一種s-3,4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種S-3，4_(亞甲二氧基)苦杏仁酸拆分制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸作為一種手性α羥基羧酸，具有R型和S型兩種對映體構(gòu)型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、不對稱合成、光學(xué)拆分等多個領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用。但是目前研究中，關(guān)于3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的拆分報道則較為少見，所以如何制備S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸成為本發(fā)明所要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明采用S-1-萘乙胺為拆分劑，可以成功實現(xiàn)拆分制備S-3，4_(亞甲二氧基)苦杏仁酸。發(fā)明操作如下:(I)在甲醇或乙醇的溶劑中，按摩爾比1:1.0~2.0的比例加入原料3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸及拆分劑S-1-萘乙胺，回流條件下反應(yīng)一定時間后，降溫、結(jié)晶、分離得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽，鹽再在甲醇或乙醇的溶劑中重結(jié)晶一次得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽純品；(2)步驟I中所得鹽，溶解于一定量的水中，加入鹽酸或硫酸進行酸化，調(diào)節(jié)PH值到1~5，酸化后的溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯進行萃取，再經(jīng)干燥、濃縮后即可得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸；
[3]將3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸拆分母液及鹽重結(jié)晶母液加熱蒸除醇后，與酸化后殘余水層合并，用NaOH溶液或氨水調(diào)節(jié)PH值至11~13，堿化后溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯進行萃取，再進行干燥、濃縮可回收S-1-萘乙胺。根據(jù)所述，本發(fā)明所用的原料為消旋3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸，拆分劑為S-1-萘乙胺，原料與拆分劑的投料摩爾比為1:1.0~2.0。拆分過程中所用的溶劑為甲醇或乙醇，原料與溶劑的投料質(zhì)量比為10~30。根據(jù)所述步驟2與步驟3中萃取所用的有機溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。根據(jù)所述S-1-萘乙胺可按步驟3操作進行回收，回收過程用，堿化所用的堿為NaOH溶液或氨水溶液。
[0004]本發(fā)明成功的實現(xiàn)了拆分3，4_(亞甲二氧基)苦杏仁酸制備S-3，4_(亞甲二氧基)苦杏仁酸，而且具備條件溫和，操作簡單，所得產(chǎn)品收率好、光學(xué)純度高，拆分劑可以回收循環(huán)利用等特點，本發(fā)明極適合用于制備、生產(chǎn)S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸。
[0005]具體實施方法:
實施例1
(1)3,4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的拆分
50L反應(yīng)釜內(nèi)，加入40L甲醇作為溶劑，1.96KG消旋3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸，開啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加S-1-萘乙胺1.80KG。滴加完畢，回流條件反應(yīng)1.0小時后，降至0°C，將析出白色固體過濾，得粗品S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.37KG。將所得1.40KGS-3, 4_(亞甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽加入到以12L的甲醇溶液中，升溫進行溶解，等固體完全溶解后，進行降溫，降至0°C后，將結(jié)晶固體進行過濾，得精制后的S-3, 4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.26KG。
[0006](2 )酸解鹽獲得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸
將上步所得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.26KG溶解于5KG水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入1.5L 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用0.5L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸0.69KG，相對于體系中所加S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸收率為70.4%，且檢測所得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的ee值為99.4%。
[0007](3)回收S-1-萘乙胺
將拆分3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的母液進行濃縮，蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的水層集中在一起，使用40% NaOH溶液調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入3.0L 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用1.0L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-1-萘乙胺1.65KG，回收率為91.7%ο
[0008]實施例2
(1)3,4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的拆分
50L反應(yīng)釜內(nèi)，加入30L乙醇作為溶劑，1.96KG消旋3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸，開啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加S-1-萘乙胺2.00KG。滴加完畢，回流條件反應(yīng)1.5小時后，降至0°C，將析出白色固體過濾，得粗品S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.52KG。將所得1.52KGS-3, 4_(亞甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽加入到以13L的乙醇溶液中，升溫進行溶解，等固體完全溶解后，進行降溫，降至0°C后，將結(jié)晶固體進行過濾，得精制后的S-3, 4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.40KG。
[0009](2 )酸解鹽獲得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸
將上步所得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽1.40KG溶解于5KG水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入1.5L 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用0.5L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸0.72KG，相對于體系中所加S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸收率為73.5%，且檢測所得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的ee值為99.2%。
[0010](3)回收S-1-萘乙胺
將拆分3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的母液進行濃縮，蒸除乙醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的水層集中在一起，使用氨水調(diào)節(jié)PH值至13。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入3.0L 二氯甲烷，進行萃取，分液以后，上層水層再用1.0L二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-1-萘乙胺1.81KG，回收率為90.5%ο
【主權(quán)項】
1.一種S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的拆分制備方法，其特征在于其經(jīng)以下步驟實現(xiàn):(I)在醇溶劑中，按一定摩爾比加入原料3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸及拆分劑S-1-萘乙胺，回流反應(yīng)一定時間后，降溫、結(jié)晶、抽濾得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽，鹽再在醇溶劑中重結(jié)晶一次得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽純品；(2)步驟I中所得鹽，溶解于一定量的水中，加入酸進行酸化，調(diào)節(jié)PH值到1~5，酸化后的溶液用有機溶劑萃取，再經(jīng)干燥、濃縮后即可得S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸；(3)將3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸拆分母液及鹽重結(jié)晶母液加熱蒸除醇后，與酸化后殘余水層合并，用堿調(diào)節(jié)PH值至11~13，堿化后溶液用有機溶劑進行萃取，再進行干燥、濃縮可回收s-ι-萘乙胺。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于:本發(fā)明所用原料為消旋3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸，拆分劑為S-1-萘乙胺，原料與拆分劑的投料摩爾比為1:1.0~2.0。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于:拆分及重結(jié)晶所用的溶劑為甲醇或乙醇，原料與溶劑的投料質(zhì)量比為10~30。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于:鹽酸化處理所用酸為鹽酸或硫酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于:步驟2與步驟3中萃取所用的有機溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述拆分制備S-3，4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的方法，其特征在于:S-ι-萘乙胺可按步驟3操作進行回收，回收過程用，堿化所用的堿為NaOH溶液或氨水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種S-3,4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的拆分制備方法。在溶劑醇中，以3,4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸原料，S-1-萘乙胺為拆分劑，回流條件下反應(yīng)一定時間，體系經(jīng)降溫、結(jié)晶、分離得S-3,4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸的S-1-萘乙胺鹽；鹽重結(jié)晶后酸化得S-3,4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸；含拆分劑的溶液合并、堿化、再經(jīng)有機溶劑萃取、濃縮等操作可回收拆分劑S-1-萘乙胺。本發(fā)明具備條件溫和，操作簡單，所得產(chǎn)品收率好、光學(xué)純度高，拆分劑可以回收循環(huán)利用等特點，本發(fā)明極適合用于制備、生產(chǎn)S-3,4-(亞甲二氧基)苦杏仁酸。
【IPC分類】C07D317/60
【公開號】CN105175386
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】彭靜
【申請人】彭靜
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年9月2日