氨酸酶的功能，就可W防止病毒的擴(kuò)散。因此，神經(jīng)氨酸酶抑制劑作為抗病毒材料被 使用。
[0006] 另外，生物膜(biofilm)的產(chǎn)生是在病原性細(xì)菌感染到寄主細(xì)胞時(shí)經(jīng)過(guò)的主要過(guò) 程。神經(jīng)氨酸酶作為具有決定性的酶對(duì)生物膜的產(chǎn)生起作用。因此，如果抑制神經(jīng)氨酸酶的 功能，就生物膜的產(chǎn)生也被抑制，結(jié)果能夠阻斷細(xì)菌的感染（S O O n g，G . e t a 1 .， J. Clin. Invest. 2006，116，2297)。鏈球菌肺炎（Streptococcus pneumonia)，綠脈桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)及產(chǎn)氣芙膜梭菌（Clostridium perfringen)等是通過(guò)根據(jù)神 經(jīng)氨酸酶產(chǎn)生的生物膜步驟進(jìn)行感染的具有代表性的病原性細(xì)菌。此外，唾液酸與免疫反 應(yīng)有密切關(guān)系。通常，病毒或細(xì)菌感染后，在細(xì)胞表面的糖復(fù)合物中的唾液酸通過(guò)神經(jīng)氨酸 酶被水解，從而細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞因子等活化，炎癥反應(yīng)進(jìn)行，直到敗血(sepsis)。因此，神經(jīng)氨 酸酶抑制劑有效于病原性病毒及細(xì)菌的感染和伴隨感染的炎癥產(chǎn)生疾病的預(yù)防和治療。
[0007] 在全世界為開發(fā)流感病毒治療劑而進(jìn)行多方面的研究。作為具有代表性的流感病 毒治療劑，金剛燒胺（Amandine)、金剛乙胺（Rimatadine)、扎那米韋（Zanamivir)、奧司他 韋(Oseltamivir)等四種被美國(guó)食品和藥物管理局(抑A)批準(zhǔn)使用。但通過(guò)阻斷對(duì)病毒增殖 必須的細(xì)胞膜蛋白質(zhì)的M2蛋白質(zhì)的離子通道來(lái)妨礙病毒脫殼(uncoating)，從而起抗病毒 作用的M2抑制劑的金剛燒胺(Ama化dine)和金剛乙胺(Rimatadine)僅對(duì)流感病毒A性有效 果，并且，被報(bào)告為在40年的使用期間中發(fā)生抗藥型病毒，在神經(jīng)系統(tǒng)及胃出現(xiàn)嚴(yán)重的副作 用（Bantia'S.et al.Antiviral Research 69,39,2006)。
[0008] 1999年W后，對(duì)病毒的增殖起重要作用且耐藥發(fā)生率低的，穩(wěn)定地存在于A及B型 流感病毒的神經(jīng)氨酸酶的抑制劑的扎那米韋（Zanamivir)、奧司他韋(Oseltamivir)等新藥 被報(bào)告為用于病毒感染治療（Zhang,J.et al.Bioorg.Med.化em丄ett. 16,3009,2006)。然 而，在扎那米韋的情況下，雖然具有高抗病毒效果，也具有生物利用度低且從腎臟快速排泄 的缺點(diǎn)（Ryan，D.M.et al.Antimicrob.Agents Qiemother.，39,2583，1995)，而奧司他韋被 報(bào)告為產(chǎn)生引起嚴(yán)重嘔吐癥狀的副作用。
[0009] 到目前所開發(fā)的抗病毒呈現(xiàn)引起嚴(yán)重的副作用，其應(yīng)用需要多注意。并且，疫苗的 開發(fā)存在如果流行的病毒型與疫苗的病毒不一致，效果就較低的問(wèn)題，因此，需要關(guān)于感染 抑制效果顯著，安全性良好的然物和材料作為新的流感病毒劑的開發(fā)。
[0010] 由此，本發(fā)明人從毛泡桐提取物分離香葉基黃酬，確立其結(jié)構(gòu)后，確定針對(duì)為病原 性病毒及細(xì)菌感染和伴隨感染的炎癥產(chǎn)生起重要作用的酵的神經(jīng)氨酸酶的活性，結(jié)果，產(chǎn) 生顯著的神經(jīng)氨酸酶抑制活性，因此，確定將所述毛泡桐提取物或從此分離的香葉基黃酬 作為用于抑制神經(jīng)氨酸酶活性的組合物可有益地使用，從而完成了本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 解決的技術(shù)問(wèn)題
[0012]本發(fā)明的目的在于W供一種含有毛泡桐(Paulownia tomentosa)提取物或來(lái)自毛 泡桐的香葉基黃酬作為有效成分的用于抑制神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase)活性的組合物。 [OOU]技術(shù)方案
[0014] 為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種含有毛泡桐(Paulownia tomentosa)提取物 作為有效成分的用于抑制神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase)活性的藥物組合物。
[0015] 并且，本發(fā)明提供一種含有由W下化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 作為有效成分的用于抑制神經(jīng)氨酸酶活性的藥物組合物：
[0016] [化學(xué)式1]
[001引（在化學(xué)式1中，R堪-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R2是-OH或Ci-3的直鏈或支 鏈烷氧基，R3是-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R4是-H或-OH)
[0019] 并且，本發(fā)明提供一種含有毛泡桐提取物或其級(jí)分作為有效成分的用于抑制神經(jīng) 氨酸酶活性的保健食品組合物。
[0020] 并且，本發(fā)明提供一種用于抑制神經(jīng)氨酸酶活性的保健食品組合物，其含有由所 述化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
[0021] 并且，本發(fā)明提供一種抑制神經(jīng)氨酸酶活性的方法，其包括將藥學(xué)上有效量的毛 泡桐提取物或其級(jí)分施用給個(gè)體的步驟。
[0022] 并且，本發(fā)明提供一種抑制神經(jīng)氨酸酶活性的方法，其包括將藥學(xué)上有效量的由 W下化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用給個(gè)體的步驟：
[0023] [化學(xué)式1]
[002引（在化學(xué)式1中，R堪-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R2是-OH或Ci-3的直鏈或支 鏈烷氧基，R3是-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R4是-H或-OH)
[00%]并且，本發(fā)明提供一種毛泡桐提取物或其級(jí)分的用途，用作抑制神經(jīng)氨酸酶活性 的藥物組合物。
[0027] 并且，本發(fā)明提供一種毛泡桐提取物或其級(jí)分的用途，用作改善神經(jīng)氨酸酶活性 的保健食品。
[0028] 并且，本發(fā)明提供一種由W下化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用 途，用作抑制神經(jīng)氨酸酶活性的藥物組合物：
[0029] [化學(xué)式1]
[00川（在化學(xué)式1中，R堪-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R2是-OH或Ci-3的直鏈或支 鏈烷氧基，R3是-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R4是-H或-OH)
[0032] 并且，本發(fā)明提供一種由W下化學(xué)式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用 途，用作改善神經(jīng)氨酸酶活性的保健食品：
[0033] [化學(xué)式1]
[00對(duì)（在化學(xué)式1中，R堪-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R2是-OH或Ci-3的直鏈或支 鏈烷氧基，R3是-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R4是-H或-OH)
[0036] 并且，本發(fā)明提供一種用于治療病毒和細(xì)菌感染性疾病的藥物組合物，其含有毛 泡桐提取物或其級(jí)分作為有效成分。
[0037] 并且，本發(fā)明提供一種用于改善病毒和細(xì)菌感染性疾病的保健食品組合物，其含 有毛泡桐提取物或其級(jí)分作為有效成分。
[0038] 并且，本發(fā)明提供一種用于治療病毒和細(xì)菌感染性疾病的藥物組合物，其含有藥 學(xué)上有效量的由W下化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分：
[0039] [化學(xué)式1]
[OOW (在化學(xué)式1中，R堪-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R2是-OH或Ci-3的直鏈或支 鏈烷氧基，R3是-H、-0H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R4是-H或-OH)
[0042] 并且，本發(fā)明提供一種用于改善病毒和細(xì)菌感染性疾病的保健食品組合物，其含 有藥學(xué)上有效量的由W下化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分：
[0043] [化學(xué)式。
[0045] (在化學(xué)式1中，R堪-H、-〇H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R2是-OH或Ci-3的直鏈或支 鏈烷氧基，R 3是-H、-〇H或Ci-3的直鏈或支鏈烷氧基，R4是-H或-OH)
[0046] 并且，本發(fā)明提供一種治療病毒和細(xì)菌感染性疾病的方法，其含有毛泡桐