用于管理癌癥和治療癌癥并存病的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明關(guān)注用于管理癌癥和治療癌癥并存病的方法，所述癌癥并存病包括但不限 于癌癥相關(guān)的疲勞、惡病質(zhì)、厭食、疼痛、貧血、虛弱、抑郁、認(rèn)知功能受損、食欲不振、肌無(wú) 力、惡屯、、嘔吐、關(guān)節(jié)炎、器官損傷(包括但不限于放射誘導(dǎo)的燒傷、化療和放療的屯、臟毒性 導(dǎo)致的屯、臟?。?、高血壓、血栓栓塞、偶發(fā)性胸痛、呼吸困難、呼吸短促、頭暈、昏厥、蒼白（蒼 白的皮膚和嘴唇）、頭痛、難W集中注意力、失眠、難W保暖、流血問(wèn)題、指甲損傷和皮膚附屬 結(jié)構(gòu)不良反應(yīng)，例如皮膚刺激和干燥、痛性和干燥性口腔潰瘍。
【背景技術(shù)】
[0002] 迄今為止，主要的抗癌治療策略包括抑制不受控制的細(xì)胞增殖。但是，因?yàn)槟[瘤演 變具有多層面的機(jī)制，應(yīng)該考慮更多策略W處理癌癥管理中還存在的缺口，并且更重要的 是，緩解癌癥治療的副作用。先前的研究表明，炎性細(xì)胞和促炎性分子主要有助于腫瘤生長(zhǎng) 和進(jìn)展。在實(shí)驗(yàn)設(shè)置中，炎性分子(例如細(xì)胞因子）的減少已知腫瘤發(fā)展?；谳^早的研究， 阻塞炎癥似乎是癌癥管理的相關(guān)策略。因此，控制或減少運(yùn)樣的"惡性火焰"（炎癥）的過(guò)程 代表癌癥管理中的重要方法。
[0003] 抗癌療法延長(zhǎng)患者生命預(yù)期;然而，癌癥相關(guān)的和其治療相關(guān)的并存病成為癌癥 幸存者的問(wèn)題。上面提及的疾病屬于最擔(dān)屯、的抗癌劑的副作用，對(duì)生活質(zhì)量(QoL), W及生 命預(yù)期不利，會(huì)降低QoL并提高死亡率。
[0004] 虛弱疲勞綜合征(AFS)或癌癥相關(guān)的疲勞是癌癥患者在治療期間和治療之后感受 到的常見(jiàn)癥狀，并且由病理性疲勞、缺乏耐力W及運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能受損組成。其是難W定義 的癥狀，具有一組模糊的感覺(jué)，各患者不同。一些癌癥研究報(bào)道了關(guān)于上面提及的并存病如 何能夠提高癌癥相關(guān)的疲勞的嚴(yán)重性的發(fā)現(xiàn)。
[0005] 越來(lái)越多的研究檢驗(yàn)了癌癥相關(guān)的疲勞由促炎性細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的激活驅(qū)動(dòng)的假 說(shuō)。事實(shí)上，炎癥似乎在癌癥療法之前、期間和之后的癌癥相關(guān)的疲勞中起至關(guān)重要的作 用。因此，控制或減少頑固性炎癥過(guò)程可W有利于管理癌癥相關(guān)的疲勞。
[0006] 癌癥患者中的頑固性病理學(xué)病癥可能偏愛(ài)促炎性介質(zhì)/細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，并導(dǎo) 致全身持久的高水平慢性炎癥，形成啟動(dòng)癌癥并存病的重要基礎(chǔ)。
[0007] 在癌癥治療的背景下，抗癌化學(xué)劑破壞快速分裂的癌細(xì)胞，W及所有快速分裂的 非癌細(xì)胞，其經(jīng)歷由化療劑和放療攻擊造成的細(xì)胞調(diào)亡。如此多非癌細(xì)胞的大量調(diào)亡導(dǎo)致 了大量次生壞死細(xì)胞。運(yùn)些壞死細(xì)胞會(huì)通過(guò)產(chǎn)生促炎性分子導(dǎo)致并維持炎癥。
[000引許多內(nèi)部和外部因素能夠有助于不想要的延長(zhǎng)的炎癥。然而，人脈管系統(tǒng)中的活 化的血管內(nèi)皮細(xì)胞化C)由于直接接觸血液而在急性和慢性炎癥的發(fā)展中其關(guān)鍵作用。因 此，血管EC可能代表管理癌癥和治療癌癥并存病的相關(guān)治療祀標(biāo)，所述癌癥并存病包括但 不限于癌癥相關(guān)的疲勞、惡病質(zhì)、厭食、疼痛、貧血、虛弱、抑郁、肌無(wú)力、惡屯、、嘔吐、皮膚和 皮膚附屬結(jié)構(gòu)不良反應(yīng)。
[0009]炎癥有助于腫瘤發(fā)生的發(fā)展的可能機(jī)制之一包括促炎性介質(zhì)如細(xì)胞因子(例如白 介素8)和粘附分子例如ICAM-I(細(xì)胞內(nèi)粘附分子I，也稱為CD54)、E-選擇素/ELAM-U也稱為 CD62E)表達(dá)增強(qiáng)?？蒞在內(nèi)皮細(xì)胞的膜上發(fā)現(xiàn)低密度的粘附分子，所述內(nèi)皮細(xì)胞在整個(gè)脈 管系統(tǒng)中沿血管的內(nèi)表面排列。其表達(dá)水平在炎癥過(guò)程中是至關(guān)重要的。促炎性分子的表 達(dá)較低指示較小的炎癥，而表達(dá)較高指示增大的炎癥狀態(tài)。根據(jù)毒性和病理學(xué)損害，所產(chǎn)生 的TNF-a(腫瘤壞死因子)將大大刺激粘附分子和細(xì)胞因子(例如E-選擇素、ICAM-I和白介素 8 (IL-8))的表達(dá)。粘附分子和細(xì)胞因子表達(dá)增加通過(guò)向炎癥位點(diǎn)補(bǔ)充白細(xì)胞(炎性細(xì)胞滲 透通過(guò)局部血管內(nèi)皮)介導(dǎo)免疫和炎性應(yīng)答。
[0010] 之前的研究顯示，與對(duì)照相比，在晚期乳腺癌患者中，可溶性E-選擇素和ICAM-I的 水平顯著地更高。此外，粘附分子水平升高預(yù)示存活減少。另外，各種促炎性介質(zhì)可能不僅 開(kāi)啟傾向于腫瘤的炎性血管生成，一種基本由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子控制的過(guò)程，還促進(jìn)腫瘤 轉(zhuǎn)移。
[0011] 因此，為了減少有害炎癥，關(guān)鍵在于限制運(yùn)些促炎性分子的合成，W便減少異常的 炎性應(yīng)答。
[0012] 我們的研究顯示，在分子水平，包含后文提及的成分的組合物是抗炎性劑，能夠減 少TN化誘導(dǎo)的粘附分子ICAM-I和E-選擇素在冊(cè)VEC(人廝靜脈內(nèi)皮細(xì)胞)上的表達(dá)，W及細(xì) 胞因子IL-8表達(dá)。運(yùn)樣的抗炎性潛力導(dǎo)致抑制腫瘤進(jìn)展和較小腫瘤尺寸(見(jiàn)W上章節(jié)和實(shí) 施例中的數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)自體外和體內(nèi)研究獲得）。因此，包含后文提及的成分的組合物提 供抗炎性效果W支持管理癌癥和治療癌癥并存病。
[0013] 在隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中，將包含后文提及的成分的組合物皮下注射入小鼠癌癥模型。觀察 到，與非治療小鼠相比，所述組合物抑制治療的小鼠中的腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤尺寸（見(jiàn)實(shí)施例2 中的數(shù)據(jù)，獲得自體外和體內(nèi)研究）。
[0014] 癌癥患者將包含后文提及的成分的組合物用于局部配制物中，W阻止化療誘導(dǎo)的 秀頭癥。一些患者報(bào)告，除了對(duì)不想要的脫發(fā)的有益效果之外，他們患有的其它癥狀，如疲 勞，開(kāi)始穩(wěn)定地改善。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 患有肝癌的患者口服施用包含后文提及的成分的組合物?；趦?nèi)科醫(yī)生和患者的 報(bào)告和攝入所述組合物之前和之后拍攝的照片，他的一般狀況開(kāi)始顯著改善，包括癌癥相 關(guān)的疲勞的緩和。
[0016] 通過(guò)口服途徑、局部或胃腸外途徑、腫瘤內(nèi)注射或其組合施用含有蔥屬物種提取 物、相橘屬物種提取物、泡林藤屬物種提取物和可可屬物種提取物作為活性成分的組合物， 所述蔥屬物種提取物含有搬皮素，發(fā)現(xiàn)所述施用對(duì)于管理癌癥和治療癌癥并存病具有新的 且之前位置的效果。
[0017] 本發(fā)明建議一種用于管理癌癥和治療癌癥并存病的方法，所述癌癥并存病包括但 不限于癌癥相關(guān)的疲勞、惡病質(zhì)、厭食、疼痛、貧血、虛弱、抑郁、肌無(wú)力、惡屯、、嘔吐、皮膚和 皮膚附屬結(jié)構(gòu)不良反應(yīng)，所述方法包括施用含有蔥屬物種提取物、相橘屬物種提取物、泡林 藤屬物種提取物和可可屬物種提取物作為活性成分的組合物，所述蔥屬物種提取物含有搬 皮素，所述組合物通過(guò)常規(guī)和非常規(guī)途徑，和/或作為細(xì)胞療法中的輔助增效劑，或局部途 徑，或胃腸外途徑，或腫瘤內(nèi)注射，或其組合而施用。
【附圖說(shuō)明】
[001引圖1對(duì)應(yīng)在不同時(shí)間測(cè)量的平均體重(克）的曲線。
[0019 ]圖2對(duì)應(yīng)在不同時(shí)間測(cè)量的平均腫瘤體積(mm3)的曲線。
[0020] 發(fā)明詳述
[0021] 特別地，本發(fā)明設(shè)及一種用于管理癌癥和治療癌癥并存病的方法，所述癌癥并存 病包括但不限于癌癥相關(guān)的疲勞、惡病質(zhì)、厭食、疼痛、貧血、虛弱、抑郁、認(rèn)知功能受損、食 欲不振、肌無(wú)力、惡屯、、嘔吐、關(guān)節(jié)炎、器官損傷(包括但不限于放射誘導(dǎo)的燒傷、化療和放療 的屯、臟毒性導(dǎo)致的屯、臟病）、高血壓、血栓栓塞、偶發(fā)性胸痛、呼吸困難、呼吸短促、頭暈、昏 厥、蒼白（蒼白的皮膚和嘴唇）、頭痛、難W集中注意力、失眠、難W保暖、流血問(wèn)題、指甲損傷 和皮膚附屬結(jié)構(gòu)不良反應(yīng)，例如皮膚刺激和干燥、痛性和干燥性口腔潰瘍，所述方法包括通 過(guò)口服途徑、局部或胃腸外途徑、腫瘤內(nèi)注射或其組合施用含有蔥屬物種提取物、相橘屬物 種提取物、泡林藤屬物種提取物和可可屬物種提取物作為活性成分的組合物，所述蔥屬物 種提取物含有搬皮素。
[0022] 在管理癌癥和治療癌癥并存病的方法中，根據(jù)本發(fā)明，特別感興趣的那些是運(yùn)樣 的方法，其中基于四種活性成分的總重量，優(yōu)選的口服組合物組合物含有30%至93%重量 百分比的蔥屬物種提取物、3 %至33 %重量百分比的相橘屬物種提取物、0.10 %至2.5 %重 量百分比的泡林藤屬物種提取物(粉化或未粉化)和0.10 %至2.5 %重量百分比的可可屬物 種提取物(粉化或未粉化），所述蔥屬物種提取物含有搬皮素。
[0023] 根據(jù)實(shí)施方案，基于四種活性成分的總重量，所述組合物包含30%至93%重量百 分比的蔥屬物種提取物、3%至33%重量百分比的相橘屬物種提取物、0.10%至2.5%重量 百分比的泡林藤屬物種提取物(粉化或未粉化）、〇. 10%至2.5%重量百分比的可可屬物種 提取物(粉化或未粉化）、〇.5%至3.0%重量百分比的氯化鋼和25%至50%重量百分比的甘 油，所述蔥屬物種提取物含有搬皮素。
[0024] 在管理癌癥和治療癌癥并存病的方法中，更優(yōu)選的那些是運(yùn)樣的方法，其中所述 組合物不僅用作常規(guī)口服組合物、用于注射的組合物、局部應(yīng)用，還用作輔助增效劑用于管 理癌癥和治療相關(guān)的并存病?；谒姆N活性成分的總重量，所述組合物含有30%至93%重 量百分比的蔥屬物種提取物、3%至33%重量百分比的相橘屬物種提取物、0.10%至2.5% 重量百分比的泡林藤屬物種提取物(粉化或未粉化)和0.10%至2.5%重量百分比的可可屬 物種提取物(粉化或未粉化），所述蔥屬物種提取物含有搬皮素。
[0025] 根據(jù)實(shí)施方案，基于四種活性成分的總重量，所述組合物含有30%至9