一種哌拉西林鈉與舒巴坦鈉的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體地，涉及一種哌拉西林鈉與舒巴坦鈉的藥物組合 物。
【背景技術】
[0002] 哌拉西林鈉屬青霉素類廣譜抗生素，主要通過干擾細菌細胞壁的合成而起殺菌作 用，主要用于銅綠假單胞菌和各種革蘭陰性桿菌所致的感染，但易被細菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺 酶水解而產(chǎn)生耐藥性;舒巴坦鈉除對奈瑟菌科和不動桿菌外，對其他細菌無抗菌活性，但是 舒巴坦鈉對內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌株產(chǎn)生的多數(shù)重要的內(nèi)酰胺酶具有不可逆的抑制 作用。舒巴坦鈉可防止耐藥菌對青霉素類和頭孢菌素類抗生素的破壞，舒巴坦鈉與青霉素 類和頭孢菌素類抗生素具有明顯的協(xié)同作用。
[0003] 哌拉西林鈉舒巴坦鈉組合制劑臨床用量大，療效確切，市場前景好，但現(xiàn)有制劑儲 存穩(wěn)定性較差，嚴重影響了臨床療效。而現(xiàn)有技術中為了克服哌拉西林鈉舒巴坦鈉組合制 劑的穩(wěn)定新缺陷，提出多種解決方法，例如中國專利文獻CN200610015440. X公開了 一種抗 生素復方，由哌拉西林鈉、舒巴坦鈉以及至少一種可抑制顆粒生成的離子螯合劑組成，不足 之處在于離子螯合劑特別是Η)ΤΑ的使用容易造成骨頭中鈉、鉀、鈣離子流失。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種哌拉西林鈉與舒巴坦鈉的藥物組合物，儲 存穩(wěn)定性好，保證臨床使用的療效和安全性。
[0005] 本發(fā)明解決上述問題所采用的技術方案是： 一種哌拉西林鈉與舒巴坦鈉的藥物組合物，包括2-4重量份的哌拉西林鈉以及1重量份 的比旋度為+230°至+235°的舒巴坦鈉。
[0006] 本申請人通過選擇所述比旋度范圍的舒巴坦鈉，制得的藥物組合物中哌拉西林鈉 及舒巴坦鈉的含量降低幅度較緩慢，有關物質(zhì)含量較低，有關物質(zhì)含量升高幅度較緩慢，而 當舒巴坦鈉的比旋度不在本申請所要求的范圍內(nèi)時，制得的藥物組合物中哌拉西林鈉及舒 巴坦鈉的含量降低幅度較快，有關物質(zhì)含量較高，且有關物質(zhì)含量升高幅度也較快。
[0007] 其中，所述舒巴坦鈉的制備方法為：（1)在0-5°C條件下，將鹽酸賴氨酸加至舒巴坦 酸丙酮溶液中，并控制反應溶液pH值在6.3-6.8; (2)鹽酸賴氨酸滴加完畢后，再將反應溶液 升溫至10-25攝氏度，將碳酸氫鈉溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反應溶液pH值在6.4_ 6.9; (3)反應完畢過濾后，分三階段，第一階段將濾液控溫在18-20°C，攪拌滴加入丙酮，滴 加 5-10min;第二階段，18-20°C攪拌30-60min，待晶體析出后，繼續(xù)攪拌滴加入丙酮，滴加丙 酮的時間為l〇_15min;第三階段，10-15°C攪拌30-60min，最后將晶體洗凈即可；其中，鹽酸 賴氨酸添加質(zhì)量為舒巴坦酸質(zhì)量的5-8倍。其中，所述步驟(3)中第一階段攪拌速度為300-350r/min，第二階段攪拌速度為200-250r/min，第三階段攪拌速度為100-150r/min。
[0008] 本申請采用上述工藝制備得到比旋度為+230°至+235°的舒巴坦鈉，以提高與哌拉 西林鈉制備的藥物組合物的穩(wěn)定性。
[0009]其中，所述比旋度為+232°至+235°的舒巴坦鈉的制備方法為：（1)在0-5°C條件下， 將鹽酸賴氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反應溶液PH值在6.5-6.8; (2)鹽酸賴氨酸 滴加完畢后，再將反應溶液升溫至10-25攝氏度，將碳酸氫鈉溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液 中，控制反應溶液pH值在6.6-6.9;(3)反應完畢過濾后，分三階段，第一階段將濾液控溫在 19-20°C，攪拌滴加入丙酮，攪拌速度為300-330r/min，滴加5-8min;第二階段，18-19°C攪拌 42-60min，攪拌速度為320-350r/min，待晶體析出后，繼續(xù)攪拌滴加入丙酮，滴加丙酮的時 間為10-13min;第三階段，10-13°C攪拌42-60min，攪拌速度為100-130r/min，最后將晶體洗 凈即可;其中，鹽酸賴氨酸添加質(zhì)量為舒巴坦酸質(zhì)量的5-7倍。
[0010]其中，所述比旋度為+233°的舒巴坦鈉的制備方法為：（1)在0-5°C條件下，將鹽酸 賴氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反應溶液pH值在6.6; (2)鹽酸賴氨酸滴加完畢后， 再將反應溶液升溫至10-25攝氏度，將碳酸氫鈉溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反應溶 液PH值在6.7; (3)反應完畢過濾后，分三階段，第一階段將濾液控溫在19°C，攪拌滴加入丙 酮，攪拌速度為320r/min，滴加7min;第二階段，19 °C攪拌48min，攪拌速度為330r/min，待晶 體析出后，繼續(xù)攪拌滴加入丙酮，滴加丙酮的時間為12min;第三階段，12°C攪拌48min，攪拌 速度為120r/min，最后將晶體洗凈即可;其中，鹽酸賴氨酸添加質(zhì)量為舒巴坦酸質(zhì)量的6.5 倍。采用上述工藝制備的舒巴坦鈉，再與哌拉西林鈉混粉后制得藥物組合物，其穩(wěn)定性最 佳，且有關物質(zhì)含量最低。
[0011]其中，所述比旋度為+234°的舒巴坦鈉的制備方法為：（1)在0-5°C條件下，將鹽酸 賴氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反應溶液pH值在6.7; (2)鹽酸賴氨酸滴加完畢后， 再將反應溶液升溫至10-25攝氏度，將碳酸氫鈉溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反應溶 液PH值在6.8;(3)反應完畢過濾后，分三階段，第一階段將濾液控溫在20°C，攪拌滴加入丙 酮，攪拌速度為310r/min，滴加6min;第二階段，18 °C攪拌54min，攪拌速度為340r/min，待晶 體析出后，繼續(xù)攪拌滴加入丙酮，滴加丙酮的時間為llmin;第三階段，ITC攪拌54min，攪拌 速度為ll〇r/min，最后將晶體洗凈即可;其中，鹽酸賴氨酸添加質(zhì)量為舒巴坦酸質(zhì)量的6倍。
[0012] 其中，所述比旋度為+235°的舒巴坦鈉的制備方法為：（1)在0-5°C條件下，將鹽酸 賴氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反應溶液pH值在6.8; (2)鹽酸賴氨酸滴加完畢后， 再將反應溶液升溫至10-25攝氏度，將碳酸氫鈉溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反應溶 液PH值在6.9;(3)反應完畢過濾后，分三階段，第一階段將濾液控溫在20°C，攪拌滴加入丙 酮，攪拌速度為300r/min，滴加 5min;第二階段，18 °C攪拌60min，攪拌速度為350r/min，待晶 體析出后，繼續(xù)攪拌滴加入丙酮，滴加丙酮的時間為IOmin;第三階段，IO °C攪拌60min，攪拌 速度為l〇〇r/min，最后將晶體洗凈即可;其中，鹽酸賴氨酸添加質(zhì)量為舒巴坦酸質(zhì)量的5倍。
[0013] 其中，所述比旋度為+232°的舒巴坦鈉的制備方法為：（1)在0-5°C條件下，將鹽酸 賴氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控制反應溶液pH值在6.5; (2)鹽酸賴氨酸滴加完畢后， 再將反應溶液升溫至10-25攝氏度，將碳酸氫鈉溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反應溶 液PH值在6.6; (3)反應完畢過濾后，分三階段，第一階段將濾液控溫在19°C，攪拌滴加入丙 酮，攪拌速度為330r/min，滴加 8min;第二階段，19 °C攪拌42min，攪拌速度為320r/min，待晶 體析出后，繼續(xù)攪拌滴加入丙酮，滴加丙酮的時間為13min;第三階段，13°C攪拌42min，攪拌 速度為130r/min，最后將晶體洗凈即可;其中，鹽酸賴氨酸添加質(zhì)量為舒巴坦酸質(zhì)量的7倍。
[0014] 其中，所述哌拉西林鈉的制備方法為：（一)20-25°C下，將碳酸氫鈉加入哌拉西林 酸中不斷攪拌，并控制反應溶液PH為5.5-6.0;(二)反應結(jié)束后，加入乙醇并不斷攪拌IOmin 后，同時用紅外線照射3_5min，繼續(xù)攪拌30-60min得到晶體。
[0015] 其中，所述哌拉西林鈉優(yōu)選2.5-3.5重量份，進一步優(yōu)選3.5重量份。
[0016] 其中，所述藥物組合物為注射用藥物。本領域技術人員知道，注射用藥，為直接注 射進入人體內(nèi)的劑型，其安全性至關重要。而如何提高注射用藥的效果和安全性一直都是 藥品生產(chǎn)企業(yè)希望解決的問題，注射用藥的效果和安全主要從兩個方面解決，一是處方設 計確保用藥效果和安全，二是藥品的生產(chǎn)制備工藝確保用藥效果和安全。本申請通過優(yōu)化 舒巴坦鈉的制備工藝，制備比旋度為+230°至+235°的舒巴坦鈉，除了能夠有效改善藥品的 儲存穩(wěn)定性之外，還能夠有效提高作為注射用藥的哌拉西林鈉舒巴坦鈉組合制劑的使用安 全性。
[0017] 相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明人通過優(yōu)化舒巴坦鈉的制備工藝 制備比旋度為+230°至+235°的舒巴坦鈉，優(yōu)化哌拉西林鈉制備工藝，有利于提高現(xiàn)有哌拉 西林鈉舒巴坦鈉組合制劑的穩(wěn)定性，而且作為注射制劑使用更安全。
【具體實施方式】
[0018] 為使本發(fā)明的目的、技術方案和優(yōu)點更加清楚明白，下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明作 進一步的詳細說明，本發(fā)明的示意性實施方式及其說明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對本 發(fā)明的限定。
[0019] 實施例1 制備方法如下： 制備哌拉西林鈉：（一)20_25°C下，將碳酸氫鈉加入哌拉西林酸中不斷攪拌，并控制反 應溶液pH為5.