專利名稱：二氫吲哚-2-酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氫吲哚—2—酮衍生物，該衍生物對胃泌素受體具有選擇性拮抗作用，不會引起由CCK—A受體拮抗作用產(chǎn)生的副作用，可用于治療和預(yù)防消化器官疾病，如消化性潰瘍，胃炎，消化性食管炎和Zollinger—Ellison綜合癥以及治療起源于胃腸道系統(tǒng)的腫瘤。這些化合物對CCK—B受體也具有選擇性拮抗作用，可用于治療食欲控制系統(tǒng)中的CCK相關(guān)性紊亂，增強和延長通過鴉片劑或非鴉片劑的鎮(zhèn)痛，誘發(fā)感覺缺失或痛覺缺失，治療和預(yù)防精神病癥狀包括焦慮癥和恐慌癥。
如同CCK，胰泌素等一樣，胃泌素是一種典型的胃腸道激素。已知胃泌素可加速胃酸和胃蛋白酶的分泌，也可加速胃粘膜細(xì)胞，特別是組胺分泌細(xì)胞的生長。盡管組胺，乙酰膽堿和胃泌素都能刺激胃酸分泌，但胃泌素在這些體內(nèi)物質(zhì)中是效力最強的。目前已知的用于控制胃酸分泌的藥物包括M—受體拮抗劑如哌侖西平，組胺H2受體拮抗劑如西咪替丁和H+—K+ATP酶抑制劑如Omeprazole。然而，據(jù)報道這些藥物在持續(xù)服用期間由于對胃酸分泌強有力的抑制活性可誘發(fā)高胃泌素血癥，而高胃泌素水平又可誘發(fā)胃粘膜中組胺含量的增加。這些報道還表明停止服用這些藥物后胃酸分泌增加(稱之為回跳)并且復(fù)發(fā)率高。
最近已經(jīng)對胃泌素進行了研究，并已證實胃泌素參與各種疾病。結(jié)果表明胃泌素受體選擇性拮抗劑適用于治療和預(yù)防由胃泌素相關(guān)的生理功能紊亂誘發(fā)的疾病，即消化器官疾病，特別是消化性潰瘍，胃炎，消化性食管炎和Zollinger—Ellison綜合癥；預(yù)防用H2受體拮抗劑或H+—K+ATP酶抑制劑治療后的復(fù)發(fā)；或治療和預(yù)防起源于胃腸道系統(tǒng)的腫瘤。
最近，已報道了幾種胃泌素受體拮抗劑。例如，氨基酸(谷氨酸)衍生物如丙谷胺和苯并二氮雜_衍生物如L—365，260(日本專利申請公開238069/88)是已知的。丙谷胺對胃泌素受體具有很弱的結(jié)合活性。L—365，260雖然對胃泌素受體具有高結(jié)合活性，但當(dāng)體內(nèi)給藥時，對胃酸分泌不能發(fā)揮強有力的抑制活性。
另一方面，CCK廣泛分布于胃腸道系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。已知CCK主要通過CCK—A受體在周邊顯示其加速胰腺分泌，胃腸運動和膽囊收縮的活性，對胃排空的抑制作用和對某些種類的腫瘤細(xì)胞生長的加速作用。還已知CCK參與食欲控制，通過鴉片劑的鎮(zhèn)痛和在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中通過CCK—B受體參與精神病癥狀包括焦慮癥和恐慌癥。因此，對CCK—B受體具有選擇性拮抗作用的藥物可望用于治療食欲控制系統(tǒng)中的CCK相關(guān)性紊亂，增強和延長通過鴉片劑或非鴉片劑的鎮(zhèn)痛，誘發(fā)感覺缺失或痛覺缺失，治療和預(yù)防精神病癥狀包括焦慮癥和恐慌癥。
雖然氨基酸(谷氨酸)衍生物如丙谷胺被報道為CCK—B受體拮抗劑，但它們對CCK—B受體的結(jié)合活性很弱。
本發(fā)明的目的是提供一種化合物，該化合物選擇性拮抗胃泌素受體，不會引起由CCK—A受體拮抗作用產(chǎn)生的副作用和抑制體內(nèi)胃酸分泌，可用于治療和預(yù)防消化器官疾病如消化性潰瘍，胃炎，消化性食管炎和Zollinger—Ellison綜合癥以及治療起源于胃腸道系統(tǒng)的腫瘤，同時選擇性拮抗CCK—B受體，不會引起由CCK—A受體拮抗作用產(chǎn)生的副作用，可用于治療食欲控制系統(tǒng)中的CCK相關(guān)性紊亂，增強和延長通過鴉片劑或非鴉片劑的鎮(zhèn)痛，誘發(fā)感覺缺失或痛覺缺失，治療和預(yù)防精神病癥狀包括焦慮癥和恐慌癥，和一種用于合成該化合物的中間體。
為了開發(fā)選擇性胃泌素受體拮抗劑和選擇性CCK—B受體拮抗劑，本發(fā)明人已經(jīng)進行了廣泛的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)用式(I)所示的化合物或其鹽可達到上述目的，從而完成了本發(fā)明 其中R1表示鹵原子，低級烷基，低級烷氧基，羥基，硝基，三氟甲基，低級烷硫基，酰基，羧基，巰基或取代的或未取代的氨基；R2表示氫原子，取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的低級鏈烯基，取代的或未取代的低級炔基，取代的或未取代的低級烷氧基，取代的或未取代的?；?，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基；R3表示取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的環(huán)烷基，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基；R4表示氫原子，取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的雜環(huán)基，—OR5，—SR5，或—NR6R7，其中R5，R6和R7可以相同或不同，各自表示氫原子，取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的環(huán)烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的雜環(huán)基，低級烷氧基或取代的或未取代的氨基；或R6和R7共同形成—(CH2)m—或—(CH2)lNR8(CH2)k—(其中k，l和m各自表示1—8的整數(shù)；R8表示氫原子或低級烷基)；X和Y可以相同或不同，各自表示—CH2—，—NH—或—O—；n表示0—4的整數(shù)。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，式(II)所示的化合物 其中R1，R3和n如上所定義；R9表示式(III)所示的基團 其中R10和R11各自表示取代的或未取代的低級烷基，或式(IV)所示的基團 其中Z表示取代的或未取代的低級亞烷基，和式(V)所示的化合物 其中R1，R9和n如上所定義，是合成式(I)所示化合物的有用的中間體。
在本發(fā)明中，術(shù)語″低級烷基″表示具有1—6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。術(shù)語″低級鏈烯基″表示具有2—6個碳原子的直鏈和支鏈鏈烯基，包括乙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基和己烯基。術(shù)語″低級炔基″表示具有2—6個碳原子的直鏈或支鏈炔基，包括乙炔基，丙炔基和丁炔基。術(shù)語″低級烷氧基″表示具有1—6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。術(shù)語″?；灞硎九c氫原子，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的烷氧基，取代的或未取代的氨基等相連的羰基，包括烷基羰基，如乙?；?，丙?；?，新戊?；铜h(huán)己烷羰基；和芳基羰基，如苯甲?；刘；图妆锦；?。術(shù)語″芳基″表示從中除去一個氫原子的芳香烴，如苯基，甲苯基，二甲苯基，二苯基，萘基，蒽基或菲基。術(shù)語″亞烷基″表示具有1—6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，包括亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基和亞己基。術(shù)語″環(huán)烷基″表示具有3—8個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。取代的環(huán)烷基包括_基和金剛烷基。術(shù)語″芳烷基″表示被芳基取代的低級烷基，如芐基，二苯基甲基，三苯甲基，苯乙基或萘基甲基，優(yōu)選的是芐基或苯乙基。術(shù)語″雜環(huán)基″表示具有至少一個雜原子的芳香雜環(huán)基，如吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡嗪基或嘧啶基。取代基包括鹵原子，低級烷基，環(huán)烷基，芳基，羥基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，雜環(huán)基，甲酰基(可以用乙縮醛等加以保護)，烷基羰基，芳基羰基，羧基，烷氧羰基，取代的或未取代的氨基，亞氨基，硫代乙縮醛基，硝基，氰基和三氟甲基。
R1優(yōu)選為低級烷基或無(n＝0)，更優(yōu)選無(n＝0)。
R2優(yōu)選為烷氧基取代的低級烷基，更優(yōu)選的是在其碳原子上具有兩個烷氧基或—O—Z—O—基團(其中Z表示取代的或未取代的低級亞烷基)的低級烷基。特別優(yōu)選的是2，2—二乙氧基乙基。
R3優(yōu)選為取代的或未取代的芳基，更優(yōu)選的是被低級烷基或低級烷氧基取代的苯基。特別優(yōu)選的是被甲基或甲氧基取代的苯基。
R4優(yōu)選為—NR6R7，其中R6和R7之一為氫原子，另一個為取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基，更優(yōu)選的是—NR6R7，其中R6和R7之一為氫原子，另一個是被低級烷基，低級烷氧基或取代的或未取代的氨基取代的苯基，特別是被甲基或N，N—二甲基氨基取代的苯基。
X優(yōu)選為—NH—。
Y優(yōu)選為—CH2—。
式(I)的光學(xué)活性化合物或其鹽中，(+)—化合物是優(yōu)選的。
本發(fā)明的化合物是尚未在任何文獻中報道過的化合物，例如可如下合成。
反應(yīng)路線1 其中R1，R3和n如上所定義；R12表示低級烷基；R2′表示取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的低級鏈烯基，取代的或未取代的低級炔基，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基；X表示鹵原子或三氟甲磺酰氧基。反應(yīng)路線2 其中R1，R2′，R3，X和n如上所定義；R13表示低級烷基。
反應(yīng)路線3 其中R1，R2′，R3，R13和n如上所定義；R′表示低級烷基；R14表示取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的環(huán)烷基，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基。反應(yīng)路線4 其中R1，R2′，R3，R13和n如上所定義；R15和R16可以相同或不同，各自表示氫原子，取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的環(huán)烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的雜環(huán)基，低級烷氧基或取代的或未取代的氨基；或R15和R16共同形成—(CH2)m—或—(CH2)lNR8(CH2)k—，其中k，l和m各自表示1—8的整數(shù)；R8表示氫原子或低級烷基。反應(yīng)路線5 其中R1，R2′，R3，R13，R15，R16和n如上所定義；Ra優(yōu)選表示取代的或未取代的低級烷基，更優(yōu)選的是取代的或未取代的甲基，最優(yōu)選的是甲基或芐基。
反應(yīng)路線6 其中R1，R3，R15，R16和n如上所定義；R26表示低級烷基；R17表示低級烷基或低級羥烷基；R18和R19各自表示低級烷基，或它們共同形成亞烷基；R20表示低級烷基或低級巰基烷基；R22和R23各自表示低級烷基，或它們共同形成亞烷基；R24和R25各自表示低級烷基，或它們共同形成亞烷基。
反應(yīng)路線7 其中R1，R2′，R3，R15，R16和n如上所定義；R″表示低級烷基，伯氨基，仲氨基或烷氧基；R21*表示光學(xué)活性基團。
反應(yīng)路線8 其中R1，R2′和n如上所定義。
二脲衍生物(5)可通過如反應(yīng)路線1所示的縮醛中間體(4)的縮醛部分與脲衍生物之間的取代反應(yīng)來制備。中間體(4)可通過如反應(yīng)路線1所示的兩個反應(yīng)，即烷基化和乙縮醛形成(順序不分先后)來制備。
可在此方法中用作原料的靛紅衍生物是已知化合物，是商業(yè)上可得到的，也可用常規(guī)方法容易地合成。各種脲衍生物也是商業(yè)上可得到的，也可用常規(guī)方法容易地合成(J.Heterocyclic Chem.，Vol.19，p.1453(1982))。
脲衍生物(5)的制備可優(yōu)選如下進行。將靛紅衍生物(1)溶于或懸浮于惰性溶劑如干N，N—二甲基甲酰胺，干二甲亞砜或干四氫呋喃中，在冰冷卻至室溫的溫度下加入需要量的堿如金屬氫化物或金屬醇鹽，優(yōu)選氫化鈉或叔丁醇鉀。在冷卻至室溫的溫度下攪拌混合物一段時間，加入相對于靛紅衍生物(1)等摩爾量或稍過量的鹵化物，然后在室溫或加熱條件下攪拌1—15小時。反應(yīng)完成后減壓蒸發(fā)除去溶劑。向殘余物中加水，用合適的溶劑如氯仿或乙酸乙酯萃取混合物，干燥并減壓濃縮。所得粗產(chǎn)物用適當(dāng)方法純化以得到N—取代的靛紅(3)。
然后，將N—取代的靛紅(3)和足夠量的適宜的原甲酸三烷基酯溶于或懸浮于合適的醇中，加入足夠量的酸催化劑，例如對甲苯磺酸一水合物，樟腦磺酸或硫酸，然后在攪拌下加熱4—48小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物并向殘余物中加堿，例如飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用合適的溶劑如氯仿或乙酸乙酯萃取。將萃取物干燥并在減壓下濃縮。所得粗產(chǎn)物用適當(dāng)方法純化以得到乙縮醛中間體(4)。
另外，乙縮醛中間體(4)可通過以相反的順序進行上述兩個反應(yīng)，即通過反應(yīng)路線1所示的中間體(2)制得。在合成N—取代的靛紅(3)的反應(yīng)需要加熱時，這種方法是優(yōu)選的。
將相對于縮醛中間體(4)過量的，優(yōu)選每摩爾縮醛中間體(4)2—3摩爾路易斯酸如無水氯化鋁，三氟化硼乙醚配合物，四氯化鈦，四氯化錫，溴化鎂乙醚配合物或溴化鋅，優(yōu)選將無水氯化鋁溶于惰性溶劑如干四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯或干二噁烷，優(yōu)選干四氫呋喃中。在冰冷卻至室溫的溫度下向溶液中相繼加入縮醛中間體(4)于干四氫呋喃等中的溶液和過量的脲衍生物，優(yōu)選按每摩爾縮醛中間體(4)加入2摩爾脲衍生物，然后在攪拌下加熱1—8小時。反應(yīng)完成后，將適宜的有機溶劑如乙酸乙酯加入到反應(yīng)混合物中，用水洗滌混合物，干燥并在減壓下濃縮。用適當(dāng)?shù)姆椒兓瘹堄辔?，得到脲衍生物?br> 二酰胺衍生物(10)可如反應(yīng)路線2所示如下制備使商業(yè)上可得到的2—羥基吲哚(6)在3位上二烷基化，然后在1位上烷基化，再將酯轉(zhuǎn)化為酰胺。
二酰胺衍生物(10)的制備可優(yōu)選如下進行。將2—羥基吲哚(6)溶于惰性溶劑如干二甲亞砜，干N，N—二甲基甲酰胺或干四氫呋喃，優(yōu)選干二甲亞砜中，在冰冷卻至室溫的溫度下加入等摩爾量的堿如金屬氫化物或金屬醇鹽，優(yōu)選氫化鈉或叔丁醇鉀于干二甲亞砜的溶液中，然后在冰冷卻至室溫的溫度下攪拌數(shù)分鐘。加入相對于(6)等摩爾量的適宜的溴乙酸酯，隨后在室溫下攪拌數(shù)十分鐘。在同樣的溫度下向反應(yīng)混合物中進一步加入等摩爾量的與上面所用相同的堿和等摩爾量的與上面所用相同的溴乙酸酯，然后在室溫下攪拌數(shù)十分鐘。反應(yīng)完成后，向殘余物中加水，用適宜的溶劑如二乙醚萃取混合物。將萃取物干燥并在減壓下濃縮。由于所得粗產(chǎn)物含有1—取代的衍生物，所以可用適當(dāng)?shù)姆椒ㄈ绻枘z柱層析法進行純化，得到3，3—雙(烷氧羰基甲基)二氫吲哚—2—酮(7)和1，3，3—三(烷氧羰基甲基)二氫吲哚—2—酮。
將3，3—雙(烷氧羰基甲基)二氫吲哚—2—酮(7)溶于或懸浮于惰性溶劑如干N，N—二甲基甲酰胺，干二甲亞砜或干四氫呋喃中，在冰冷卻至室溫的溫度下加入需要量的堿如金屬氫化物或金屬醇鹽，優(yōu)選氫化鈉或叔丁醇鉀，然后在冰冷卻至室溫的溫度下攪拌數(shù)分鐘。加入相對于(7)等摩爾量或稍過量的適宜的鹵化物，隨后在室溫或加熱下攪拌1—15小時。反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)除去溶劑。向殘余物中加水，用適宜的溶劑如氯仿或乙酸乙酯萃取混合物，干燥并在減壓下濃縮。所得粗產(chǎn)物可用適當(dāng)?shù)姆椒兓缘玫?—取代的3，3—雙(烷氧羰基甲基)二氫吲哚—2—酮(8)或者不經(jīng)進一步純化在隨后的反應(yīng)中使用。
將1—取代的3，3—雙(烷氧羰基甲基)二氫吲哚—2—酮(8)溶于可與水均勻混溶的溶劑如乙醇或甲醇中，在室溫下加入適度過量的堿如氫氧化鉀，氫氧化鈉或碳酸鉀的水溶液，隨后在室溫或加熱下攪拌1—24小時。反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。將濃縮物溶于水并用適宜的有機溶劑如氯仿洗滌。將含水層用酸，例如2N鹽酸酸化，然后用適宜的有機溶劑如乙酸乙酯萃取，得到1—取代的3，3—雙(羥基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮(9)。所得粗產(chǎn)物可不經(jīng)純化或用適宜的方法純化后用于后續(xù)反應(yīng)中。
將1—取代的3，3—雙(羥基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮(9)按常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為酰胺化合物，得到二酰胺化合物(10)。例如，將1—取代的3，3—雙(羥基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮(9)溶于惰性溶劑如干N，N—二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，按每摩爾(9)，加入2—4摩爾二環(huán)己基碳化二亞胺或1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽作為縮合劑。然后在室溫下各自按每摩爾(9)加入0—4摩爾1—羥基苯并三唑或4—二甲氨基吡啶(作為活化劑)和2—4摩爾胺。在室溫下攪拌混合物6—24小時。向所得到的或減壓濃縮后的反應(yīng)混合物中加入稀鹽酸。用適宜的有機溶劑萃取產(chǎn)物，將有機層用適宜的堿如飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并濃縮。用適宜的方法純化濃縮物，得到二酰胺化合物(10)。
如反應(yīng)路線3所示，單氨基甲酸酯(13)可如下制備使作為原料的N—取代的靛紅衍生物(3)進行醛醇反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為酰胺化合物，使用催化劑使所得的叔醇(12)與異氰酸酯反應(yīng)。
單氨基甲酸酯(13)宜如下制備以等摩爾量于對反應(yīng)沒有不良影響的溶劑如干四氫呋喃，干二乙醚或干二噁烷，優(yōu)選干四氫呋喃中，將仲胺的鋰鹽如二異丙基氨基鋰或(六甲基二疊氮化硅)鋰與乙酸酯混合，于低溫在氮氣氛下攪拌數(shù)分鐘，制得乙酸酯的烯醇化鋰。在低溫下向得到的反應(yīng)溶液中按每摩爾烯醇化鋰加入0.5摩爾N—取代的靛紅(3)，然后在低溫下攪拌數(shù)十分鐘，將反應(yīng)混合物傾入水中以終止反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物用適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑萃取，將萃取物干燥并濃縮，得到酯中間體(11)。該粗產(chǎn)物(11)可不經(jīng)純化或用適當(dāng)?shù)姆椒兓笥糜诤罄m(xù)反應(yīng)。
將胺溶于對反應(yīng)沒有不良影響的溶劑如干四氫呋喃，干二乙醚或干二噁烷，優(yōu)選干四氫呋喃中，于低溫在氮氣氛下向溶液中加入等摩爾量的烷基鋰，優(yōu)選正丁基鋰，然后在低溫下攪拌數(shù)分鐘。向所得溶液中按每摩爾胺加入0.5摩爾酯中間體(11)，在低溫下攪拌混合物數(shù)十分鐘。將反應(yīng)混合物傾入水中以終止反應(yīng)，產(chǎn)物用適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑萃取。將萃取物干燥并濃縮，用適當(dāng)?shù)姆椒兓瘽饪s物，得到酰胺中間體(12)。
將酰胺中間體(12)和過量的異氰酸酯化合物溶于惰性溶劑如干四氫呋喃，二氯甲烷，乙腈或甲苯，優(yōu)選干四氫呋喃中，向溶液中加入相對于(12)少量的酸或堿如四醇鈦，三氟化硼乙醚配合物，二乙酸二丁錫或二異丙基乙胺，優(yōu)選二乙酸二丁錫，然后在室溫或加熱下攪拌10—24小時。將反應(yīng)混合物用水洗滌，用適當(dāng)?shù)娜軇┹腿?，干燥并濃縮。用適當(dāng)?shù)姆椒兓瘽饪s物，得到單氨基甲酸酯化合物(13)。
單脲化合物(19)可通過反應(yīng)路線4和5中所示的任一種方法制備。
反應(yīng)路線4中所示的某些脲基中間體(15)是已知的化合物并可按照專利(日本專利公告6710/92和6711/92)所述的方法用靛紅衍生物(1)作為原料來合成。將乙酸酯與如此制得的脲基中間體(15)結(jié)合，并將得到的酯水解，得到羧酸(17)。將(17)的1-位選擇性烷基化，得到化合物(18)，然后通過酰胺化將其轉(zhuǎn)化為單脲化合物(19)。羧酸(17)的烷基化和隨后的酰胺化可一步完成。
反應(yīng)路線5中所示的脲基中間體(23)可按照專利(日本專利公告6710/92和6711/92)所述的方法用N—取代的靛紅(3)作為原料來合成。另外，脲基中間體(23)也可如下制備將靛紅衍生物(1)轉(zhuǎn)化為烷基肟或芳烷基肟(20)，例如甲基肟或芐基肟，將1-位烷基化，將肟氫化，得到產(chǎn)物脲。N-取代的靛紅(3)也可如下合成將起始吲哚(32)的1-位烷基化以得到1-取代的吲哚(33)，隨后用例如次氯酸鈉氧化吲哚環(huán)以得到(34)，然后將(34)水解(如反應(yīng)路線8所示)。若需將大基團如仲烷基，2，2—二烷氧基乙基或2，2—二烷基乙基引入1-位，則優(yōu)選通過烷基肟或芳烷基肟(20)的反應(yīng)途徑或包括氧化1-取代的吲哚(33)的途徑。將乙酸酯與如此制得的脲基中間體(23)結(jié)合，將得到的酯水解，得到羧酸(18)，然后通過酰胺化將其轉(zhuǎn)化為單脲化合物(19)。另外，可將乙酰胺衍生物直接加入到(23)中，制得(19)?？捎糜诖朔磻?yīng)的大多數(shù)溴乙酰胺衍生物(25)是已知化合物并可在堿存在下將溴乙酰溴和胺混合容易地合成。
通過反應(yīng)路線4的單脲化合物(19)的制備可優(yōu)選如下進行。將靛紅衍生物(1)溶于惰性溶劑如乙醇或甲醇中，加入相對于(1)等摩爾量或過量的鹽酸羥胺或硫酸羥胺和相同量的堿如乙酸鈉水溶液，然后在室溫或冰冷卻下攪拌1—10小時。濃縮反應(yīng)混合物，用適當(dāng)?shù)姆椒兓瘽饪s物，得到肟衍生物(14)。在1—6大氣壓的氫氣氛和室溫下，在惰性溶劑如乙醇，甲醇或乙酸中，在適宜的催化劑如鈀/炭，銣/炭，氧化鉑或阮內(nèi)鎳存在下，攪拌肟衍生物(14)。濾除催化劑后，將濾液濃縮，得到胺中間體。由于此化合物易受空氣氧化影響，所以優(yōu)選不經(jīng)進一步純化進行后續(xù)反應(yīng)。將未純化的產(chǎn)物溶于惰性溶劑如二氯甲烷，氯仿，N，N—二甲基甲酰胺或乙腈中，在冰冷卻至室溫的溫度下加入相對于胺等摩爾量或稍過量的異氰酸酯，然后在冰冷卻至室溫的溫度下攪拌1—10小時。用適當(dāng)?shù)姆椒兓磻?yīng)產(chǎn)物，得到脲基中間體(15)。
將脲基中間體(15)溶于惰性溶劑如干N，N—二甲基甲酰胺，干二甲亞砜或干四氫呋喃，優(yōu)選干四氫呋喃中，在冰冷卻至室溫的溫度下加入相對于脲基中間體(15)等摩爾量的堿如金屬氫化物或金屬醇鹽，優(yōu)選氫化鈉或叔丁醇鉀于干二甲亞砜中的溶液，然后在冰冷卻至室溫的溫度下攪拌10—30分鐘。加入相對于脲基中間體(15)等摩爾量的溴乙酸酯，在室溫下攪拌混合物數(shù)十分鐘。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加水，用適宜的溶劑如二乙醚萃取混合物，將萃取物干燥并在減壓下濃縮，用適當(dāng)?shù)姆椒兓瘹堄辔铮玫锦セ衔?16)。
將酯化合物(16)與適度過量的堿如氫氧化鉀，氫氧化鈉或碳酸鉀的水溶液一起在可與水均勻混溶的溶劑如乙醇或甲醇中在室溫下攪拌1—24小時。反應(yīng)完成后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。將濃縮物溶于水并用適宜的有機溶劑如氯仿洗滌。將含水層用2N鹽酸酸化，然后用適宜的有機溶劑如乙酸乙酯萃取，得到羧酸(17)。所得粗產(chǎn)物可不經(jīng)純化或用適宜的方法純化后用于后續(xù)反應(yīng)中。
將羧酸(17)溶于對反應(yīng)沒有不良影響的溶劑如干二甲亞砜或干四氫呋喃，優(yōu)選干二甲亞砜中，在室溫下按每摩爾羧酸(17)加入2摩爾的堿如金屬氫化物或金屬醇鹽，優(yōu)選氫化鈉或叔丁醇鉀于干二甲亞砜中的溶液，然后在室溫下攪拌10—30分鐘。加入與羧酸(17)等摩爾量的鹵化物，然后在室溫下攪拌數(shù)十分鐘。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加水，用適宜的溶劑如二乙醚萃取混合物，將萃取物干燥并在減壓下濃縮，得到1—烷基化合物(18)。所得粗產(chǎn)物可不經(jīng)純化或用適宜的方法純化后用于后續(xù)反應(yīng)中。
將1—烷基化合物(18)溶于惰性溶劑如干N，N—二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，按每摩爾1—烷基化合物(18)向溶液中加入1—4摩爾縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽。在室溫下各自按每摩爾1—烷基化合物(18)向溶液中進一步相繼加入0—4摩爾1—羥基苯并三唑或4—二甲氨基吡啶(作為活化劑)和1—4摩爾的胺。將混合物在室溫下攪拌1—24小時。
另外，將1—烷基化合物(18)溶于惰性溶劑如氯仿或二氯甲烷中，在0℃至室溫下加入相對于1—烷基化合物(18)等摩爾量或稍過量的堿如4—二甲氨基吡啶，三乙胺，吡啶或其混合物和等摩爾量的乳化劑，優(yōu)選亞硫酰氯。攪拌混合物30分鐘至2小時后，加入相對于1—烷基化合物(18)等摩爾量或稍過量的堿如4—二甲氨基吡啶，三乙胺，吡啶或其混合物和等摩爾量或稍過量的胺，隨后在室溫或冰冷卻下攪拌30分鐘至4小時。
向所得到的或減壓濃縮后的反應(yīng)混合物中加入稀鹽酸，用合適的有機溶劑萃取混合物。將有機層用合適的堿如飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并濃縮。用合適的方法純化殘余物，得到單脲化合物(19)。
單脲化合物(19)也可在不分離(18)的情況下從羧酸(17)制得。將羧酸(17)溶于對反應(yīng)沒有不良影響的溶劑如干N，N—二甲基甲酰胺，干二甲亞砜或干四氫呋喃，優(yōu)選干二甲亞砜中。在室溫下按每摩爾羧酸(17)向溶液中加入2摩爾堿如金屬氫化物或金屬醇鹽，優(yōu)選氫化鈉或叔丁醇鉀于干二甲亞砜中的溶液，隨后在室溫下攪拌10—30分鐘。向混合物中進一步加入與羧酸(17)等摩爾量的鹵化物，隨后在室溫下攪拌數(shù)十分鐘。反應(yīng)完成后，按每摩爾羧酸(17)向反應(yīng)混合物中加入1—3摩爾縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽。隨后按每摩爾1—烷基化合物(18)優(yōu)選加入0—3摩爾1—羥基苯并三唑或4—二甲氨基吡啶作為活化劑，然后按每摩爾1—烷基化合物(18)進一步加入1—3摩爾胺，隨后在室溫下攪拌6—24小時。向反應(yīng)混合物中加水，用合適的溶劑如二乙醚萃取混合物。將萃取物干燥，在減壓下濃縮并用合適的方法純化，得到單脲化合物(19)。
通過反應(yīng)路線5的單脲化合物(19)的制備可優(yōu)選如下進行。首先，以N—取代的靛紅(3)開始制備其1—位被烷基化的脲基中間體(23)，N—取代的靛紅(3)可按反應(yīng)路線8所示的方法或通過靛紅衍生物(1)的烷基化來合成。另外，脲基中間體(23)可如下制備。將靛紅衍生物(1)溶于或懸浮于惰性溶劑如乙醇或甲醇中，向此溶液或懸浮液中加入相對于(1)等摩爾量或過量的O—烷基羥胺或O—芳烷基羥胺，如O—甲基或芐基—鹽酸羥胺和過量的堿如乙酸鈉的水溶液，并在室溫下攪拌混合物1—10小時。將反應(yīng)混合物濃縮并用適當(dāng)?shù)姆椒兓玫酵榛?例如甲基肟)或芳烷基肟(例如芐基肟)衍生物(20)。然后將相對于(20)等摩爾量或稍過量的堿如氫化鈉或叔丁醇鉀溶于或懸浮于惰性溶劑如干N，N—二甲基甲酰胺，干二甲亞砜或干四氫呋喃中。在室溫或冰冷卻下將烷基肟衍生物或芳烷基肟衍生物(20)加入到溶液或懸浮液中。在同樣溫度下攪拌30分鐘至1小時后，加入相對于(20)等摩爾量或稍過量的鹵化物，隨后在室溫或加熱下進一步攪拌1—15小時。反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加水，并用合適的溶劑萃取混合物。將萃取物干燥并在減壓下濃縮。所得粗產(chǎn)物用適當(dāng)?shù)姆椒兓玫絅—取代的化合物(21)，按與反應(yīng)路線4所示制備脲基中間體(15)相同的方法將(21)氫化并與異氰酸酯反應(yīng)，由此得到1—位被烷基化的脲基中間體(23)。
按與反應(yīng)路線4所示的制備羧酸(17)相同的方法對如此得到的脲基中間體(23)進行如反應(yīng)路線5所示的乙酸酯加成反應(yīng)和酯水解反應(yīng)，得到兩個反應(yīng)途徑共有的中間體(18)，按與反應(yīng)路線4相同的方法將其轉(zhuǎn)化為單脲化合物(19)。
另外，單脲化合物(18)可如下所述從脲基中間體(23)一步制得。將脲基中間體(23)溶于惰性溶劑如干N，N—二甲基甲酰胺，干二甲亞砜或干四氫呋喃，優(yōu)選干二甲亞砜中。在冰冷卻至室溫的溫度下向溶液中加入相對于脲基中間體(23)等摩爾量的堿如金屬氫化物或金屬醇鹽，優(yōu)選氫化鈉或叔丁醇鉀于干二甲亞砜中的溶液，隨后在冰冷卻至室溫的溫度下攪拌10—30分鐘。向溶液中進一步加入相對于脲基中間體(23)等摩爾量或稍過量的溴乙酰胺衍生物(25)，隨后在室溫下攪拌數(shù)十分鐘。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加水并用合適的溶劑如二乙醚萃取混合物。將萃取物干燥并在減壓下濃縮。用適當(dāng)?shù)姆椒兓瘹堄辔?，得到單脲化合?19)。
按照反應(yīng)路線8制備N—取代的靛紅(3)可優(yōu)選如下進行。將吲哚(32)溶于對反應(yīng)沒有不良影響的溶劑如干N，N—二甲基甲酰胺或干四氫呋喃，優(yōu)選干二甲亞砜中，在室溫下向溶液中加入相對于吲哚(32)等摩爾量或稍過量的堿如氫化鈉或叔丁醇鉀于干二甲亞砜中的溶液，隨后在室溫下攪拌10分鐘至1小時。向溶液中進一步加入相對于吲哚(32)等摩爾量或稍過量的鹵化物，隨后在室溫或加熱下攪拌數(shù)十分鐘至10小時。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加水并用合適的溶劑如二乙醚萃取混合物。將萃取物干燥并在減壓下濃縮，得到1—取代的吲哚(33)。得到的粗產(chǎn)物可用于下一步反應(yīng)或用適當(dāng)?shù)姆椒兓Ｈ缓?，?—取代的吲哚(33)和作為質(zhì)子源的過量磷酸二氫鉀或磷酸二氫鈉懸浮于合適的溶劑如乙酸乙酯中，在室溫或冰冷卻下加入過量次氯酸鈉水溶液，隨后在室溫下攪拌5—30分鐘。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加水，用水和堿相繼洗滌反應(yīng)混合物，干燥并濃縮，得到二氯化合物(34)。所得粗產(chǎn)物可用于后續(xù)反應(yīng)中，或用適當(dāng)?shù)姆椒兓⒍然衔?34)溶于合適的溶劑如二甲亞砜中，滴加適合于水解的過量的堿，例如氫氧化鈉水溶液，隨后攪拌10分鐘至1小時。向混合物中緩慢加入酸，例如濃鹽酸，其量超過先前加入的堿，隨后在室溫下攪拌數(shù)小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用水和堿相繼洗滌混合物。將有機層干燥并濃縮，得到N—取代的靛紅(3)。所得粗產(chǎn)物可不經(jīng)純化或用適當(dāng)方法純化后在反應(yīng)路線5中用作中間體。
在單脲化合物(19)中，1—位上的取代基中含有縮醛基或氨基的單脲化合物(19)可用反應(yīng)路線4和5所示的方法制備。此外，1—取代基上含有縮醛的單脲化合物(19)，即單脲化合物(28)可通過縮醛交換從另一種縮醛化合物制備或通過將另一種縮醛化合物水解成醛化合物(27)，然后將其轉(zhuǎn)化為縮醛化合物(28)來制備。1—取代基上含有氨基的單脲化合物(19)，即單脲化合物(29)可通過醛化合物(27)的還原性胺化反應(yīng)制得。
1—取代基上含有縮醛的單脲化合物(28)的制備可優(yōu)選如下進行。將用反應(yīng)路線4或5所示方法制得的縮醛化合物(26)溶于乙醇中進行縮醛交換并在合適的酸如對甲苯磺酸，硫酸或樟腦磺酸(作為催化劑)存在下，加熱攪拌6小時至2天。濃縮反應(yīng)混合物，加入合適的堿，例如碳酸氫鈉水溶液，隨后用合適的有機溶劑萃取。將萃取物干燥并在減壓下濃縮。用適當(dāng)?shù)姆椒兓瘹堄辔铮玫?28)。另外，將(26)溶于或懸浮于惰性溶劑如丙酮，乙醇，水或其混合物中，加入足夠量的合適的酸如對甲苯磺酸，硫酸或樟腦磺酸，隨后在室溫或加熱下攪拌1—18小時。濃縮反應(yīng)混合物，加入合適的堿，例如碳酸氫鈉水溶液，隨后用合適的有機溶劑萃取混合物。將萃取物干燥并在減壓下濃縮，得到醛化合物(27)。此粗產(chǎn)物可不經(jīng)純化或用適當(dāng)?shù)姆椒兓笥糜诤罄m(xù)反應(yīng)中。將醛化合物(27)和相對于醛化合物(27)過量的合適的醇或二醇溶于或懸浮于惰性溶劑，優(yōu)選甲苯或苯中，在適宜的酸催化劑如對甲苯磺酸，硫酸或樟腦磺酸存在下，加熱攪拌6—48小時，同時與溶劑一起共沸除去生成的水。用合適的堿如碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，干燥并濃縮。用適當(dāng)?shù)姆椒兓瘽饪s物，得到縮醛化合物(28)。
1—取代基上含有氨基的單脲化合物(28)的制備可優(yōu)選如下進行。將醛化合物(27)和等量或過量的胺或其水溶液溶于惰性溶劑如甲醇中。用適宜的酸如乙酸，三氟乙酸或鹽酸中和溶液后向溶液中加入相對于(27)等量或過量的氫化劑如氰基氫硼化鈉，隨后在室溫下攪拌4—48小時。濃縮反應(yīng)混合物，加水，用合適的有機溶劑萃取混合物。將萃取物干燥并濃縮，用適當(dāng)?shù)姆椒兓瘹堄辔?，得到氨基化合?29)。
1—取代基上含有硫代縮醛的單脲化合物(30)的制備可優(yōu)選如下進行。將用反應(yīng)路線4或5所示方法制得的縮醛化合物(26)溶于惰性溶劑如干四氫呋喃，乙腈或二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷中。在室溫或低溫下向溶液中加入相對于每摩爾(26)2摩爾或過量的硫醇和相對于縮醛(26)2當(dāng)量的合適的路易斯酸如三氟化硼乙醚配合物，隨后在室溫下攪拌10分鐘至2小時。濃縮反應(yīng)混合物，加入合適的堿如1N氫氧化鈉，用合適的有機溶劑萃取混合物。將萃取物干燥并在減壓下濃縮，用適當(dāng)?shù)姆椒兓瘹堄辔?，得?30)。
單脲化合物(19)的每種對映異構(gòu)體可如下制備將光學(xué)活性乙酸酯立體特異性結(jié)合到外消旋脲基中間體(23)上，得到(31)，將(31)重結(jié)晶，得到單一的非對映體，水解非對映體并將得到的羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺(如反應(yīng)路線7所示)。(31)的單個非對映體也可如下制得將光學(xué)活性乙酸酯非選擇性加成到外消旋脲基中間體(23)上或?qū)⑼庀人嶂虚g體(18)酯化制得(31)的非對映體混合物，然后，通過用合適的溶劑重結(jié)晶拆分混合物。
單脲化合物(19)的每個對映體通過反應(yīng)路線7的制備可優(yōu)選如下進行。在氮氣氛下將脲基中間體(23)溶于對反應(yīng)沒有不良影響的溶劑，優(yōu)選干四氫呋喃或干二噁烷中，在低溫下加入相對于(23)等量的鋰試劑如烷基鋰，氨基化鋰或醇鋰，隨后在低溫下攪拌1—30分鐘。此外，在低溫下加入相對于(23)等量的光學(xué)活性溴乙酸酯，優(yōu)選L—或D—溴乙酸_基酯，隨后在-10℃至室溫下攪拌4—24小時。向反應(yīng)混合物中加水，用合適的有機溶劑萃取混合物。將萃取物干燥并濃縮，用合適的溶劑如乙醚，異丙醚，己烷，乙醇，水或其混合物將殘余物重結(jié)晶1—5次，得到(31)的單個非對映體。用高效液相色譜法，高分辨核磁共振譜等可分析(31)的光學(xué)純度。隨后，按與反應(yīng)路線4中制備羧酸(17)相同的方法水解(31)的單個非對映體，得到兩個反應(yīng)途徑共有的光學(xué)活性中間體(18)，然后，按與反應(yīng)路線4相同的方法得到光學(xué)活性單脲化合物(19)。
本發(fā)明可通過實施例更詳細(xì)地說明，但應(yīng)明確的是不應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明僅限于這些實施例。
參考實施例13，3—二甲氧基二氫吲哚—2—酮在500ml甲醇中溶解14.7g靛紅和10.6g原甲酸三甲基酯，向其中加入100mg對甲苯磺酸?；亓骷訜峄旌衔?小時，然后濃縮。向殘余物中加入氯仿，用碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。用硅膠柱色譜(洗脫劑氯仿/乙酸乙酯＝10/1)純化所得粗產(chǎn)物，得到14.7g(76％)標(biāo)題化合物油狀物。Rf＝0.38(氯仿/甲醇＝20/1)IR(CCl4)1735，1629，1475cm-1NMR(CDCl3)δ8.16(br，1H)，7.42-7.26(m，2H)，7.07(ddd，J＝1.0，7.3，7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，3.58(s，6H)MS(m/e)193(M+)，r65，162，120，92參考實施例23，3—二乙氧基二氫吲哚—2—酮在500ml乙醇中溶解14.7g靛紅和10.6g原甲酸三乙基酯，向其中加入100mg樟腦磺酸?；亓骷訜峄旌衔?2小時，然后濃縮。向殘余物中加入氯仿，用碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。用硅膠柱色譜(洗脫劑氯仿/乙酸乙酯＝10/1)純化所得粗產(chǎn)物，得到20.4g(92％)標(biāo)題化合物油狀物。Rf＝0.50(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ8.40(br，1H)，7.46-6.81(m，4H)，4.09-3.53(m，4H)，1.26(t，J＝7Hz，6H)
參考實施例3N—芐基靛紅在氮氣流中于0℃將44g靛紅于200mlN，N—二甲基甲酰胺中的溶液滴加到16.0g氫化鈉(60％)于100mlN，N—二甲基甲酰胺的懸浮液中。在此溫度下攪拌混合物30分鐘后，加入61.5g芐基溴于100mlN，N—二甲基甲酰胺中的溶液。將整個混合物攪拌1小時，然后濃縮。向殘余物中加入氯仿，用碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。所得粗產(chǎn)物用己烷洗滌，并用乙醇重結(jié)晶，得到47.3g(67％)標(biāo)題化合物的紅色針晶。Rf＝0.22(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)NMR(CDCl3)δ7.59-8.27(m，7H)，7.11-7.04(m，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，5.93(s，2H)參考實施例41—芐基—3，3—二甲氧基二氫吲哚—2—酮以與參考實施例1相同的方法，不同的是以N—芐基靛紅開始，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.33(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)NMR(CDCl3)δ7.41(d，J＝6.8Hz，1H)，7.28-7.19(m，6H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，4.86(s，2H)，3.60(s，6H)MS(m/e)283(M+)，252，210，192，132，91參考實施例53，3—二甲氧基—5—硝基二氫吲哚—2—酮以與參考實施例1相同的方法，不同的是以5—硝基靛紅開始，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.32(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，3.62(s，6H)MS(m/e)238(M+)，210，180，165參考實施例63，3—二甲氧基—1—苯基二氫吲哚—2—酮以與參考實施例1相同的方法，不同的是以N—苯基靛紅開始，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.38(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)NMR(CDCl3)δ7.60-6.72(m，9H)，3.64(s，6H)MS(m/e)269(M+)，241，208，195，180，166參考實施例71—烯丙基—3，3—二甲氧基二氫吲哚—2—酮在氮氣流中于0℃將3.86g 3，3—二甲氧基二氫吲哚—2—酮于30mlN，N—二甲基甲酰胺中的溶液滴加到1.2g氫化鈉(60％)于40ml N，N—二甲基甲酰胺的懸浮液中。在此溫度下攪拌混合物30分鐘，加入2.60ml烯丙基溴。將所得混合物攪拌1小時，然后濃縮。向殘余物中加入氯仿，用氯化鈉水溶液洗滌混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(氯仿/己烷＝1/1)純化，得到4.19g(90％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.85(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.52-6.71(m，4H)，6.20＝5.55(m，1H)，5.41-5.00(m，2H)，4.30(d，J＝5Hz，2H)，3.57(s，6H)
參考實施例83，3—二甲氧基—1—(2，2—二甲氧基乙基)二氫吲哚—2—酮在氮氣流中于0℃將34.3g 3，3—二甲氧基二氫吲哚—2—酮于400mlN，N—二甲基甲酰胺中的溶液滴加到8.56g氫化鈉(60％)于100ml N，N—二甲基甲酰胺的懸浮液中。在此溫度下攪拌混合物30分鐘，加入36.2g溴乙醛二甲縮醛。將所得混合物在80℃下攪拌1天，然后濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯，用氯化鈉水溶液洗滌混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。所得粗產(chǎn)物用異丙醇/己烷重結(jié)晶，得到25.1g(50％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.43(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ7.51-6.90(m，4H)，4.59(t，J＝5.5Hz，1H)，3.77(d，J＝5.5Hz，2H)，3.55(s，6H)，3.40(s，6H)參考實施例91—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—二甲氧基二氫吲哚—2—酮以與參考實施例8相同的方法，不同的是用溴乙醛二乙縮醛作為反應(yīng)物，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.71(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.48-6.70(m，4H)，4.66(t，J＝5Hz，1H)，3.78-3.28(m，6H)，3.52(s，6H)，1.12(t，J＝7Hz，6H)MS(m/e)309(M+)，232，178，132，103參考實施例10
3，3—二乙氧基—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮以與參考實施例8相同的方法，不同的是用3，3—二乙氧基二氫吲哚—2—酮作為起始物和用溴乙醛二乙縮醛作為反應(yīng)物，得到標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ7.39-7.26(m，2H)，7.09-7.01(m，2H)，4.71(t，J＝5.4Hz，1H)，3.95-3.67(m，8H)，3.57-3.43(m，2H)，1.22(t，J＝7.4Hz，6H)，1.12(t，J＝7.4Hz，6H)參考實施例113，3—二—正丙氧基—1—(2，2—二—正丙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮向7.18g 3，3—二甲氧基—1—(2，2—二甲氧基乙基)二氫吲哚—2—酮于200ml正丙醇的溶液中加入0.1g樟腦磺酸，回流加熱混合物4天。濃縮反應(yīng)混合物，向殘余物中加入二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝10/1)純化殘余物，得到9.35g(93％)標(biāo)題化合物無色油狀物。NMR(CDCl3)δ7.45-6.85(m，4H)，4.67(t，J＝5Hz，1H)，3.85-3.18(m，10H)，1.82-1.16(m，8H)，1.10-0.67(m，12H)MS(m/e)393(M+)，334，232，162，131，89實施例11—芐基—3，3—雙(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在氮氣氛下于0℃向0.80g無水氯化鋁于20ml干四氫呋喃的溶液中相繼加入0.57g 1—芐基—3，3—二甲氧基二氫吲哚—2—酮于10ml干四氫呋喃的溶液和0.60g對甲苯基脲，回流加熱混合物2小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用氯化鈉水溶液洗滌混合物兩次。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(氯仿/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到0.24g(23％)1—芐基—3，3—雙(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮白色粉末。Rf＝0.49(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ8.71(s，2H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44-7.13(m，17H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，4.96(s，2H)，2.21(s，6H)FAB MS520(M＋H)+，370，263，237，147，107實施例23，3—雙(N′—(4—甲基苯基)脲基)—5—硝基二氫吲哚—2—酮以與實施例1相同的方法，不同的是用3，3—二甲氧基—5—硝基二氫吲哚—2—酮代替實施例1中所用的1—芐基—3，3—二甲氧基二氫吲哚—2—酮作為起始物，得到標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)δ11.32(br，1H)，8.69(s，2H)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.38(s，2H)，7.29-6.99(m，9H)，2.21(s，6H)實施例3—7以與實施例1相同的方法，不同的是用其1—位上具有不同取代基的3，3—二甲氧基二氫吲哚—2—酮代替實施例1中所用的1—芐基—3，3—二甲氧基二氫吲哚—2—酮作為起始物，得到標(biāo)題化合物。
實施例31—烯丙基—3，3—雙(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.70(s，2H)，7.83(d，J＝6.8Hz，1H)，7.27-6.89(m，13H)，5.90-5.81(m，1H)，5.38(d，J＝16.1Hz，1H)，5.20(d，J＝8.8Hz，1H)，4.37(br，2H)，2.21(s，6H)實施例43，3—雙(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—苯基二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.74(s，2H)，7.91(d，J＝6.3Hz，1H)，7.65-7.01(m，17H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，2.21(s，6H)實施例51—(2，2—二甲氧基乙基)—3，3—雙(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.72(s，2H)，7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26-6.98(m，13H)，4.63(t，J＝4.9Hz，1H)，3.81(d，J＝4.9Hz，2H)，3.36(s，6H)，2.20(s，6H)
實施例63，3—雙(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(2，2—二—正丙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.29(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.82(br，2H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26(t，J＝4.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，4H)，7.03-6.91(m，2H)，6.89(d，J＝8.3Hz，4H)，6.68(br，2H)，4.76(t，J＝5.4Hz，1H)，3.85(d，J＝5.4Hz，2H)，3.69-3.42(m，4H)，2.20(s，6H)，1.52(q，J＝7.3Hz，4H)，0.82(t，J＝7.3Hz，6H)實施例7(RS)—1—(2—乙氧基—2—甲氧基乙基)—3，3—雙(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.79(br，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26-6.82(m，13H)，4.77(t，J＝5.6Hz，1H)，3.87-3.53(m，4H)，3.41(s，3H)，2.16(s，6H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)實施例83，3—雙(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在氮氣氛下于0℃向12.0g無水氯化鋁于150ml干四氫呋喃的溶液中相繼加入5.79g靛紅—3，3—二甲縮醛于150ml干四氫呋喃的溶液和9.0g對甲苯基脲，回流加熱混合物40分鐘。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用氯化鈉水溶液洗滌混合物兩次。用無水硫酸鈉干燥有機層，然后濃縮。向殘余物中加入150ml乙醚，濾除不溶物。將濾液濃縮并用丙酮重結(jié)晶，得到4.61g(36％)標(biāo)題化合物白色粉末。Rf＝0.38(氯仿/乙酸乙酯＝1/2)NMR(DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.68(s，2H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.14(m，7H)，7.02-6.79(m，6H)，2.21(s，6H)FAB MS430(M＋H)+，280，147IR(KBr)3350，1730，1675，1652，1607，1548，1515，13141242cm-1實施例93，3—雙(N′—苯基脲基)二氫吲哚—2—酮以與實施例8相同的方法，不同的是以苯基脲代替實施例8中所用的對甲苯基脲開始，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率28％Rf＝0.31(氯仿/乙酸乙酯＝1/2)NMR(DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.80(s，2H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.16(m，11H)，6.94-6.79(m，4H)實施例101—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—雙(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在氮氣流中于0℃向4.00g無水氯化鋁于30ml干四氫呋喃的溶液中相繼加入3.37g N—(2，2—二乙氧基乙基)靛紅—3，3—二乙縮醛干30ml干四氫呋喃的溶液和3.01g對甲苯基脲，回流加熱混合物2小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用氯化鈉水溶液洗滌混合物兩次。用無水硫酸鈉干燥有機層，然后濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝50/1)純化并用乙醚重結(jié)晶，得到0.744g(14％)標(biāo)題化合物白色粉末。Rf＝0.44(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.79(br，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26-6.82(m，13H)，4.77(t，J＝4.9Hz，1H)，3.82-3.57(m，6H)，2.16(s，6H)，1.13(t，J＝7.1Hz，6H)實施例11—21以與實施例10相同的方法，不同的是用各種芳基脲代替實施例10中所用的對甲苯基脲，制備下列化合物。
實施例111—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—雙(N′—(4—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.33(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.73(br，2H)，7.70(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝9.2Hz，4H)，7.08-6.96(m，2H)，6.67(br，2H)，6.64(d，J＝9.2Hz，4H)，4.77(t，J＝4.8Hz，1H)，3.86(d，J＝4.8Hz，2H)，3.81＝3.49(m，4H)，3.68(s，6H)，1.12(t，J＝7.3Hz，6H)實施例121—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—雙(N′—(4—甲氧基羰基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.15(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ8.17(s，2H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，4H)，7.33-7.17(m，7H)，7.10-6.97(m，2H)，4.84(t，J＝4.9Hz，1H)，3.81(s，6H)，3.85-3.60(m，6H)，1.16(t，J＝6.8Hz，6H)實施例133，3—雙(N′—(4—氰基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.16(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ9.30(s，2H)，7.84(d，J＝7.4Hz，1H)，7.67-7.46(m，10H)，7.29(t，J＝7.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，4.73(t，J＝5.4Hz，1H)，3.80(d，J＝5.4Hz，2H)，3.73-3.49(m，4H)，1.08(t，J＝7.4Hz，6H)實施例141—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—雙(N′—(4—氟苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.22(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.88(s，2H)，7.79(d，J＝6.8Hz，1H)，7.31(t，J＝6.8Hz，1H)，7.17-6.97(m，8H)，6.75(t，J＝8.8Hz，4H)，4.79(t，J＝5.3Hz，1H)，3.85(d，J＝5.3Hz，2H)，3.79-3.56(m，4H)，1.13(t，J＝7.8Hz，6H)
實施例151—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—雙(N′—(3—氟苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.27(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ8.01(s，2H)，7.82(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35-6.90(m，10H)，6.82(d，J＝7.3Hz，1H)，6.57(t，J＝7.3Hz，2H)，4.82(t，J＝4.8Hz，1H)，3.88(d，J＝4.8Hz，2H)，3.83-3.60(m，4H)，1.15(t，J＝6.8Hz，6H)實施例161—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—雙(N′—(4—硝基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.21(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ9.24(s，2H)，8.07(d，J＝9.5Hz，4H)，7.95(d，J＝6.3Hz，1H)，7.50(d，J＝9.5Hz，4H)，7.45(s，2H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12-7.02(m，2H)，4.82(t，J＝5.4Hz，1H)，3.91(d，J＝5.4Hz，2H)，3.81-3.65(m，4H)，1.17(t，J＝6.8Hz，6H)實施例171—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—雙(N′—(4—三氟甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.29(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ8.03(br，2H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46-6.95(m，13H)，4.84(t，J＝5.4Hz，1H)，3.90-3.61(m，6H)，1.27-1.12(m，6H)實施例181—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—雙(N′—(2—氟苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.35(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ7.89-7.82(m，3H)，7.71(s，2H)，7.28(t，J＝6.1Hz，1H)，7.18(br，2H)，7.10-6.98(m，2H)，6.89-6.78(m，6H)，4.82(t，J＝5.3Hz，1H)，3.91(d，J＝5.3Hz，2H)，3.82-3.71(m，2H)，3.67-3.58(m，2H)，1.13(t，J＝6.9Hz，6H)實施例193，3—雙(N′—(2—氰基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.25(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ8.79(s，2H)，8.30(s，2H)，8.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(d，J＝5.6Hz，1H)，7.49-7.38(m，4H)，7.27(dt，J＝1.3，6.3Hz，1H)，7.09-6.95(m，4H)，4.79(t，J＝5.3Hz，1H)，3.89(d，J＝5.3Hz，2H)，3.79-3.73(m，2H)，3.63-3.53(m，2H)，1.17(t，J＝6.9Hz，6H)
實施例203，3—雙(N′—(4—溴苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.48(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ8.65(s，2H)，7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.30-7.25(m，10H)，7.10-6.96(m，3H)，4.79(t，J＝5.3Hz，1H)，3.88(d，J＝5.3Hz，2H)，3.81-3.48(m，4H)，1.17-1.12(m，6H)實施例213，3—雙(N′—(3—溴苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.48(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.99(br，2H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.33-7.24(m，3H)，7.09-6.93(m，6H)，6.96-6.80(m，2H)，4.86(t，J＝5.0Hz，1H)，3.88(d，J＝5.0Hz，2H)，3.84-3.62(m，4H)，1.19-1.12(m，6H)參考實施例123，3—雙(乙氧羰基甲基)二氫吲哚—2—酮在氮氣氛下于室溫向1.33g羥吲哚于20ml干二甲亞砜的溶液中加入10ml叔丁醇鉀于干二甲亞砜的1M溶液，隨后攪拌10分鐘。向所得混合物中滴加1.11ml溴乙酸乙酯，隨后在相同的溫度下攪拌20分鐘。向混合物中進一步加入10ml叔丁醇鉀于干二甲亞砜的1M溶液，隨后攪拌10分鐘。向混合物中滴加1.11ml溴乙酸乙酯。將所得混合物在同樣溫度下攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物用氯化鈉水溶液處理并用乙醚萃取。將乙醚層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化殘余物，得到0.79g(26％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.22(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.30-7.18(m，2H)，7.04-6.86(m，2H)，4.03-3.91(m，4H)，3.03(d，J＝16.1Hz，2H)，2.88(d，J＝16.1Hz，2H)，1.07(t，J＝7.3Hz，6H)MS(m/e)305(M+)，232，186，174，146，130參考實施例133，3—雙((1，1—二甲基乙氧基)羰基甲基)二氫吲哚—2—酮以與參考實施例12相同的方法，不同的是以溴乙酸叔丁酯代替參考實施例12中所用的溴乙酸乙酯開始，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.29(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ9.03(br，1H)，7.42-6.80(m，4H)，2.83(s，4H)，1.19(s，18H)MS(m/e)361(M+)，249，204，191，145參考實施例143，3—雙(羥基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮在室溫下向0.73g 3，3—雙(乙氧羰基甲基)二氫吲哚—2—酮于40ml乙醇的溶液中加入1.25g氫氧化鉀(85％)于5ml水的溶液，將混合物在此溫度下攪拌15小時，然后濃縮。將濃縮物溶于水中，用氯仿洗滌，用10％鹽酸調(diào)至pH2并濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯，濾除任何不溶物。將濾液濃縮并用LH—20柱色譜(洗脫劑甲醇)純化。產(chǎn)率86％。Rf＝0.27(氯仿/甲醇＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ12.14(br，2H)，10.35(s，1H)，7.27(d，J＝7.2Hz，1H)，7.17-7.09(m，1H)，6.92-6.76(m，2H)，2.88(d，J＝16.0Hz，2H)，2.64(d，J＝16.0Hz，2H)實施例223，3—雙((4—甲基苯基)氨基甲?；谆?二氫吲哚—2—酮在室溫下向0.25g 3，3—雙(羥基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮和1.24g二環(huán)己基碳化二亞胺于30ml N，N—二甲基甲酰胺的溶液中相繼加入0.92g 1—羥基苯并三唑和0.64g對甲苯胺。將所得混合物在室溫下攪拌12小時并濃縮。向殘余物中加入乙酸乙酯，用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液相繼洗滌混合物。將有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝50/1)純化粗產(chǎn)物，然后用苯重結(jié)晶，得到0.54g(63％)標(biāo)題化合物的白色粉末。NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.77(s，2H)，7.33-6.81(m，12H)，3.09(d，J＝14.9Hz，2H)，2.72(d，J＝14.9Hz，2H)，2.21(s，6H)MS(m/e)427(M+)，321，293，172，159，107實施例231—芐基—3，3—雙((4—甲基苯基)氨基甲?；谆?二氫吲哚—2—酮在氮氣流中于0℃向0.05g氫化鈉(60％)于5ml N，N—二甲基甲酰胺的懸浮液中滴加0.36g 3，3—雙((1，1—二甲基乙氧基)羰基甲基)二氫吲哚—2—酮于5ml N，N—二甲基甲酰胺的溶液。在此溫度下將混合物攪拌30分鐘后，加入0.12ml芐基溴。將整個混合物攪拌1小時并濃縮。向濃縮物中加入氯仿，用氯化鈉水溶液洗滌混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮，得到1—芐基—3，3—雙((1，1—二甲基乙氧基)羰基甲基)二氫吲哚—2—酮。Rf＝0.66(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ7.35-6.50(m，9H)，4.89(s，2H)，3.04-2.78(m，4H)，1.17(s，18H)將以上制得的1—芐基—3，3—雙((1，1—二甲基乙氧基)羰基甲基)二氫吲哚—2—酮溶于15ml乙醇中，在室溫下向溶液中加入0.66g氫氧化鉀(85％)于2ml水的溶液。將所得混合物回流加熱5小時，然后濃縮。將殘余物溶于水中，用氯仿洗滌，用10％鹽酸調(diào)至pH2。用乙酸乙酯萃取所得產(chǎn)物，用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。將殘余物溶于10ml氯仿中，向溶液中相繼加入0.62g二環(huán)己基碳化二亞胺，0.46g 1—羥基苯并三唑和0.32g對甲苯胺，隨后在室溫下攪拌5小時。濾除產(chǎn)生的沉淀，用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液相繼洗滌濾液。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化粗產(chǎn)物，得到0.29g(57％)標(biāo)題化合物的白色粉末。Rf＝0.26(己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(CDCl3)δ9.83(s，2H)，7.46-6.61(m，17H)，4.92(s，2H)，3.20(d，J＝15.1Hz，2H)，2.83(d，J＝15.1Hz，2H)，2.21(s，6H)MS(m/e)517(M+)，411，383，369，262，107，91
實施例24—26以與實施例23相同的方法，不同的是用各種烷基鹵化物代替實施例23中所用的芐基溴，制備下列化合物。
實施例241—甲基—3，3—雙((4—甲基苯基)氨基甲?；谆?二氫吲哚—2—酮Rf＝0.16(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，2H)，7.31-6.88(m，12H)，3.16(s，3H)，3.11(d，J＝15.1Hz，2H)，2.74(d，J＝15.1Hz，2H)，2.21(s，6H)MS(m/e)441(M+)，335，307，186，107實施例253，3—雙((4—甲基苯基)氨基甲?；谆?—1—(苯基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.41(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ9.91(s，2H)，8.14(d，J＝7.3Hz，2H)，7.73-6.86(m，15H)，5.35(s，2H)，3.30(d，J＝16.1Hz，2H)，2.78(d，J＝16.1Hz，2H)，2.22(s，6H)MS(m/e)545(M+)，439，411，333，290，107實施例263，3—雙((4—甲基苯基)氨基甲?；谆?—1—(2—吡啶基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.83(s，2H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，7.66-7.50(m，2H)，7.38-7.01(m，11H)，
6.89(t，J＝7.3Hz，1H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.20(d，J＝15.1Hz，2H)，2.84(d，J＝15.1Hz，2H)，2.21(s，6H)MS(m/e)518(M+)，412，384，237，107，92參考實施例15(RS)—1—芐基—3—(乙氧羰基甲基)—3—羥基二氫吲哚—2—酮在氮氣氛下于-78℃向2.4ml 1，1，1，3，3，3—六甲基二硅氮烷于10ml干四氫呋喃的溶液中滴加6.4ml正丁基鋰的1.59M己烷溶液，隨后在此溫度下攪拌10分鐘。向混合物中緩慢加入0.976ml乙酸乙酯，隨后在-78℃下攪拌30分鐘。向混合物中進一步加入2.00g 1—芐基靛紅于10ml干四氫呋喃的溶液，隨后在此溫度下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。用無水硫酸鈉干燥有機層，得到2.23g(81％)標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ7.45-6.55(m，9H)，4.84(s，2H)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H)，2.97(s，2H)，1.40(br，1H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)參考實施例16(RS)—1—芐基—3—羥基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮在氮氣氛下于-78℃向0.254g對甲苯胺于10ml干四氫呋喃的溶液中滴加1.3ml正丁基鋰的1.59M己烷溶液，隨后在此溫度下攪拌10分鐘。于-78℃向混合物中加入0.299g 1—芐基—3—(乙氧羰基甲基)—3—羥基二氫吲哚—2—酮于5ml干四氫呋喃的溶液，隨后在此溫度下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加水，用氯仿萃取產(chǎn)物。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝5/1)純化殘余物，得到0.161g(44％)標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.47-6.92(m，12H)，6.67(d，J＝8.6Hz，1H)，5.38(s，lH)，4.88(d，J＝16.0Hz，1H)，4.74(d，J＝16.0Hz，1H)，3.06(d，J＝14.9Hz，1H)，2.69(d，J＝14.9Hz，1H)，2.29(s，3H)實施例27(RS)—1—芐基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基氧雜)二氫吲哚—2—酮在氮氣氛下于室溫向0.155g 1—芐基—3—羥基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮和0.097ml異氰酸對甲苯基酯于10ml干四氫呋喃的溶液中加入10mg二乙酸二丁錫，在此溫度下攪拌混合物18小時。向反應(yīng)混合物中加水，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化殘余物，得到0.178g(89％)標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ9.42-9.12(br，1H)，7.60-6.88(m，17H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，5.04(d，J＝14.8Hz，1H)，4.94(d，J＝14.8Hz，1H)，3.14(d，J＝15.2Hz，1H)，2.99(d，J＝15.2Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)參考實施例171—芐基—3—(羥亞氨基)二氫吲哚—2—酮向7.11g N—芐基靛紅于75ml乙醇的懸浮液中加入3.84g鹽酸羥胺和3.84g乙酸鈉于500ml水中的溶液。混合物在室溫下攪拌1小時，然后濃縮。殘余物用水洗滌并用乙醇重結(jié)晶，得到6.11g(81％)標(biāo)題化合物的黃色晶體。Rf＝0.33(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ13.51(br，1H)，8.00(d，J＝7.3Hz，1H)，7.39-7.26(m，6H)，7.10-6.96(m，2H)，4.94(s，2H)MS(m/e)252(M+)，235，207，91參考實施例18(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮向73.6g靛紅于1.2l乙醇的懸浮液中加入64.1g鹽酸羥胺和64.1g乙酸鈉于500ml水中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時，然后濃縮。殘余物用水洗滌并用乙醇重結(jié)晶，得到51.8g(64％)3—(羥基亞氨基)二氫吲哚—2—酮的黃色晶體。Rf＝0.41(氯仿/甲醇＝10/1)NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ12.52(s，1H)，7.39-6.81(m，4H)MS(m/e)162(M+)，145，117在氫氣氛下于室溫將4.86g 3—(羥基亞氨基)二氫吲哚—2—酮和100mg 5％Rh/C于300ml乙醇中的懸浮液攪拌1天。通過Cerite過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。將濃縮物溶于300ml二氯甲烷中，在0℃加入4.16ml異氰酸對甲苯基酯。將混合物在此溫度下攪拌2小時，于是生成沉淀。過濾收集沉淀物并用乙醇洗滌，得到7.59g(90％)標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.61(s，1H)，7.27-6.77(m，9H)，4.95(d，J＝7.3Hz，1H)，2.21(s，3H)MS(m/e)281(M+)，174，148，132，107參考實施例19(RS)—3—((4—甲基芐基)羰基氨基)二氫吲哚—2—酮在氫氣氛下于室溫將4.86g 3—(羥基亞氨基)二氫吲哚—2—酮和100mg 5％Rh/C于300ml乙醇中的溶液攪拌1天。通過Cerite過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。將濃縮物溶于50ml N，N—二甲基甲酰胺中，相繼加入5.15g二環(huán)己基碳化二亞胺和3.75g對甲苯基乙酸。將混合物在同樣溫度下攪拌12小時，于是生成沉淀。濾除沉淀物，濃縮濾液。濃縮物用乙酸乙酯稀釋，相繼用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝40/1)純化殘余物，得到1.01g(18％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.32(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，8.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21-7.02(m，6H)，6.91(dd，J＝1.0，6.3Hz，1H)，6.79(d，J＝6.3Hz，1H)，5.08(d，J＝8.3Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.27(s，3H)MS(m/e)280(M+)，262，148，132，105參考實施例20(RS)—1—芐基—3—(甲基羰基氨基)二氫吲哚—2—酮在氫氣氛下于室溫將2.52g 1—芐基—3—(羥基亞氨基)二氫吲哚—2—酮和100mg 5％Rh/C于200ml甲醇中的懸浮液攪拌1天。通過Cerite過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。將殘余物溶于200ml二氯甲烷中，在室溫下相繼加入2.79ml三乙胺和0.85ml乙酰氯。將混合物在此溫度下攪拌1小時，然后相繼用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。用氯仿—己烷使殘余物重結(jié)晶，得到1.28g(45％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.30(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ8.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41-7.13(m，7H)，6.98(dd，J＝6.8，7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝7.3Hz，1H)，5.22(d，J＝7.8Hz，1H)，4.97(d，J＝15.8Hz，1H)，4.81(d，J＝15.8Hz，1H)，1.92(s，3H)參考實施例211—(2，2—二乙氧基乙基)靛紅在氮氣流中于10℃將31.8g靛紅于300ml干二甲亞砜中的溶液滴加到25.4g叔丁醇鉀于200ml干二甲亞砜的溶液中。在此溫度下攪拌混合物30分鐘，加入39ml溴乙醛二乙縮醛，隨后在70℃下攪拌6小時。將反應(yīng)混合物傾入稀鹽酸中并用乙醚萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。用硅膠柱色譜(氯仿/乙酸乙酯＝20/1)純化殘余物，得到31.4g(55％)標(biāo)題化合物的紅色粉末。Rf＝0.83(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.75-6.95(m，4H)，4.71(t，J＝5Hz，1H)，3.89-3.40(m，6H)，1.16(t，J＝7Hz，6H)實施例28
(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮將5.38g鹽酸羥胺和5.38g乙酸鈉的40ml水溶液加入到11.1g 1—(2，2—二乙氧基乙基)靛紅于100ml乙醇的懸浮液中。在室溫下攪拌混合物1小時，然后濃縮。將濃縮物用氯仿稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥氯仿層并濃縮，用乙酸乙酯使殘余物重結(jié)晶，得到7.10g(61％)1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(羥基亞氨基)二氫吲哚—2—酮的黃色晶體。Rf＝0.32(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.31(m，1H)，7.08-7.01(m，2H)，4.70(t，J＝5.4Hz，1H)，3.84(d，J＝5.4Hz，2H)，3.82-3.43(m，4H)，1.14(t，J＝6.8Hz，6H)在氫氣氛下于室溫將30.0g 1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(羥基亞氨基)二氫吲哚—2—酮和200mg 5％Rh/C于1.5l乙醇中的懸浮液攪拌2天。通過Cerite過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。將殘余物溶于600ml二氯甲烷中，在0℃加入15.0ml異氰酸對甲苯基酯于200ml二氯甲烷中的溶液。將混合物在此溫度下攪拌1小時，然后濃縮。用乙醚洗滌所得粗產(chǎn)物，得到30.8g(72％)標(biāo)題化合物的白色粉末。NMR(DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，7.33-7.16(m，4H)，7.12-6.87(m，5H)，5.05(d，J＝7.4Hz，1H)，4.77-4.63(m，1H)，3.84(dd，J＝5.7，14.6Hz，1H)，3.77-3.40(m，5H)，2.22
(s，3H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)實施例29—32以與實施例28相同的方法，不同的是用各種不同的靛紅衍生物代替實施例28中所用的1—(2，2—二乙氧基乙基)靛紅作為起始物，制備下列化合物。
實施例29(RS)—1—芐基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，7.39-7.00(m，13H)，6.78(d，J＝7.3Hz，1H)，5.13(d，J＝7.3Hz，1H)，4.90(s，2H)，2.21(s，3H)MS(m/e)371(M+)，238，147，107，91實施例30(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—苯基二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，7.61-6.99(m，13H)，6.71(d，J＝7.3Hz，1H)，5.20(d，J＝7.3Hz，1H)，2.22(s，3H)MS(m/e)357(M+)，250，223，194，180，106實施例31(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—5—甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06-6.86(m，6H)，5.03(d，J＝7.8Hz，1H)，4.71-4.66(m，1H)，3.81(dd，J＝5.4，14.2Hz，1H)，3.72-3.29(m，5H)，2.27(s，
3H)，2.21(s，3H)，1.07(t，J＝6.8Hz，3H)，1.06(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)411(M+)，365，232，103實施例32(RS)—5—溴—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，7.48-7.15(m，4H)，7.10-6.88(m，4H)，5.03(d，J＝7.4Hz，1H)，4.72-4.60(m，1H)，3.90-3.37(m，6H)，2.21(s，3H)，1.07(t，J＝6.4Hz，6H)實施例33—41以與實施例28相同的方法，不同的是用各種不同的異氰酸酯代替實施例28中所用的異氰酸對甲苯基酯作為反應(yīng)物，制備下列化合物。
實施例33(RS)—3—(N′—(4—氯苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，7.40(d，J＝9.4Hz，2H)，7.29-6.96(m，7H)，5.06(d，J＝7.3Hz，1H)，4.72-4.67(m，1H)，3.84(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.70-3.41(m，5H)，1.13-1.03(m，6H)MS(m/e)419，417(M+)，374，371，153，103
實施例34(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26-7.01(m，6H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，5.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.19(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70-4.65(m，1H)，3.91(dd，J＝5.4，14.6Hz，1H)，3.74-3.43(m，5H)，3.70(s，3H)，1.65-1.12(m，6H)MS(m/e)413(M+)，367，218，103實施例35(RS)—3—(N′—環(huán)己基脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.3，7.8Hz，1H)，7.08-7.01(m，2H)，5.18-5.05(m，3H)，4.71-4.65(m，1H)，3.92(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.80-3.42(m，6H)，2.02-1.88(m，2H)，1.78-1.51(m，4H)，1.48-1.02(m，10H)MS(m/e)389(M+)，343，218，103實施例36(RS)—3—(N′—(2—氯苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ8.25(dd，J＝1.5，6.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41-7.00(m，6H)，6.91(dt，J＝1.5，7.8Hz，1H)，
5.23(d，J＝7.3Hz，1H)，4.75-4.69(m，1H)，3.95(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.82-3.42(m，5H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)，1.15(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)419，417(M+)，373，371，103實施例37(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—氟苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，7.42-6.95(m，9H)，5.07(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70(dd，J＝3.4Hz，5.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.74-3.34(m，5H)，1.074(t，J＝6.8Hz，3H)，1.067(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)401(M+)，355，218，202，146，103，75實施例38(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—苯基脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，7.39-6.86(m，10H)，5.07(d，J＝7.3Hz，1H)，4.70(dd，J＝4.9Hz，5.4Hz，1H)，3.84(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.70-3.41(m，5H)，1.07(t，J＝6.8Hz，3H)，1.06(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)383(M+)，337，202，174，119，103，75實施例39
(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.40-7.00(m，6H)，6.79(d，J＝9.3Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，6.07(d，J＝7.8Hz，1H)，5.17(d，J＝7.3Hz，1H)，4.69(dd，J＝5.4，5.9Hz，1H)，3.92(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.79-3.45(m，5H)，3.70(s，3H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)413(M+)，367，218，202，174，103，75實施例40(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—乙基脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.40-7.01(m，4H)，5.26-5.16(m，3H)，4.68(dd，J＝5.4，5.4Hz，1H)，3.91(dd，J＝5.4，14.6Hz，1H)，3.77-3.65(m，3H)，3.56-3.45(m，2H)，3.30-3.17(m，2H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)335(M+)，289，218，189，146，131，117，103，75實施例41(RS)—3—(N′—(4—乙氧羰基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41-7.06(m，6H)，6.36(br，1H)，5.15(d，
J＝6.8Hz，1H)，4.73(dd，J＝4.9，4.9Hz，1H)，4.31(q，J＝7.3Hz，2H)，3.99(dd，J＝4.9，14.1Hz，1H)，3.86-3.48(m，5H)，1.36(t，J＝7.3Hz，3H)，1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)參考實施例223—(芐氧基亞氨基)—7—甲基二氫吲哚—2—酮在室溫下向4.91g 7—甲基靛紅于100ml乙醇的懸浮液中加入5.59g O—芐基鹽酸羥胺和3.29g乙酸鈉于40ml水中的溶液。在室溫下將混合物攪拌3小時并濃縮。濃縮物用氯仿稀釋并用水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。粗產(chǎn)物用苯重結(jié)晶，得到5.40g(68％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.46(氯仿/甲醇＝10/1)NMR(DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.34(m，5H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(t，J＝7.8Hz，1H)，5.45(s，2H)，2.19(s，3H)MS(m/e)266(M+)，249，131，91參考實施例23(RS)—7—甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在氫氣氛下于室溫將1.30g 3—(芐氧基亞氨基)—7—甲基二氫吲哚—2—酮和50mg 5％Pd/C于500ml甲醇的懸浮液攪拌2天。通過Cerite過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。將殘余物溶于20ml二氯甲烷中，在0℃下加入0.67g異氰酸對甲苯基酯。將混合物在此溫度下攪拌2小時，然后濃縮。用乙醚洗滌濃縮物，得到1.00g(69％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.51(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.60(s，1H)，7.31-6.79(m，8H)，4.96(d，J＝7.8Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)MS(m/e)295(M+)，188，162，107實施例42(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在室溫下向5.0g靛紅于200ml乙醇的懸浮液中加入9.75g O—芐基鹽酸羥胺和4.18g乙酸鈉于50ml水中的溶液。在室溫下將混合物攪拌3小時并濃縮。濃縮物用乙酸乙酯稀釋，然后用水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶，得到6.06g(71％)3—(芐氧基亞氨基)二氫吲哚—2—酮的黃色晶體。Rf＝0.49(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ9.70-9.40(br，1H)，7.85(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-6.70(m，3H)，7.34(s，5H)，5.46(s，2H)在氮氣流中于0℃向0.35g氫化鈉(60％)于20ml N，N—二甲基甲酰胺的懸浮液中滴加2.00g 3—(芐氧基亞氨基)二氫吲哚—2—酮于20ml N，N—二甲基甲酰胺的溶液。在室溫下攪拌混合物1小時后，加入1.40ml溴乙醛二乙縮醛，在70℃下攪拌混合物12小時。濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋殘余物并用氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝100/1)純化所得粗產(chǎn)物，得到2.20g(76％)3—(芐氧基亞氨基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮。Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝100/1)NMR(CDCl3)δ8.00-7.80(m，1H)，7.60-6.80(m，3H)，7.38(s，5H)，5.51(s，2H)，4.71(t，J＝5.4Hz，1H)，4.00-3.20(m，6H)，1.14(t，J＝7.2Hz，6H)在氫氣氛下于室溫將2.20g 3—(芐氧基亞氨基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮和100mg 5％Pd/C于50ml甲醇的懸浮液攪拌2天。通過Cerite過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。將殘余物溶于20ml二氯甲烷中，在0℃下加入0.89ml異氰酸間甲苯基酯。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后濃縮。用乙醚使?jié)饪s物重結(jié)晶，得到1.13g(47％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.14(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.29(s，1H)，7.29-6.94(m，7H)，6.72(d，J＝6.8Hz，1H)，5.05(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70(dd，J＝4.4，5.4Hz，1H)，3.81(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.70-3.29(m，5H)，2.22(s，3H)，1.074(t，J＝6.8Hz，3H)，1.067(t，J＝6.8Hz，3H)實施例43(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—5—氟—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮以與實施例42相同的方法，不同的是用5—氟靛紅代替實施例42中所用的靛紅作為起始物，制備標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ7.20-6.82(m，8H)，6.10(d，J＝6.9Hz，1H)，5.09(d，J＝6.9Hz，1H)，4，71-4.66(m，1H)，4.02-3.64(m，6H)，2.25(s，3H)，1.17-1.09(m，6H)實施例44(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—5—甲氧基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮以與實施例42相同的方法，不同的是用5—甲氧基靛紅代替實施例42中所用的靛紅作為起始物，制備標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ7.46(br，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11-6.93(m，4H)，6.78(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)，5.97(d，J＝6.9Hz，1H)，5.14(d，J＝6.9Hz，1H)，4.69-4.64(m，1H)，3.90(dd，J＝5.3，14.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.74-3.64(m，3H)，3.54-3.42(m，2H)，2.25(s，3H)，1.16-1.10(m，6H)實施例45—52以與實施例42相同的方法，不同的是用各種不同的異氰酸酯化合物代替實施例42中所用的異氰酸對甲苯基酯作為反應(yīng)物，制備下列化合物。
實施例45
(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(2—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-6.84(m，8H)，5.12(d，J＝7.3Hz，1H)，4.70(dd，J＝5.4，5.4Hz，1H)，3.84(dd，J＝5.4，14.6Hz，1H)，3.70-3.26(m，5H)，2.20(s，3H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)實施例46(RS)—3—(N′—(3—氯苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，7.63(s，1H)，7.30-6.89(m，8H)，5.06(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70(dd，J＝3.4，5.4Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.4，14.6Hz，1H)，3.71-3.30(m，5H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)實施例47(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(2—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-6.76(m，7H)，5.12(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70(dd，J＝4.9，5.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.88-3.29(m，6H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H)，1.07(t，J＝6.8Hz，3H)
實施例48(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—硝基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.11(d，J＝9.3Hz，2H)，7.61(d，J＝9.3Hz，2H)，7.34-6.97(m，5H)，5.01(d，J＝7.3Hz，1H)，4.70(dd，J＝2.9，5.4Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.71-3.42(m，5H)，1.08(t，J＝7.3Hz，6H)實施例49(RS)—3—(N′—(4—氰基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，7.70-7.53(m，5H)，7.30-7.21(m，2H)，7.09-6.96(m，2H)，5.09(d，7.3Hz，1H)，4.70(dd，J＝3.4，5.4Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.71-3.41(m，5H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)實施例50(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—三氟甲基苯 吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.55(s，1H)，7.39-7.03(m，7H)，6.62(d，J＝6.8Hz，1H)，5.06(d，J＝6.8Hz，1H)，4.73(dd，J＝4.9，4.9Hz，1H)，
3.98-3.46(m，6H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.13(t，J＝6.8Hz，3H)實施例51(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—氟苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，7.42-6.96(m，8H)，6.68(dt，J＝2.4，8.3Hz，1H)，5.07(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70(dd，J＝4.9，5.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.70-3.30(m，5H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)實施例52(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—三氟甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.28(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，7.61-6.97(m，9H)，5.09(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70(dd，J＝4.9，5.4Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.74-3.42(m，5H)，1.07(t，J＝7.3Hz，6H)實施例53(RS)—1，3—雙(乙氧羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮(53a)和(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮(53b)在氮氣氛下于室溫向2.81g(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于80ml干二甲亞砜的溶液中加入10ml叔丁醇鉀于干二甲亞砜的1M溶液。攪拌1小時后，滴加1.11ml溴乙酸乙酯，隨后在同樣溫度下攪拌1小時。反應(yīng)混合物用氯化鈉水溶液處理并用乙醚萃取。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。濃縮物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝40/1)純化，得到0.68g(15％)(RS)—1，3—雙(乙氧羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.57(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，7.24-6.94(m，9H)，4.59(d，J＝16.1Hz，1H)，4.51(d，J＝16.1Hz，1H)，4.17-4.00(m，4H)，2.89(d，J＝15.1Hz，1H)，2.53(d，J＝15.1Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)453(M+)，408，346，320，233，107和1.64g(45％)(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.22(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，8.79(s，1H)，7.24-6.77(m，9H)，3.99(q，J＝6.8Hz，2H)，2.84(d，J＝14.6Hz，1H)，2.63(d，J＝14.6Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.06(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)367(M+)，321，206，133，107實施例54(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1，3—雙(苯基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮(54a)和(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—(苯基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮(54b)以與實施例53相同的方法，不同的是用2—溴乙酰苯代替實施例53所用的溴乙酸乙酯，制備兩個標(biāo)題化合物。
(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1，3—雙(苯基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮(54a)Rf＝0.73(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.14(d，J＝6.8Hz，2H)，7.85(d，J＝6.8Hz，2H)，7.67-6.88(m，15H)，5.37(s，2H)，3.63(d，J＝15.1Hz，1H)，3.42(d，J＝15.1Hz，1H)，2.19(s，3H)MS(m/e)517(M+)，410，367，262，150，105(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—(苯基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮(54b)Rf＝0.33(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，8.81(s，1H)，7.88(d，J＝7.3Hz，2H)，7.65-7.44(m.3H)，7.30-6.77(m，9H)，3.68(d，J＝16.5Hz，1H)，3.44(d，J＝16.5Hz，1H)，2.19(s，3H)MS(m/e)399(M+)，381，338，266，249，107實施例55(RS)—3—(羥基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在室溫下將300mg氫氧化鉀(85％)于2ml水的溶液加入到0.35g(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于10ml乙醇的溶液中，攪拌混合物4小時，然后濃縮。濃縮物用水稀釋并用氯仿洗滌。加入2N鹽酸將含水層調(diào)至pH3，用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。所得粗產(chǎn)物用異丙醇重結(jié)晶，得到0.088g(27％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.16(氯仿/甲醇＝2/1)NMR(DMSO-d6)δ12.70(br，1H)，10.36(s，1H)，8.88(s，1H)，7.26-6.75(m，9H)，2.77(d，J＝16.1Hz，1H)，2.49(d，J＝16.1Hz，1H)，2.18(s，3H)MS(m/e)339(M+)，321，160，133，107實施例56(RS)—1，3—雙(羥基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮以與實施例55相同的方法，不同的是用(RS)—1，3—雙(乙氧羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮代替實施例55中所用的(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率75％)。Rf＝0.17(氯仿/甲醇＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ12.71(br，2H)，9.07(s，1H)，7.31-6.93(m，9H)，4.42(d，J＝17.5Hz，1H)，4.37(d，J＝17.5Hz，1H)，2.82(d，J＝14.9Hz，1H)，2.37(d，J＝14.9Hz，1H)，2.18(s，3H)MS(m/e)379(M+－18)，335，133，107
實施例57(RS)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮向0.150g(RS)—3—(羥基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮和0.103g二環(huán)己基碳化二亞胺于10mlN，N—二甲基甲酰胺的溶液中相繼加入0.074g 1—羥基苯并三唑和0.052g對甲苯胺。在室溫下攪拌所得混合物18小時，然后濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋并用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液相繼洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝20/1)純化，得到0.083g(44％)標(biāo)題化合物的白色粉末。Rf＝0.11(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，9.89(s，1H)，9.15(s，1H)，8.29(s，1H)，7.51-6.80(m，12H)，2.75(d，J＝14.1Hz，1H)，2.50(d，J＝14.1Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)MS(m/e)428(M+)，410，321，295，147，133，107實施例58—59以與實施例57相同的方法，不同的是用各種不同的胺代替實施例57中所用的對甲苯胺開始，制備下列化合物。
實施例58(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—(N—(N′—甲基哌嗪基)羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ9.12(br，1H)，7.50(s，1H)，7.38-7.15(m，2H)，7.15-6.70(m，7H)，3.60(br，2H)，3.30-2.95(m，2H)，2.98(d，J＝14.5Hz，1H)，
2.75(d，J＝14.5Hz，1H)，2.57-1.80(br，7H)，2.22(s，3H)實施例59(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—(N—哌啶基)羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，9.11(s，1H)，7.45(s，1H)，7.40-7.05(m，4H)，7.05-6.74(m，4H)，3.48(br，2H)，3.27-3.00(br，2H)，2.71(d，J＝15.1Hz，1H)，2.64(d，J＝15.1Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.70-1.12(br，6H)參考實施例24(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—3—((4—甲基芐基)羰基氨基)二氫吲哚—2—酮在氮氣氛下于室溫向0.72g(RS)—3—((4—甲基芐基)羰基氨基)二氫吲哚—2—酮于20ml干二甲亞砜的溶液中加入3ml叔丁醇鉀于干二甲亞砜的1M溶液，然后攪拌0.5小時。向混合物中滴加0.37ml溴乙酸乙酯，隨后在同樣溫度下攪拌0.5小時。反應(yīng)混合物用氯化鈉水溶液處理并用乙醚萃取。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝40/1)純化，得到0.30g(32％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.36(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.63(s，1H)，7.16-7.05(m，6H)，6.88-6.71(m，2H)，3.82(q，J＝6.8Hz，2H)，3.40(d，J＝12.7Hz，1H)，
3.32(d，J＝12.7Hz，1H)，2.95(d，J＝14.6Hz，1H)，2.74(d，J＝14.6Hz，1H)，2.25(s，3H)，0.96(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)366(M+)，322，233，218，146，132，105參考實施例25(RS)—1—芐基—3—乙氧羰基甲基—3—(甲基羰基氨基)二氫吲哚—2—酮在氮氣氛下于室溫向0.84g(RS)—1—芐基—3—(甲基羰基氨基)二氫吲哚—2—酮于15ml干二甲亞砜的溶液中加入3ml叔丁醇鉀于干二甲亞砜的1M溶液，然后攪拌10分鐘。向溶液中滴加1.11ml溴乙酸乙酯，隨后在同樣溫度下攪拌0.5小時。將反應(yīng)混合物傾入氯化鈉水溶液中并用乙醚萃取。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(氯仿/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到0.83g(76％)標(biāo)題化合物的無色油狀物。Rf＝0.21(氯仿/乙酸乙酯＝5/1)NMR(CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.43-7.11(m，7H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，6.66(d，J＝7.8Hz，1H)，5.02(d，J＝16.1Hz，1H)，4.92(d，J＝16.1Hz，1H)，4.21(q，J＝7.3Hz，2H)，2.99(d，J＝15.1Hz，1H)，2.50(d，J＝15.1Hz，1H)，2.02(s，3H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)366(M+)，307，278，238，91實施例60(RS)—3—((4—甲基芐基)羰基氨基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮在室溫下向0.29g(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—3—((4—甲基芐基)羰基氨基)二氫吲哚—2—酮于10ml乙醇的溶液中加入2ml含有0.16g氫氧化鉀(85％)的水溶液，將混合物攪拌4小時，然后濃縮。濃縮物用水稀釋并用氯仿洗滌。加入2N鹽酸將含水層調(diào)至pH2并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到(RS)—3—(羥基羰基甲基)—3—((4—甲基芐基)羰基氨基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.24(氯仿/甲醇＝2/1)NMR(DMSO-d6)δ12.32(br，1H)，10.32(s，1H)，8.59(s，1H)，7.19-7.05(m，6H)，6.88-6.71(m，2H)，3.40(d，J＝15.1Hz，1H)，3.28(d，J＝15.1Hz，1H)，2.89(d，J＝15.1Hz，1H)，2.62(d，J＝15.1Hz，1H)，2.23(s，3H)MS(m/e)388(M+)，294，205，146，132，105將以上得到的(RS)—3—(羥基羰基甲基)—3—((4—甲基芐基)羰基氨基)二氫吲哚—2—酮溶于20mlN，N—二甲基甲酰胺中，相繼加入0.248g二環(huán)己基碳化二亞胺，0.184g 1—羥基苯并三唑和0.128g對甲苯胺。在室溫下攪拌所得混合物12小時，然后濃縮。濃縮物用乙酸乙酯稀釋，用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液相繼洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇＝40/1)純化，得到0.273g(81％)標(biāo)題化合物的白色粉末。Rf＝0.28(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.81(s，1H)，8.68(s，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.14-7.04(m，8H)，6.85-6.73(m，2H)，3.45(d，J＝15.2Hz，1H)，3.35(d，J＝15.2Hz，1H)，2.86(d，J＝14.1Hz，1H)，2.58(d，J＝14.1Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.23(s，3H)MS(m/e)427(M+)，322，293，279，172，149，107實施例61(RS)—1—芐基—3—甲基羰基氨基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮以與實施例60相同的方法，不同的是用(RS)—1—芐基—3—乙氧羰基甲基—3—(甲基羰基氨基)二氫吲哚—2—酮代替實施例60中所用的(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—3—((4—甲基芐基)羰基氨基)二氫吲哚—2—酮開始，制備標(biāo)題化合物。Rf＝0.43(氯仿/甲醇＝10/1)NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.57(s 1H)，7.42-7.12(m，11H)，6.95(t，J＝7.3Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.04(d，J＝14.1Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.25(d，J＝14.1Hz，1H)，1.96(s，3H)MS(m/e)427(M+)，293，262，237，107，91實施例62(RS)—1—芐基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在氮氣氛下于室溫向0.404g(RS)—3—(羥基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于20ml干二甲亞砜的溶液中加入2.5ml氫化鈉于干二甲亞砜的1M溶液。攪拌混合物15分鐘后，加入0.19ml芐基溴，隨后在同樣溫度下攪拌0.5小時。將反應(yīng)混合物傾入氯化鈉水溶液中并用乙醚萃取。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到(RS)—1—芐基—3—(羥基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮。Rf＝0.41(氯仿/甲醇＝2/1)將(RS)—1—芐基—3—(羥基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮溶于15ml干N，N—二甲基甲酰胺中，向溶液中相繼加入0.080g 1—羥基苯并三唑，0.1ml二異丙基乙胺，0.111g 1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和0.065g對甲苯胺。攪拌混合物6小時并濃縮。濃縮物用乙酸乙酯稀釋并用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液相繼洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(氯仿/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到0.350g(57％)標(biāo)題化合物的白色粉末。NMR(DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，9.16(s，1H)，7.51(s，1H)，7.53-6.70(m，17H)，4.94(s，2H)，2.90(d，J＝14.8Hz，1H)，2.57(d，J＝14.8Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)實施例63—70以與實施例62相同的方法，不同的是用各種不同的烷基鹵化物代替實施例62中所用的芐基溴開始，制備下列化合物。
實施例63(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(苯基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，9.28(s，1H)，8.19(s，1H)，7.85-6.80(m，17H)，5.57(d，J＝8.6Hz，1H)，5.36(d，J＝8.6Hz，1H)，2.90(d，J＝15.4Hz，1H)，2.65(d，J＝15.4Hz，1H)，2.82(s，3H)，2.20(s，3H)實施例64(RS)—1—(乙氧羰基甲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，9.24(s，1H)，7.74(s，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40-6.88(m，10H)，4.78-4.46(m，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.90(d，J＝14.8Hz，1H)，2.57(d，J＝14.8Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)實施例65(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(2—吡啶基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，9.21(s，1H)，8.30(s，1H)，7.80-6.70(m，16H)，5.00(s，2H)，2.86(d，J＝14.3Hz，1H)，2.59(d，J＝14.3Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.25(s，3H)實施例66(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(2—苯基乙基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.13(s，1H)，7.56(s，1H)，7.45-6.85(m，17H)，4.98-4.77(br，2H)，2.99-2.80(br，2H)，2.81(d，J＝14.2Hz，1H)，2.48(d，J＝14.2Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)實施例67(RS)—1—甲基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，9.12(s，1H)，7.54(s，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.31-6.95(m，10H)，3.17(s，3H)，2.80(d，J＝14.6Hz，1H)，2.52(d，J＝14.6Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)實施例68(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(4—吡啶基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，9.18(s，1H)，8.51(d，J＝6.0Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.50(d，J＝5.8Hz，2H)，7.40(d，J＝9.8Hz，2H)，7.28-6.86(m，9H)，6.75(d，J＝7.2Hz，1H)，5.03(d，J＝1 6.6Hz，1H)，4.93(d，J＝16.6Hz，1H)，2.90(d，J＝14.6Hz，1H)，2.63(d，J＝14.6Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.20(s，3H)實施例69
(RS)—1—(甲氧基甲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′-(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.14(s，1H)，7.61(s，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，7.45-6.86(m，10H)，5.11(s，2H)，3.34(s，3H)，2.84(d，J＝14.0Hz，1H)，2.56(d，J＝14.0Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.17(s，3H)實施例70(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(2，2—二正丙基乙基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.40-6.78(m，14H)，3.71(dd，J＝7.4，13.7Hz，1H)，3.52(dd，J＝6.9，13.7Hz，1H)，2.97(d，J＝14.3Hz，1H)，2.62(d，J＝14.3Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)，1.93(br，1H)，1.50-1.10(br，8H)，0.98-0.70(br，6H)實施例71(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在氮氣氛下于室溫向0.397g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于4ml干二甲亞砜的溶液中加入1ml叔丁醇鉀于干二甲亞砜的1M溶液，隨后攪拌30分鐘。向混合物中滴加0.228g N—對甲苯基—2—溴乙酰胺于2ml干二甲亞砜的溶液，隨后在同樣的溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入氯化鈉水溶液中并用乙醚萃取。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到0.35g(65％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.21(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.33-6.91(m，14H)，4.77(dd，J＝4.4，5.6Hz，1H)，4.03(dd，J＝5.6，14.1Hz，1H)，3.82-3.48(m，5H)，2.97(d，J＝14.6Hz，1H)，2.57(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.22(s，3H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)544(M+)，498，437，365，103，75實施例72(RS)—7—甲基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮以與實施例71相同的方法，不同的是用7—甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮代替實施例71中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮開始，制備標(biāo)題化合物(產(chǎn)率30％)。Rf＝0.21(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ9.10(br，1H)，8.61(br，1H)，7.42(br，1H)，7.26-6.73(m，12H)，3.06(d，J＝14.5Hz，1H)，2.56(d，J＝14.5Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)，2.03(s，3H)MS(m/e)442(M+)，424，381，335，161，107
實施例73(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—苯基二氫吲哚—2—酮以與實施例71相同的方法，不同的是用3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—苯基二氫吲哚—2—酮代替實施例71中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮開始，制備標(biāo)題化合物(產(chǎn)率57％)。Rf＝0.40(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，9.12(s，1H)，7.63-6.95.
(m，17H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，2.95(d，J＝14.1Hz，1H)，2.75(d，J＝14.1Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.19(s，3H)MS(m/e)504(M+)，397，365，224，132，107實施例74—77以與實施例71相同的方法，不同的是用在其5—位上具有不同取代基的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮代替實施例71中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮開始，制備下列化合物。
實施例74(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—5—甲基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，7.11-6.93(m，10H)，6.84(s，1H)，4.78(dd，
J＝4.4，5.9Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.9，14.6Hz，1H)，3.81-3.54(m，5H)，2.94(d，J＝14.6Hz，1H)，2.54(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.12(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)558(M+)，512，451，406，379，306，103實施例75(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—5—氟—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.35-6.86(m，13H)，4.72(dd，J＝4.5，5.4Hz，1H)，3.96(dd，J＝5.4，14.6Hz，1H)，3.74-3.44(m，5H)，2.95(d，J＝14.6Hz，1H)，2.65(d，J＝14.6Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.19(s，3H)，1.12(t，J＝6.8Hz，3H)，1.09(t，J＝6.8Hz，3H)實施例76(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—5—甲氧基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.20(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.34-6.75(m，13H)，4.76(dd，J＝4.3，6.1Hz，1H)，3.99(dd，J＝6.1，14.5Hz，1H)，3.79-3.48(m，5H)，3.67(s，3H)，2.97(d，J＝14.8Hz，1H)，2.61(d，J＝14.8Hz，1H)，
2.29(s，3H)，2.22(s，3H)，1.16(t，J＝6.9Hz，3H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)實施例77(RS)—5—溴—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.45-6.85(m，13H)，4.73(dd，J＝3.9，5.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.9Hz，14.8Hz，1H)，3.83-3.40(m，5H)，2.94(d，J＝14.6Hz，1H)，2.56(d，J＝14.6Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H)，1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)實施例78—95以與實施例71相同的方法，用(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮開始，其中其(4—甲基苯基)脲基部分用各種不同的被取代的酰脲所代替，制備下列化合物。
實施例78(RS)—3—(N′—(4—氯苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.33(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.54(s，1H)，7.31-7.24(m，4H)，7.12-6.97(m，9H)，4.78(dd，J＝4.4，5.8Hz，1H)，4.03(dd，J＝5.8，14.6Hz，1H)，3.84-3.48(m，5H)，3.03(d，J＝14.6Hz，1H)，
2.65(d，J＝14.6Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.19-1.07(m，6H)實施例79(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.23(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.33-6.95(m，12H)，6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，4.76(dd，J＝4.5，5.9Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.9，14.1Hz，1H)，3.79-3.48(m，5H)，3.70(s，3H)，2.95(d，J＝14.6Hz，1H)，2.56(d，J＝14.6Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)560(M+)，514，365，217，103實施例80(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—環(huán)己基脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.25(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.38-6.93(m，9H)，6.80(s，1H)，4.80-4.75(m，1H)，4.12(dd，J＝5.8，14.6Hz，1H)，3.78-3.34(m，6H)，2.94(d，J＝14.6Hz，1H)，2.45(d，J＝14.6Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.95-1.48(m，6H)，1.38-0.92(m，10H)MS(m/e)536(M+)，490，462，391，103
實施例81(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(3—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.34-6.97(m，13H)，6.75(d，J＝6.8Hz，1H)，4.79(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.9，14.4Hz，1H)，3.84-3.46(m，5H)，2.98(d，J＝14.6Hz，1H)，2.59(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.19(s，3H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)544(M+)，498，470，437，365，292，157，103，75實施例82(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—氟苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，7.62(s，1H)，7.40-6.86(m，13H)，4.71(dd，J＝4.6，5.6Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.6，14.2Hz，1H)，3.70-3.35(m，5H)，2.84(d，J＝15.2Hz，1H)，2.50(d，J＝15.2Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.11(t，J＝6.4Hz，3H)，1.07(t，J＝6.4Hz，3H)MS(m/e)548(M+)，502，365，292，158，103，75實施例83(RS)—3—(N′—(2—氯苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，8.63(s，1H)，8.15(s，1H)，7.83(d，J＝7.3Hz，1H)，7.38-6.88(m，
11H)，4.70(dd，J＝4.9，5.4Hz，1H)，3.84(dd，J＝5.4，13.7Hz，1H)，3.70-3.37(m，5H)，2.97(d，J＝14.6Hz，1H)，2.61(d，J＝14.6Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.07(t，J＝7.3Hz，6H)MS(m/e)564(M+)，490，365，292，173，103，75實施例84(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′-苯基脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.46(s，1H)，7.31-6.84(m，14H)，4.77(dd，J＝3.9，5.9Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.9，14.1Hz，1H)，3.82-3.46(m，5H)，2.99(d，J＝14.6Hz，1H)，2.67(d，J＝14.6Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)530(M+)，365，292，217，158，103，75實施例85(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.35-6.91(m，12H)，6.73(d，J＝7.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.4，7.8Hz，1H)，4.79(dd，J＝3.9，6.3Hz，1H)，3.98(dd，J＝6.3，14.1Hz，1H)，3.86-3.52(m，5H)，3.67(s，3H)，2.98(d，J＝14.6Hz，1H)，2.54(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.18
(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)560(M+)，365，350，292，217，149，103，75實施例86(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—乙基脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.37-6.88(m，9H)，4.79((dd，J＝3.9，6.3Hz，1H)，4.57(br，1H)，4.09(dd，J＝6.3，14.6Hz，1H)，3.74-3.52(m，5H)，3.11-3.05(m，2H)，2.94(d，J＝14.6Hz，1H)，2.44(d，J＝14.6Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.18(t，J＝7.3Hz，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)482(M+)，416，408，216，103，75實施例87(RS)—3—(N′—(4—乙氧羰基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.16(br，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49-6.97(m，12H)，4.81(dd，J＝4.9，6.3Hz，1H)，4.30(q，J＝7.3Hz，2H)，4.02(dd，J＝6.3，15.1Hz，1H)，3.89-3.57(m，5H)，3.02(d，J＝14.6Hz，1H)，2.57(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.34(t，J＝7.3Hz，3H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H)，1.12(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)602(M+)，365，146，120，103，75
實施例88(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(2—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，8.28(s，1H)，7.80(s，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39-6.79(m，11H)，4.71(dd，J＝4.9，5.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.70-3.37(m，5H)，2.93(d，J＝14.6Hz，1H)，2.55(d，J＝14.6Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.17(s，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)，1.07(t，J＝6.8Hz，3H)實施例89(RS)—3—(N′—(3—氯苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，9.49(s，1H)，7.76(s，1H)，7.54(s，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24-6.89(m，9H)，4.75(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.76-3.51(m，5H)，2.84(d，J＝15.2Hz，1H)，2.09(d，J＝15.2Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H)實施例90(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(2—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.80(br，1H)，8.44(s，1H)，7.95(s，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35-6.71(m，11H)，4.70(dd，J＝5.0，5.0Hz，1H)，3.92-3.42(m，6H)，3.84(s，3H)，2.94(d，J＝14.4Hz，1H)，2.60(d，J＝14.4Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.08(t，J＝7.3Hz，6H)MS(m/e)560(M+)，514，392，365，173，158，130，103，75實施例91(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—硝基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ10.03(d，J＝10.2Hz，2H)，8.04(t，J＝9.3Hz，3H)，7.53-6.89(m，10H)，4.74(dd，J＝5.3，5.9Hz，1H)，3.89(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.72-3.50(m，5H)，2.86(d，J＝15.1Hz，1H)，2.51(d，J＝15.1Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.13(t，J＝6.8Hz，3H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)實施例92(RS)—3—(N′—(4—氰基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.89(s，1H)，7.57(s，1H)，7.37-6.98(m，12H)，4.82(dd，J＝3.9，6.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝6.3，15.2Hz，1H)，3.87-3.54(m，5H)，3.09(d，J＝14.6Hz，1H)，2.58
(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)實施例93(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—三氟甲基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.62(d，J＝4.4Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.34-6.97(m，11H)，4.81(dd，J＝3.9，5.9Hz，1H)，3.96-3.57(m，6H)，3.07(d，J＝14.6Hz，1H)，2.62(d，J＝14.6Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)實施例94(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—氟苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.68(s，1H)，7.35-6.93(m，11H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，6.55(split-t，J＝8.8Hz，1H)，4.79(dd，J＝3.9，5.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.9，14.4Hz，1H)，3.88-3.49(m，5H)，3.04(d，J＝14.6Hz，1H)，2.66(d，J＝14.6Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)實施例95(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—三氟甲基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.43(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，9.71(s，1H)，7.84(s，1H)，7.48-6.89(m，12H)，4.74(dd，J＝3.2，5.8Hz，1H)，3.88(dd，J＝5.8，13.6Hz，1H)，3.72-3.51(m，5H)，2.86(d，J＝13.7Hz，1H)，2.51(d，J＝13.7Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)實施例96(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′-(4—甲基苯基)脲基)—1—(2，2—二丙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮向0.411g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于50ml正丙醇的溶液中加入10mg對甲苯磺酸，回流加熱混合物2小時。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到0.394g(91％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.64(己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.35-6.80(m，14H)，4.74(dd，J＝4.4，5.4Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.4，14.6Hz，1H)，3.75(dd，J＝4.4，14.6Hz，1H)，3.68-3.32(m，4H)，2.95(d，J＝14.6Hz，1H)，2.62(d，J＝14.6Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)，1.62＝1.38(m，4H)，0.91-0.70(m，6H)實施例97
(RS)—1—(甲?；谆?—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮向4.32g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于50ml丙酮的溶液中加入5ml 2N鹽酸，在室溫下攪拌混合物2小時。將反應(yīng)混合物傾入水中，過濾收集所生成的沉淀，用乙醚洗滌，得到2.94g(79％)標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，9.66(s，1H)，7.70(s，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28-6.81(m，11H)，4.76(d，J＝18.0Hz，1H)，4.58(d，J＝18.0Hz，1H)，2.87(d，J＝14.8Hz，1H)，2.58(d，J＝14.6Hz)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)實施例98(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—((2，5—二氧雜環(huán)戊基)甲基)二氫吲哚—2—酮向0.294g(RS)—1—(甲?；谆?—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于50ml甲苯的溶液中加入0.5ml乙二醇和10mg對甲苯磺酸?；亓骷訜峄旌衔?小時，同時與甲苯一起共沸除去所生成的水。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到0.220g(68％)標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，9.15(s，1H)，7.62(s，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27-7.01(m，7H)，
6.99-6.85(m，3H)，5.15-5.03(m，1H)，4.05-3.63(m，6H)，2.83(d，J＝14.3Hz，1H)，2.47(d，J＝14.3Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.17(s，3H)實施例99—101以與實施例98相同的方法，不同的是用各種不同的醇代替實施例98中所用的乙二醇，制備下列化合物。
實施例99(RS)—1—(2，2—二芐氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.11(s，1H)，7.60(s，1H)，7.45-6.85(m，22H)，5.03(dd，J＝5.1，6.8Hz，1H)，4.71(d，J＝11.7Hz，2H)，4.61(d，J＝11.7Hz，2H)，4.10-3.83(m，2H)，2.84(d，J＝14.8Hz，1H)，2.51(d，J＝14.8Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.17(s，3H)實施例100(RS)—1—(2，2—二甲氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，9.15(s，1H)，7.63(s，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30-7.00(m，7H)，7.00-6.80(m，3H)，4.63(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.91(dd，J＝5.9Hz，14.3Hz，1H)，3.69(dd，J＝4.3Hz，14.3Hz，1H)，
3.36(s，3H)，3.34 (s，3H)，2.86(d，J＝14.3Hz，1H)實施例101(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—((2，6—二氧雜—3，5—二甲基環(huán)己基)甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.33-6.80(m，14H)，4.83(dd，J＝4.9，4.9Hz，1H)，4.12(dd，J＝4.9，14.3Hz，1H)，3.78(dd，J＝4.9，14.3Hz，1H)，3.62(br，2H)，2.99(d，J＝14.6Hz，1H)，2.68(d，J＝14.6Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)，1.50-0.95(m，8H)實施例102(RS)—1—(2—甲基氨基)乙基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在室溫下向0.439g(RS)—1—(甲?；谆?—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于15ml甲醇的溶液中加入1ml40％甲胺的水溶液。用三氟乙酸將混合物調(diào)至pH7后，加入0.30g氰基氫硼化鈉。所得混合物在室溫下攪拌1天，然后濃縮。濃縮物用乙酸乙酯稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到0.39g(90％)標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3，鹽酸鹽)δ9.10-8.75(br，1H)，7.95-7.50(br，2H)，7.30-6.65(m，12H)，4.15-3.70(br，2H)，3.10-2.38(br，7H)，2.24(brs，3H).2.16(brs，3H)
實施例103(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(2—(1—哌啶基)乙基)二氫吲哚—2—酮以與實施例102相同的方法，不同的是用哌啶代替實施例102中所用的甲胺，制備標(biāo)題化合物(產(chǎn)率63％)。NMR(CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.04(s，1H)，7.73(s，1H)，7.40-6.70(m，12H)，4.10(br，2H)，3.10(br，8H)，2.23(br，3H)，2.20(br，3H)實施例104(RS)—1—(2—二甲基氨基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮以與實施例102相同的方法，不同的是用二甲胺代替實施例102中所用的甲胺，制備標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，9.13(s，1H)，7.57(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30-6.86(m，10H)，3.99-3.58(m，2H)，3.60-3.10(m，1H)，2.82(d，J＝14.6Hz，1H)，2.70-2.35(m，2H)，2.28(s，6H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)實施例105(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(2，2—雙(甲硫基)乙基)二氫吲哚—2—酮在-10℃下將過量的甲硫醇鼓入0.538g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于30ml二氯甲烷的溶液中，向其中加入0.30ml三氟化硼乙醚配合物，隨后在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用1N氫氧化鈉水溶液和水相繼洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗滌，得到0.495g(91％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.48(己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，9.19(s，1H)，7.65(s，1H)，7.52-6.83(m，12H)，4.30-3.94(m，2H)，3.85(dd，J＝6.4，14.2Hz，1H)，2.86(d，J＝14.2Hz，1H)，2.54(d，J＝14.2Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，2.17(s，3H)，2.13(s，3H)實施例106(RS)—1—(2，2—雙(乙硫基)乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在室溫下向0.512g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于30ml二氯甲烷的溶液中相繼加入0.8ml乙硫醇和0.30ml三氟化硼乙醚配合物，隨后在室溫下攪拌混合物1小時。反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉水溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗滌，得到0.542g(100％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.62(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.17(s，1H)，7.64(s，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30-6.78
(m，10H)，4.38-4.26(m，1H)，4.14-3.79(m，2H)，2.86(d，J＝14.8Hz，1H)，2.75(q，J＝7.3Hz，2H)，2.69(q，J＝7.3Hz，2H)，2.38(d，J＝14.8Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)實施例107(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在氮氣氛下于室溫向7.50g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于100ml干二甲亞砜的溶液中加入20ml叔丁醇鉀于干二甲亞砜的1M溶液，然后攪拌30分鐘。向混合物中滴加2.30ml溴乙酸乙酯于20ml干二甲亞砜的溶液，隨后在同樣溫度下攪拌0.5小時。加入氯化鈉水溶液，用乙醚萃取混合物。乙醚層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到8.21g(90％)標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ7.34-7.24(m，2H)，7.19-6.95(m，7H)，6.76(s，1H)，4.76(dd，J＝4.6，5.9Hz，1H)，4.16-3.95(m，3H)，3.89-3.50(m，5H)，2.93(d，J＝15.4Hz，1H)，2.59(d，J＝15.4Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.23-1.10(m，9H)實施例108(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(羥基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在室溫下向8.21g(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于100ml甲醇的溶液中加入30ml含有2.0g氫氧化鉀(85％)的水溶液，隨后攪拌6小時。濃縮反應(yīng)混合物，濃縮物用水稀釋并用氯仿洗滌。加入2N鹽酸將含水層調(diào)至pH2，用氯仿萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到6.63g(86％)標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.35-6.70(m，10H)，4.73(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.9，14.6Hz，1H)，3.86-3.38(m，5H)，2.90(d，J＝15.9Hz，1H)，2.65(d，J＝15.9Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.13(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H)實施例109(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((N—甲基)—(N—苯基)氨基)羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在50ml二氯甲烷中溶解0.360g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(羥基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮，向溶液中相繼加入0.180g 4—二甲基氨基吡啶，0.180g 1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和0.095ml N—甲基苯胺。將混合物攪拌8小時，然后濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋并用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液相繼洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到0.278g(65％)標(biāo)題化合物的白色粉末。NMR(CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.39-6.83(m，12H)，6.63(br，2H)，4.55(dd，J＝5.4，5.8Hz，1H)，3.87(dd，J＝5.8，14.2Hz，1H)，3.75-3.28(m，5H)，3.24(s，3H)，2.64(d，J＝14.6Hz，1H)，2.27(d，J＝14.6Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.06(t，J＝6.8Hz，3H)，1.03(t，J＝6.8Hz，3H)實施例110—137以與實施例109相同的方法，不同的是用各種不同的胺代替實施例109中所用的N—甲基苯胺作為起始物，制備下列化合物。
實施例110(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧基羰基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ9.03(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48-7.26(m，4H)，7.26-6.82(m，6H)，4.76(dd，J＝4.4，6.0Hz，1H)，3.99(dd，J＝6.0Hz，14.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.89-3.40(m，5H)，3.01(d，J＝15.2Hz，1H)，2.75(d，J＝15.2Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝6.8Hz，3H)實施例111(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((3—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.35-6.86(m，14H)，4.77(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.9，13.7Hz，1H)，3.85-3.40(m，5H)，2.98(d，J＝14.3Hz，
1H)，2.64(d，J＝14.3Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H)，1.14(t，J＝7.4Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)實施例112(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，9.04(s，1H)，7.56(s，1H)，7.34-6.80(m，12H)，4.77-4.65(m，1H)，3.86(dd，J＝5.7，13.1Hz，1H)，3.76-3.40(m，5H)，2.89(d，J＝14.3Hz，1H)，2.62(d，J＝14.3Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.06(s，3H)實施例113(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—(正丙基氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.34-6.90(m，9H)，6.28(br，1H)，4.78(dd，J＝4.4Hz，5.8Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.8，13.7Hz，1H)，3.89-3.44(m，5H)，3.17(br，2H)，2.83(d，J＝14.8Hz，1H)，2.36(d，J＝14.8Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.47(q，J＝7.4Hz，2H)，1.18(t，J＝7.4Hz，3H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)實施例114(RS)—3—((4—氯苯基)氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮
NMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.40-6.80(m，14H)，4.74(dd，J＝4.4，5.4Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.4，14.2Hz，1H)，3.80-3.35(m，5H)，2.98(d，J＝14.6Hz，1H)，2.72(d，J＝14.6Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)，1.09(t，J＝6.8Hz，3H)實施例115(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.40-6.60(m，15H)，4.75(dd，J＝4.8，5.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.8，14.1Hz，1H)，3.88-3.40(m，5H)，3.64(s，3H)，2.86(d，J＝15.2Hz，1H)，2.58(d，J＝15.2Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.13(t，J＝7.4Hz，3H)實施例116(RS)—3—((3—乙氧羰基丙基)氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.40-6.70(m，10H)，6.40(br，t，J＝5.7Hz，1H)，4.78(dd，J＝4.4，6.3Hz，1H)，4.18-3.90(m，3H)，3.86-3.47(m，5H)，3.38-3.20(m，2H)，2.78(d，J＝14.2Hz，1H)，2.37(d，J＝14.2Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.90-1.75(m，2H)，1.33-1.05(m，11H)實施例117(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(甲氧基氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮
NMR(CDCl3)δ7.33-6.80(m，9H)，6.68(s，1H)，6.62(s，1H)，4.76(dd，J＝4.4，5.8Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.8，14.2Hz，1H)，3.86-3.40(m，5H)，3.66(s，3H)，2.91(d，J＝15.0Hz，1H)，2.57(d，J＝15.0Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.13(t，J＝6.8Hz，3H)實施例118(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧羰基甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28-6.80(m，12H)，4.78(dd，J＝3.9，5.7Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.7，14.3Hz，1H)，3.86-3.40(m，5H)，3.69(s，3H)，3.58(s，2H)，2.94(d，J＝14.6Hz，1H)，2.55(d，J＝14.6Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)實施例119(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2，2—二乙氧基乙基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.35-6.81(m，9H)，6.80(s，1H)，6.20(br，1H)，4.77(dd，J＝4.4Hz，6.2Hz，1H)，4.49(t，J＝4.8Hz，1H)，4.00(dd，J＝6.2，14.2Hz，1H)，3.84-3.20(m，11H)，2.85(d，J＝14.6Hz，1H)，
2.30(d，J＝14.6Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.30-0.95(m，12H)實施例120(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—己基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.36-6.75(m，14H)，4.76(dd，J＝4.3，5.7Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.7，13.7Hz，1H)，3.85-3.40(m，5H)，2.96(d，J＝14.3Hz，1H)，2.59(d，J＝14.3Hz，1H)，2.53(t，J＝7.4Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.70-1.42(m，2H)，1.42-0.97(m，12H)，0.87(t，J＝5.7Hz，3H)實施例121(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((4—硝基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38-7.15(m，3H)，7.10-6.80(m，7H)，4.77(dd，J＝4.4，5.8Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.8，14.6Hz，1H)，3.79-3.40(m，5H)，3.06(d，J＝15.0Hz，1H)，2.80(d，J＝15.0Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)實施例122(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((3，4—二甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.30-6.85(m，13H)，4.77(dd，J＝4.4，5.7Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.7，14.9Hz，1H)，3.85-3.43(m，5H)，2.97(d，J＝15.2Hz，1H)，2.60(d，J＝15.2Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)，1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)實施例123(RS)—3—((3—氯苯基)氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.58(s，1H)，7.35-6.84(m，13H)，4.76(dd，J＝4.4，5.7Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.7，13.7Hz，1H)，3.81-3.40(m，5H)，2.99(d，J＝14.6Hz，1H)，2.72(d，J＝14.6Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)實施例124(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—氟苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.42-6.83(m，14H)，4.74(dd，J＝4.3，5.7Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.7，14.3Hz，1H)，3.80-3.40(m，5H)，2.95(d，J＝14.3Hz，1H)，2.67(d，J＝14.3Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H)實施例125(RS)—3—((4—氨基苯基)氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.35-6.80(m，12H)，6.53(d，J＝8.2Hz，2H)，4.76(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.9，13.7Hz，1H)，3.85-3.40(m，5H)，2.91(d，J＝14.6Hz，1H)，2.56(d，J＝14.6Hz，1H)，2.20-1.70(br，2H)，2.19(s，3H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H)實施例126(RS)—3—(芐基氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.40-6.84(m，15H)，6.63(t，J＝5.4Hz，1H)，4.75(dd，J＝4.4，5.7Hz，1H)，4.33(d，J＝5.4Hz，2H)，3.98(dd，J＝5.7Hz，14.3Hz，1H)，3.84-3.39(m，5H)，2.86(d，J＝14.6Hz，1H)，2.44(d，J＝14.6Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.13(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)實施例127(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—羥基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.09(s，1H)，9.07(s，1H)，8.13(s，1H)，7.67(s，1H)，7.33-6.83(m，9H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，4.81-4.69(m，1H)，3.88(dd，J＝5.7，14.3Hz，1H)，3.80-3.40(m，5H)，2.80(d，J＝14.0Hz，
1H)，2.44(d，J＝14.0Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.16(t，J＝7.4Hz，3H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)實施例128(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—三氟甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.87(s，1H)，7.56(dd，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，2H)，7.18-6.85(m，8H)，4.77(dd，J＝4.6Hz，5.7Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.7，13.1Hz，1H)，3.83-3.45(m，5H)，2.99(d，J＝14.8Hz，1H)，2.71(d，J＝14.8Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)實施例129(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((3—甲氧基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.35-8.14(m，1H)，7.34-6.90(m，12H)，6.90-6.63(m，2H)，4.78(dd，J＝3.8，5.7Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.7，13.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.85-3.45(m，5H)，2.97(d，J＝14.2Hz，1H)，2.54(d，J＝14.2Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.18(t，J＝6.8Hz，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)實施例130(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N，N—二甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.33-6.85(m，12H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，4.78(dd，J＝3.9，5.7Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.7Hz，14.3Hz，1H)，3.85-3.40(m，5H)，2.94(d，J＝14.6Hz，1H)，2.89(s，6H)，2.55(d，J＝14.6Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)實施例131(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N—三氟甲基羰基—N—甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.83(s，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36-7.17(m，3H)，7.16-6.87(m，9H)，4.78(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.9Hz，14.2Hz，1H)，3.82-3.50(m，5H)，3.29(s，3H)，2.95(d，J＝14.8Hz，1H)，2.66(d，J＝14.8Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10(t，J＝6.9Hz，3H)實施例132(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((2—嘧啶基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.42(d，J＝5.0Hz，2H)，7.79(br，1H)，7.46-6.80(m，11H)，4.84(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.9Hz，14.2Hz，1H)，3.88(dd，
J＝4.4，14.2Hz，1H)，3.81-3.47(m，4H)，3.16(br，2H)，2.20(s，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)實施例133(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—(苯基氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，7.35-6.86(m，13H)，4.77(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.9，14.1Hz，1H)，3.85-3.40(m，5H)，2.97(d，J＝14.6Hz，1H)，2.64(d，J＝14.6Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)實施例134(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N，N—二乙基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.38-6.77(m，12H)，6.55(d，J＝9.4Hz，2H)，4.78(dd，J＝4.4，5.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.8Hz，14.2Hz，1H)，3.85-3.41(m，5H)，3.29(q，J＝6.8Hz，4H)，2.95(d，J＝14.6Hz，1H)，2.53(d，J＝14.6Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.22-0.92(m，12H)實施例135(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—三氟甲基羰基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.27(s，1H)，7.43-7.12(m，7H)，7.12-6.77(m，7H)，4.78(dd，J＝3.9，5.8Hz，1H)，4.03(dd，J＝5.8Hz，14.6Hz，1H)，3.84-3.39(m，5H)，2.95(d，J＝14.8Hz，1H)，2.72(d，J＝14.8Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)實施例136(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(((1—三氟甲基羰基)二氫吲哚—5—基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.40-6.80(m，11H)，4.79(dd，J＝3.8，5.9Hz，1H)，4.22-3.94(m，3H)，3.88-3.41(m，5H)，3.13-2.86(m，3H)，2.77(d，J＝15.1Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)實施例137(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((5—吲哚基氨基)羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.27(s，1H)，7.58(s，1H)，7.46(s，1H)，7.33(s，1H)，7.24-6.72(m，11H)，6.32(s，1H)，4.79-4.67(m，1H)，3.99(dd，J＝5.5Hz，14.6Hz，1H)，3.84-3.38
(m，5H)，2.87(d，J＝14.6Hz，1H)，2.49(d，J＝14.6Hz，1H)，2.13(s，3H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H)，1.05(t，J＝6.8Hz，3H)實施例138(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((5—甲基吡啶并—2—基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮在0℃下向0.223g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(羥基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于15ml二氯甲烷的溶液中相繼加入0.140g 4—二甲基氨基吡啶和0.040ml亞硫酰氯，隨后在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下向混合物中進一步加入0.070g 4—二甲基氨基吡啶和0.130g 6—氨基—3—甲基吡啶。所得混合物在室溫下攪拌1小時，然后用氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到0.169g(73％)標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ9.01(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.46(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，7.30-6.87(m，10H)，4.77(dd，J＝4.4，6.2Hz，1H)，3.97(dd，J＝6.2，14.2Hz，1H)，3.87-3.42(m，5H)，3.06(d，J＝14.2Hz，1H)，2.57(d，J＝14.2Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.23(s，3H)，1.14(t，J＝7.4Hz，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)實施例139—145以與實施例138相同的方法，不同的是用各種不同的胺代替實施例138中所用的6—氨基—3—甲基吡啶，制備下列化合物。
實施例139(RS)—3—((2—氯苯基)氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.35-6.85(m，13H)，4.78(dd，J＝4.4，5.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.8Hz，14.3Hz，1H)，3.85-3.40(m，5H)，3.10(d，J＝14.6Hz，1H)，2.62(d，J＝14.6Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)實施例140(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((4—吡啶基氨基)羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ9.68(s，1H)，8.32(d，J＝5.8Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.45-6.80(m，11H)，4.77(dd，J＝4.6，5.7Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.7Hz，14.3Hz，1H)，3.85-3.40(m，5H)，2.99(d，J＝15.0Hz，1H)，2.74(d，J＝15.0Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H)實施例141(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2—甲氧基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.22(dd，J＝1.4Hz，7.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.40-6.75(m，13H)，4.78(dd，J＝4.4，5.8Hz，
1H)，4.03(dd，J＝5.8Hz，13.7Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.90-3.43(m，5H)，3.12(d，J＝14.6Hz，1H)，2.53(d，J＝14.6Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.15(t，J＝7.4Hz，3H)，1.12(t，J＝6.8Hz，3H)實施例142(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2—羥基—4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.65-8.20(br，1H)，7.32-7.15(m，3H)，7.15-6.79(m，8H)，6.73(s，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73(dd，J＝4.9，5.7Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.7，14.3Hz，1H)，3.80-3.43(m，5H)，2.87(d，J＝14.3Hz，1H)，2.72(d，J＝14.3Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.19(s，3H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)實施例143(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2—甲氧基吡啶并—5—基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝3.0Hz，8.8Hz，1H)，7.35-6.79(m，10H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，4.76(dd，J＝3.0，5.7Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.7Hz，
14.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.87-3.38(m，5H)，2.96(d，J＝14.3Hz，1H)，2.68(d，J＝14.3Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)實施例144(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((2—吡啶基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.97(brs，1H)，8.14(d，J＝4.9Hz，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(t，J＝7.3Hz，1H)，7.35-6.85(m，11H)，4.77(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.9Hz，14.2Hz，1H)，3.90-3.47(m，5H)，3.10(d，J＝14.8Hz，1H)，2.61(d，J＝14.8Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.14(t，J＝6.9Hz，3H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)實施例145(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((3—吡啶基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.61(d，J＝2.6Hz，1H)，8.26(d，J＝4.6Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.38-6.94(m，10H)，4.77(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，4.03(dd，J＝5.9Hz，14.5Hz，1H)，3.85-3.45(m，5H)，3.01(d，J＝14.8Hz，1H)，2.74(d，J＝14.8Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)
實施例146(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮以與實施例107相同的方法，不同的是用(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮代替實施例107中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮開始，制備標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ7.32-6.90(m，9H)，6.56(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，4.79-4.75(m，1H)，4.11(q，J＝6.3Hz，2H)，4.01(dd，J＝6.0，14.2Hz，1H)，3.82-3.65(m，5H)，3.73(s，3H)，2.93(d，J＝15.2Hz，1H)，2.55(d，J＝15.2Hz，1H)，1.20-1.05(m，9H)實施例147(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(羥基羰基甲基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮以與實施例108相同的方法，不同的是用(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮代替實施例108中所用的(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮開始，制備標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.29-7.20(m，3H)，7.06-6.92(m，5H)，6.69(d，J＝8.9Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，4.77-4.74(m，1H)，4.04
(dd，J＝6.1，14.5Hz，1H)，3.79-3.49(m，5H)，3.61(s，3H)，2.90(d，15.8Hz，1H)，2.70(d，15.8Hz，1H)，1.17-1.08(m，6H)實施例148(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在0℃下向0.50g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(羥基羰基甲基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于50ml二氯甲烷的溶液中相繼加入0.140g 4—二甲基氨基吡啶和0.090ml亞硫酰氯，隨后在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下向混合物中進一步加入0.140g 4—二甲基氨基吡啶和0.190g 4—甲氧基苯胺。所得混合物在室溫下攪拌1小時，然后用氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到0.54g(88％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.76(二氯甲烷/甲醇＝10/1)NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.45-6.44(m，14H)，4.78(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.84-3.47(m，5H)，3.74(s，3H)，3.63(s，3H)，2.97(d，J＝14.8Hz，1H)，2.63(d，J＝14.8Hz，1H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.09(t，J＝6.9Hz，3H)實施例149—158以與實施例148相同的方法，不同的是用各種不同的胺代替實施例148中所用的4—甲氧基苯胺，制備下列化合物。
實施例149(RS)—3—((4—氯苯基)氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.76(二氯甲烷/甲醇＝10/1)NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.55(s，1H)，7.33-6.90(m，11H)，6.67(d，J＝9.2Hz，1H)，6.45(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，4.76(dd，J＝4.0，5.6Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.6，14.2Hz，1H)，3.79-3.49(m，5H)，3.61(s，3H)，2.99(d，J＝14.8Hz，1H)，2.71(d，J＝14.8Hz，1H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.09(t，J＝6.9Hz，3H)實施例150(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((2—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ8.85(s，1H)，7.76(s，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.25-6.95(m，10H)，6.69(d，J＝7.9Hz，1H)，6.44(d，J＝8.3Hz，1H)，4.75(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.97(dd，J＝5.9，14.5Hz，1H)，3.81-3.44(m，5H)，3.61(s，3H)，3.00(d，J＝14.9Hz，1H)，2.75(d，J＝14.9Hz，1H)，2.14(s，3H)，1.10(t，J＝6.6Hz，3H)，1.07(t，J＝6.6Hz，3H)實施例151
(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((3—甲氧基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.06(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.62(s，1H)，7.30-6.92(m，10H)，6.69(d，J＝9.2Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.3，7.9Hz，1H)，4.75(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.94(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.80-3.43(m，5H)，3.67(s，3H)，3.59(s，3H)，3.00(d，J＝14.9Hz，1H)，2.69(d，J＝14.9Hz，1H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)實施例152(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((3—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.57(s，1H)，7.28-6.87(m，11H)，6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，6.44(d，J＝8.2Hz，1H)，4.76(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.96(dd，J＝5.9，14.5Hz，1H)，3.81-3.42(m，5H)，3.60(s，3H)，3.00(d，J＝14.9Hz，1H)，2.69(d，J＝14.9Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.08(t，J＝6.9Hz，3H)實施例153(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2—甲氧基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.10(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ8.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.73(s，1H)，7.42(s，1H)，7.30(d，J＝7.3Hz，1H)，7.22(t，J＝8.2Hz，1H)，7.09-6.71(m，8H)，6.44(d，J＝6.6Hz，1H)，4.78(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.83-3.49(m，5H)，3.70(s，3H)，3.60(s，3H)，3.17(d，J＝14.5Hz，1H)，2.57(d，J＝14.5Hz，1H)，1.14(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10(t，J＝6.9Hz，3H)實施例154(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—氟苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.65(s，1H)，7.31-6.84(m，11H)，6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，6.44(d，J＝6.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝4.3，5.6Hz，1H)，3.96(dd，J＝5.6，14.2Hz，1H)，3.80-3.45(m，5H)，3.59(s，3H)，3.00(d，J＝14.9Hz，1H)，2.73(d，J＝14.9Hz，1H)，1.11(t，J＝6.9Hz，3H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)實施例155(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—(正丙基氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.09(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.44(s，1H)，7.31-6.96(m，6H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.55(t，J＝5.6Hz，1H)，6.44(dd，J＝2.3，8.3Hz，1H)，4.79(dd，J＝4.3，6.3Hz，1H)，3.98(dd，J＝6.3，14.2Hz，1H)，3.86-3.50(m，5H)，3.63(s，3H)，3.17-3.06(m，2H)，2.89(d，J＝14.5Hz，1H)，2.50(d，J＝14.5Hz，1H)，1.40(m，2H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)，1.09(t，J＝6.9Hz，3H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)實施例156(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—(N，N′—二甲基氨基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.78(s，1H)，7.37(s，1H)，7.26-6.90(m，8H)，6.67(d，J＝7.9Hz，1H)，6.54(d，J＝8.9Hz，2H)，6.41(d，J＝9.9Hz，1H)，4.79-4.73(m，1H)，3.96(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.84-3.45(m，5H)，3.58(s，3H)，2.97(d，J＝14.5Hz，1H)，2.83(s，6H)，2.65(d，J＝14.5Hz，1H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)
實施例157(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧基羰基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ9.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32-7.17(m，3H)，7.01＝6.90(m，4H)，6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，6.42(dd，J＝2.3，8.3Hz，1H)，4.75(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.95(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.80-3.44(m，5H)，3.56(s，3H)，3.05(d，J＝15.2Hz，1H)，2.74(d，J＝15.2Hz，1H)，1.09(t，J＝6.9Hz，3H)，1.06(t，J＝6.9Hz，3H)實施例158(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((5—甲基吡啶并—2—基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ9.48(s，1H)，7.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.73(s，1H)，7.41-6.90(m，8H)，6.71(d，J＝7.9Hz，1H)，6.46(d，J＝8.3Hz，1H)，4.78-4.75(m，1H)，3.90(br，2H)，3.72-3.45(m，4H)，3.62(s，3H)，3.10(d，J＝14.5Hz，1H)，2.61(d，J＝14.5Hz，1H)，2.21
(s，3H)，1.13(t，7.3Hz，3H)，1.07(t，7.3Hz，3H)實施例159(RS)—1—(甲?；谆?—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮向1.61g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮于40ml丙酮的溶液中加入10ml水和1ml濃鹽酸，回流加熱混合物2小時。將反應(yīng)混合物傾入水中，過濾收集所形成的沉淀物并用乙醚洗滌，得到1.11g(79％)標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，9.66(s，1H)，9.32(s，1H)，7.75(s，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28-6.82(m，8H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.44(dd，J＝2.0，7.8Hz，1H)，4.77(d，J＝18.5Hz，1H)，4.60(d，J＝18.5Hz，1H)，3.66(s，3H)，2.89(d，J＝14.6Hz，1H)，2.60(d，J＝14.1Hz，1H)，2.26(s，3H)實施例160(RS)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—1—(2—(N，N—二甲基氨基)乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮在室溫下向0.386g(RS)—1—(甲?；谆?—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮于50ml甲醇的溶液中加入0.8g二甲胺鹽酸鹽，然后加入1.0g氰基氫硼化鈉。將混合物在室溫下攪拌1天，然后濃縮。濃縮物用二氯甲烷稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用二氯甲烷洗滌，得到0.107g(26％)標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ10.21(s，1H)，9.26(s，1H)，7.62(s，1H)，7.32-6.84(m，10H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，6.44(dd，J＝1.9，7.8Hz，1H)，3.94-3.59(m，2H)，3.65(s，3H)，2.82(d，J＝14.6Hz，1H)，2.62-2.08(m，3H)，2.25(s，9H)實施例161(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N—甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在室溫下向0.475g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—三氟甲基羰基—N—甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于50ml甲醇的溶液中加入10ml含有0.50g碳酸鉀的水溶液，將混合物攪拌1天，然后濃縮。殘余物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用氯仿重結(jié)晶，得到0.26g(65％)標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，9.16(s，1H)，7.68(s，1H)，7.27-7.06(m，7H)，6.98-6.89(m，3H)，6.47(d，J＝8.8Hz，2H)，5.49(q，J＝5.9Hz，1H)，4.76-4.67(m，1H)，3.86(dd，J＝5.6，13.8Hz，1H)，3.76-3.46(m，5H)，2.76(d，J＝14.2Hz，1H)，2.64(d，J＝5.9Hz，3H)，
2.41(d，J＝14.2Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)，1.07(t，J＝5.0Hz，3H)實施例162(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((5—二氫吲哚基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮以與實施例161相同的方法，不同的是用(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(((1—三氟甲基羰基)二氫吲哚—5—基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮代替實施例161中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N—三氟甲基羰基—N—甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮開始，制備標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，9.15(s，1H)，7.68(s，1H)，7.36-6.86(m，10H)，6.41(d，J＝8.6Hz，1H)，5.35(s，1H)，4.77-4.67(m，1H)，3.85(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.76-3.24(m，7H)，2.87(t，J＝8.3Hz，2H)，2.75(d，J＝14.2Hz，1H)，2.41(d，J＝14.2Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.11(t，J＝6.9Hz，3H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)實施例163(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—羥基羰基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在室溫下向0.588g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧羰基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于30ml甲醇的溶液中加入5ml含有0.20g氫氧化鈉(85％)的水溶液。將混合物攪拌1天，然后濃縮。濃縮物用水稀釋，用氯仿洗滌。含水層用2N鹽酸調(diào)至pH2并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到0.56g(98％)標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)δ12.95-12.45(br，1H)，10.33(s，1H)，9.05(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.30-6.83(m，8H)，4.76-4.66(m，1H)，3.86(dd，J＝5.7，13.7Hz，1H)，3.78-3.40(m，5H)，2.94(d，J＝14.6Hz，1H)，2.58(d，J＝14.6Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H)實施例164(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—羥基羰基甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮以與實施例163相同的方法，不同的是用(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧羰基甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮代替實施例163中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧羰基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮開始，制備標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ8.73(s，1H)，7.55-7.37(br，1H)，7.32-6.77(m，14H)，4.85-4.74(m，1H)，4.08(dd，J＝5.7，14.3Hz，1H)，3.85-3.35(m，7H)，2.95(d，J＝15.2Hz，1H)，2.64(d，J＝15.2Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.15(t，J＝6.4Hz，3H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)實施例165(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—羥基羰基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮以與實施例163相同的方法，不同的是用(RS)—3—(N′—(4—乙氧羰基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮代替實施例163中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧羰基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮開始，制備標(biāo)題化合物。Rf＝0.05(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，9.64(s，1H)，7.84(s，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44-6.89(m，11H)，4.75(dd，J＝4.0，5.4Hz，1H)，3.88(dd，J＝5.4，13.2Hz，1H)，3.74-3.22(m，5H)，2.86(d，J＝15.1Hz，1H)，2.51(d，J＝15.1Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)實施例166
(RS)—3—(N′—(4—氨基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮在氫氣氛下于室溫將0.62g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—硝基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮和20mg 5％Pd/C于100ml乙醇中的懸浮液攪拌12小時。通過Cerite過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到0.33g(57％)標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.33-6.94(m，11H)，6.62(s，1H)，6.50(d，J＝8.3Hz，2H)，4.75(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.9，14.1Hz，1H)，3.79-3.52(m，7H)，2.92(d，J＝14.6Hz，1H)，2.51(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)實施例167(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—二甲基氨基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮向0.148g(RS)—3—(N′—(4—氨基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮于20ml甲醇的溶液中相繼加入0.1ml福爾馬林水溶液和0.104g氰基氫硼化鈉。用2N鹽酸中和混合物，加入分子篩4A，隨后在室溫下攪拌3小時。通過Cerite過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，濃縮物用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到0.120g(77％)標(biāo)題化合物。Rf＝0.11(己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.35-6.54(m，13H)，6.41(s，1H)，4.76(dd，J＝3.9，6.3Hz，1H)，3.99(dd，J＝6.3，13.7Hz，1H)，3.81-3.53(m，5H)，2.91(d，J＝15.1Hz，1H)，2.89(s，6H)，2.51(d，J＝15.1Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.16(t，J＝6.3Hz，3H)，1.11(t，J＝6.3Hz，3H)實施例168—170以與實施例71相同的方法，用實施例71中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮作為起始物，不同的是其中(4—甲基苯基)脲基部分被各種不同的取代的酰脲代替并且用各種不同的溴乙酰胺衍生物代替實施例71中所用的N—對甲苯基—2—溴乙酰胺作為反應(yīng)物，制備下列化合物。
實施例168(RS)—3—((4—氯苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—氯苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氫吲哚—2—酮Rf—0.29(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.44-7.00(m，14H)，4.78(dd，J＝4.9，5.4Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.4，14.2Hz，1H)，3.83-3.48(m，5H)，2.99(d，J＝14.6Hz，1H)，2.68(d，J＝14.6Hz，1H)，2.00-1.08(m，6H)
實施例169(RS)—3—((4—氯苯基)氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.98(s，1H)，7.57-6.70(m，13H)，4.72(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.84(dd，J＝5.9，14.4Hz，1H)，3.71-3.50(m，5H)，3.66(s，3H)，2.88(d，J＝14.8Hz，1H)，2.52(d，J＝14.8Hz，1H)，1.11(t，J＝7.8Hz，3H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)實施例170(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—氟苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—氟苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.42-6.78(m，14H)，4.78(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.9，14.5Hz，1H)，3.81-3.52(m，5H)，2.98(d，J＝14.5Hz，1H)，2.63(d，J＝14.5Hz，1H)，1.17(t，J＝6.9Hz，3H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)參考實施例26L—溴乙酸_基酯和D—溴乙酸_基酯向83.4g溴乙酸和78.1g L—(或D—)_醇于1l甲苯的溶液中加入300mg對甲苯磺酸，回流混合物6小時，同時與甲苯一起共沸除去所生成的水。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。在減壓下蒸餾殘余物，得到128g(93％)標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ4.73(dt，J＝5，10Hz，1H)，3.79(s，2H)，2.20-0.80(m，9H)，0.89(d，J＝7Hz，6H)，0.79(d，J＝7Hz，3H)
實施例1713—(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮和1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮的單個非對映體(HPLC第二級分)以與實施例71相同的方法，不同的是用溴乙酸L—_基酯代替實施例71中所用的N—對甲苯基—2—溴乙酰胺作為反應(yīng)物制備3—(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮。用高效液相色譜分析產(chǎn)物。
HPLC條件柱YMC—Pack CNA—514(6.0mm(直徑)×30cm)展開溶劑己烷/異丙醇＝100/1流速1.0ml/分鐘檢測UV254nm第一級分53份(保留時間＝38分鐘)第二級分47份(保留時間＝42分鐘)非對映異構(gòu)體混合物用二異丙醚重結(jié)晶兩次，得到1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮的單個非對映體針晶。NMR(CDCl3)δ7.33-7.18(m，3H)，7.18-6.91(m，5H)，6.87(s，2H)，4.76(dd，J＝4.4，5.5Hz，1H)，
4.69(dt，J＝3.8，10.8Hz，1H)，3.97(dd，J＝5.5，13.1Hz，1H)，3.88-3.45(m，5H)，2.96(d，J＝13.2Hz，1H)，2.51(d，J＝13.2Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.88-0.99(m，9H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(t，J＝7.4Hz，3H)，0.88(d，J＝6.2Hz，3H)，0.78(d，J＝7.4Hz，3H)，0.70(d，J＝6.8Hz，3H)用高效液相色譜分析產(chǎn)物。
HPLC條件柱YMC—Pack CN A—514(6.0mm(直徑)×30cm)展開溶劑己烷/異丙醇＝100/1流速1.0ml/分鐘檢測UV254nm級分保留時間＝42分鐘實施例1721—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮的單個非對映體(HPLC第一級分)在氮氣氛下于室溫向10.4g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于500ml干四氫呋喃的溶液中緩慢加入52.5ml叔丁醇鋰于干四氫呋喃的0.5M溶液(由正丁基鋰和叔丁醇制得)，混合物在此溫度下攪拌30分鐘。在0℃下向混合物中滴加8.10g溴乙酸L—_基酯于30ml干四氫呋喃的溶液，隨后在0℃下攪拌8小時。將反應(yīng)混合物傾入氯化鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，然后用甲醇水溶液重結(jié)晶，得到7.55g(48％)標(biāo)題化合物。
HPLC條件柱YMC—Pack CN A—514(6.0mm(直徑)×30cm)展開溶劑己烷/異丙醇＝100/1流速1.0ml/分鐘檢測UV254nm級分保留時間＝38分鐘Rf＝0.44(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ7.41-6.91(m，8H)，6.88(s，1H)，6.73(s，1H)，4.75(dd，J＝4.6，5.7Hz，1H)，4.64(dt，J＝4.1，11.1Hz，1H)，3.95(dd，J＝5.7，14.6Hz，1H)，3.89-3.45(m，5H)，3.03(d，J＝15.1Hz，1H)，2.61(d，J＝15.1Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.98-1.80(br，1H)，1.80-1.55(br，3H)，1.55-1.30(br，1H)，1.30-0.75(br，4H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，0.88(d，J＝6.5Hz，3H)，0.83(d，J＝7.0Hz，3H)，0.64(d，J＝6.8Hz，3H)實施例1731—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(D—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮的單個非對映體(HPLC第一級分)
以與實施例172相同的方法，不同的是用溴乙酸D—_基酯代替實施例172中所用的溴乙酸L—_基酯，制備標(biāo)題化合物。
HPLC條件柱YMC—Pack CN A—514(6.0mm(直徑)×30cm)展開溶劑己烷/異丙醇＝100/1流速1.0ml/分鐘檢測UV254nm級分保留時間＝38分鐘Rf＝0.44(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDC13)δ7.41-6.91(m，8H)，6.88(s，1H)，6.73(s，1H)，4.75(dd，J＝4.6，5.7Hz，1H)，4.64(dt，J＝4.1，11.1Hz，1H)，3.95(dd，J＝5.7，14.6Hz，1H)，3.89-3.45(m，5H)，3.03(d，J＝15.1Hz，1H)，2.61(d，J＝15.1Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.98-1.80(br，1H)，1.80-1.55(br，3H)，1.55-1.30(br，1H)，1.30-0.75(br，4H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，0.88(d，J＝6.5Hz，3H)，0.83(d，J＝7.0Hz，3H)，0.64(d，J＝6.8Hz，3H)實施例174(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮(1)(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羥基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在室溫下向5.30g 3—(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于150ml甲醇的溶液中加入30ml含有1.00g氫氧化鉀(85％)的水溶液。將混合物回流3小時并濃縮。向殘余物中加水，用氯仿洗滌混合物。含水層用2N鹽酸調(diào)至pH2并用乙酸乙酯萃取。有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到2.8g標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.35-6.70(m，10H)，4.73(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.9，14.6Hz，1H)，3.86-3.38(m，5H)，2.90(d，J＝15.9Hz，1H)，2.65(d，J＝15.9Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.13(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H)(2)(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在100ml二氯甲烷中溶解2.8g(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羥基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮，向溶液中相繼加入1.20g 4—二甲基氨基吡啶，1.90g 1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和1.10g對甲苯胺。將混合物攪拌18小時，然后濃縮。濃縮物用乙酸乙酯稀釋，用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液相繼洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到3.90g(81％)標(biāo)題化合物的白色粉末。通過使用光學(xué)活性柱(CHIRALCEL OD，由Daicel Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))的高效液相色譜分析，證明所得化合物是光學(xué)純的。Rf＝0.21(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.33-6.91(m，14H)，4.77(dd，J＝4.4，5.6Hz，1H)，4.03(dd，J＝5.6，14.1Hz，1H)，3.82-3.48(m，5H)，2.97(d，J＝14.6Hz，1H)，2.57(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.22(s，3H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝6.8Hz，1H)[α]D25＝27.9°(c＝3.05，CHCl3)實施例175(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在室溫下向1.26g 1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮單個非對映體(HPLC第一級分)于20ml乙醇的溶液中加入10ml含有0.07g氫氧化鉀(85％)的水溶液，混合物在70℃下攪拌1小時，然后濃縮。向殘余物中加水，用氯仿洗滌混合物。含水層用2N鹽酸調(diào)至pH2并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到0.88g(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羥基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮。將所得產(chǎn)物溶于50ml二氯甲烷中，向溶液中相繼加入0.52g 1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和0.29g對甲苯胺。將混合物攪拌18小時，用乙酸乙酯稀釋，用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液相繼洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到0.90g(90％)標(biāo)題化合物的白色粉末。通過使用光學(xué)活性柱(CHIRALCEL OD，由DaicelChemical Industries，Ltd.生產(chǎn))的高效液相色譜分析，證明所得化合物是光學(xué)純的。Rf和NMR數(shù)據(jù)與實施例174的化合物的數(shù)據(jù)等同。[α]D25＝-27.6℃(c＝1.00，CHCl3)實施例176—181以與實施例174相同的方法，不同的是用各種不同的胺或醇代替實施例174中所用的對甲苯胺作為反應(yīng)物，制備下列化合物。
實施例176(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—碘代苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32-6.94(m，11H)，6.84(s，1H)，4.77(dd，J＝4.4，6.3Hz，1H)，4.00(dd，J＝6.3，10.4Hz，1H)，3.82-3.46(m，5H)，2.96(d，J＝14.8Hz，1H)，2.65(d，J＝14.8Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.20-1.07(m，6H)實施例177(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(2—溴代乙氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.14(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ7.31-7.22(m，2H)，7.16-6.98(m，6H)，6.61(s，1H)，6.52(s，1H)，4.73(dd，J＝4.9，5.9Hz，1H)，4.38(t，J＝6.3Hz，2H)，3.97
(dd，J＝5.9，8.3Hz，1H)，3.84-3.51(m，5H)，3.42(t，J＝6.3Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)，1.13(t，J＝7.8Hz，3HMS(m/e)563，561(M+)，517，515，438，158，103實施例178(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(2—碘代乙氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮Rf＝0.14(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ7.31-6.98(m，8H)，6.50(s，2H)，4.75(dd，J＝4.9，5.8Hz，1H)，4.34(dt，J＝1.5，6.9Hz，2H)，3.96(dd，J＝5.8H，14.2Hz，1H)，3.85-3.52(m，5H)，3.19(t，J＝6.9Hz，2H)，2.93(d，J＝15.1Hz，1H)，2.64(d，J＝15.1Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)609(M+)，563，535，414，103[α]D25＝+8.6°(c＝1.00，CHCl3)實施例179(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—(5—甲基吡啶并—2—基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR數(shù)據(jù)與實施例138化合物的數(shù)據(jù)等同。D25＝+53.76°(c＝1.09，CHCl3)
實施例180(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N，N—二甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR數(shù)據(jù)與實施例130化合物的數(shù)據(jù)等同。D25＝+55.09°(c＝1.02，CHCl3)實施例181(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2—甲氧基吡啶并—5—基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR數(shù)據(jù)與實施例143化合物的數(shù)據(jù)等同。D25＝+22.54°(c＝1.02，CHCl3)實施例182—184以與實施例175相同的方法，不同的是用各種不同的胺代替實施例175中所用的對甲苯胺作為反應(yīng)物，制備下列化合物。
實施例182(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((5—甲基吡啶并—2—基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮NMR數(shù)據(jù)與實施例138化合物的數(shù)據(jù)等同。D25＝-58.83°(c＝1.03，CHCl3)
實施例183(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N，N—二甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR數(shù)據(jù)與實施例130化合物的數(shù)據(jù)等同。D25＝-60.91°(c＝1.06，CHCl3)實施例184(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2—甲氧基吡啶并—5—基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮NMR數(shù)據(jù)與實施例143化合物的數(shù)據(jù)等同。D25＝-25.19°(c＝1.04，CHCl3)實施例185(3RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在氮氣氛下于室溫向0.207g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于4ml干二甲亞砜的溶液中加入0.5ml叔丁醇鉀于干二甲亞砜的1M溶液。攪拌混合物30分鐘后，滴加0.166g溴乙酸L—_基酯于2ml干二甲亞砜的溶液，隨后在此溫度下攪拌0.5小時。將反應(yīng)混合物傾入氯化鈉水溶液中并用乙醚萃取。用無水硫酸鎂干燥乙醚層并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到0.170g(56％)標(biāo)題化合物。作為高效液相色譜的分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)物由以大約1∶1的比例存在的兩種非對映體組成。
HPLC條件柱YMC—Pack CN A—514(6.0mm(直徑)×30cm)展開溶劑己烷/異丙醇＝100/1流速1.0ml/分鐘檢測UV254nm級分56份(保留時間＝47分鐘)44份(保留時間＝52分鐘)Rf＝0.36(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CHCl3)δ7.30-7.20(m，2H)，7.16-6.92(m，5H)，6.79-6.75(m，2H)，6.57-6.52(m，1H)，4.80-4.75(m，1H)，4.72-4.62(m，1H)，3.99-3.51(m，6H)，3.71(s，3H)，3.01(d，J＝14.8Hz，0.5H)，2.96(d，J＝15.2Hz，0.5H)，2.62(d，J＝15.2Hz，0.5H)，2.54(d，J＝14.8Hz，0.5H)，1.83-1.71(br，1H)，1.65-1.59(m，4H)，1.42-0.57(m，3H)，1.21-1.09(m，6H)，0.89(d，J＝6.9Hz，1.5H)，0.88(d，J＝6.9Hz，1.5H)，0.82(d，J＝6.9Hz，1.5H)，0.77(d，J＝6.9Hz，1.5H)，0.70(d，J＝6.9Hz，1.5H)，0.64(d，J＝6.9Hz，1.5H)實施例1861—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮的單個非對映體(HPLC第一級分)重復(fù)實施例172的方法，不同的是用(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮作為起始物。粗產(chǎn)物用異丙醚重結(jié)晶，以32％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物的針晶。作為高效液相色譜的分析結(jié)果，證明該產(chǎn)物由單個非對映體組成。
HPLC條件柱YMC—Pack CNA—514(6.0mm(直徑)×30cm)展開溶劑己烷/異丙醇＝100/1流速1.0ml/分鐘檢測UV254nm保留時間47分鐘Rf＝0.36(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CHCl3)δ7.29-7.24(m，2H)，7.15-7.09(m，2H)，6.70(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95-6.91(m，2H)，6.79-6.73(m，2H)，6.53(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，4.77(dd，J＝5.3，5.9Hz，1H)，4.75-4.61(m，1H)，3.93(dd，J＝5.9，15.9Hz，1H)，3.85(dd，J＝5.3，15.9Hz，1H)，3.73-3.54(m，4H)，3.70(s，3H)，1.91(br，1H)，1.87(br，1H)，1.67(m，4H)，1.36-0.71(m，3H)，1.19(t，J＝6.9Hz，3H)，1.11(t，J＝6.9Hz，3H)，0.88(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83(d，J＝7.3Hz，1H)，
0.66(d，J＝7.0Hz，3H)實施例1871—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(D—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮的單個非對映體(HPLC第一級分)重復(fù)實施例172的方法，不同的是用(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮作為起始物并且用溴乙酸D—_基酯代替溴乙酸L—_基酯作為反應(yīng)物。粗產(chǎn)物用異丙醚重結(jié)晶，以32％的產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物的針晶。作為高效液相色譜的分析結(jié)果，證明該化合物由單個非對映體組成。因為該化合物是實施例186化合物的對映體，所以其HPLC和NMR數(shù)據(jù)與后一種化合物的數(shù)據(jù)相同。
實施例188(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在室溫下向2.57g 1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮單個非對映體(HPLC第一級分)于150ml乙醇的溶液中加入50ml含有0.60g氫氧化鉀(85％)的水溶液?；亓骷訜峄旌衔?小時，然后濃縮。向殘余物中加水，用氯仿洗滌混合物。含水層用2N鹽酸調(diào)至pH2并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到1.90g(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羥基羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮。
在30ml二氯甲烷中溶解0.5g(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羥基羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮，向溶液中相繼加入0.22g 1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和0.20g對甲苯胺。將混合物攪拌9小時，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液相繼洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到0.49g標(biāo)題化合物的白色粉末。Rf＝0.21(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.35-7.23(m，6H)，7.13-6.91(m，6H)，6.73(d，J＝7.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.4，7.8Hz，1H)，4.79(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.9，14.1Hz，1H)，3.86-3.52(m，5H)，3.67(s，3H)，2.98(d，J＝14.6Hz，1H)，2.54(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.18(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)[α]D25＝+33.8°(c＝1.07，CHCl3)實施例189(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在室溫下向1.89g 1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(D—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮單個非對映體(HPLC第一級分)于100ml乙醇的溶液中加入30ml含有0.46g氫氧化鉀(85％)的水溶液，在80℃下攪拌混合物2小時，然后濃縮。向濃縮物中加水，用氯仿洗滌混合物。含水層用2N鹽酸調(diào)至pH2并用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到1.76g(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羥基羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮。
在30ml二氯甲烷中溶解0.50g(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羥基羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮，向溶液中相繼加入0.22g 1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和0.20g對甲苯胺。將混合物攪拌9小時，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液相繼洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到0.46g標(biāo)題化合物的白色粉末。因為該化合物是實施例188化合物的對映體，所以其NMR數(shù)據(jù)與后一種化合物的數(shù)據(jù)相同。D25＝-36.9°(c＝1.02，CHCl3)實施例190—191以與實施例188相同的方法，不同的是用各種不同的胺代替實施例188中所用的對甲苯胺作為反應(yīng)物，制備下列化合物。
實施例190(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((5—甲基吡啶并—2—基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮Rf和NMR數(shù)據(jù)與實施例158化合物的數(shù)據(jù)等同。D25＝+54.08°(c＝1.03，CHCl3)
實施例191(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—(4—(N，N—二甲基氨基苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮Rf和NMR數(shù)據(jù)與實施例156化合物的數(shù)據(jù)等同。D25＝+61.79°(c＝1.00，CHCl3)實施例192—193以與實施例189相同的方法，不同的是用各種不同的胺代替實施例189中所用的對甲苯胺作為反應(yīng)物，制備下列化合物。
實施例192(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((5—甲基吡啶并—2—基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮Rf和NMR數(shù)據(jù)與實施例158化合物的數(shù)據(jù)等同。D25＝-54.91°(c＝1.01，CHCl3)實施例193(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—(N，N—二甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)二氫吲哚—2—酮Rf和NMR數(shù)據(jù)與實施例156化合物的數(shù)據(jù)等同。D25＝-63.99°(c＝1.00，CHCl3)
實施例194(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N，N—二甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮硫酸氫鉀將得自實施例180的化合物與1當(dāng)量硫酸氫鉀混合，混合物用甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的針晶。熔點180℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ9.98(br，1H)，9.13(s，1H)，7.57(s，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.25-6.80(m，11H)，4.75-4.69(m，1H)，3.85(dd，J＝5.8，14.6Hz，1H)，3.77-3.44(m，5H)，2.83(d，J＝14.1Hz，1H)，2.51(s，6H)，2.47(d，J＝14.1Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)，1.07(t，J＝6.8Hz，3H)[α]D24＝+98.88°(c＝0.72，MeOH)參考實施例271—(2，2—二乙氧基乙基)吲哚在室溫下向12g吲哚于100ml二甲亞砜的溶液中加入6.5g氫化鈉?；旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?小時，向其中加入20ml溴乙醛二乙縮醛，隨后在50℃下進一步攪拌1小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙醚萃取產(chǎn)物。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到23g標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝6.9Hz，1H)，7.39(d，J＝9.1Hz，1H)，7.26-7.03(m，3H)，6.48(d，J＝3.4Hz，1H)，4.64(t，J＝5.1Hz，1H)，4.20(d，
J＝5.1Hz，2H)，3.79-3.47(m，2H)，3.42-3.24(m，2H)，1.12(t，J＝7.3Hz，6H)參考實施例281—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—二氯二氫吲哚—2—酮在冰冷卻下向23g 1—(2，2—二乙氧基乙基)吲哚和31g磷酸二氫鉀于1l乙酸乙酯的懸浮液中加入700ml 5％次氯酸鈉水溶液，隨后在此溫度下攪拌10分鐘。用水和碳酸鉀水溶液相繼洗滌混合物。有機層用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到31g標(biāo)題化合物。Rf＝0.50(己烷/乙酸乙酯＝3/1)NMR(CDCl3)δ7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.22-6.98(m，2H)，4.74(t，J＝5.4Hz，1H)，3.84(d，J＝5.4Hz，2H)，3.86-3.67(m，2H)，3.60-3.40(m，2H)，1.14(t，J＝7.3Hz，6H)參考實施例291—(2，2—二乙氧基乙基)靛紅向31g 1—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—二氯二氫吲哚—2—酮于200ml二甲亞砜的溶液中滴加50ml含有14.5g氫氧化鈉的水溶液，滴加過程中反應(yīng)溫度不得超過20℃，隨后在相同溫度下攪拌45分鐘。向混合物中緩慢加入15.5ml濃鹽酸，隨后在室溫下攪拌1.5小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，混合物用水和碳酸氫鈉水溶液相繼洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到25g標(biāo)題化合物。Rf＝0.83(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.75-6.95(m，4H)，4.71(t，J＝5Hz，1H)，3.89-3.40(m，6H)，1.16(t，J＝7Hz，6H)
實施例195(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在3.8l甲醇中加熱溶解176g靛紅，向其中加入100g O—甲基羥胺鹽酸鹽和136g乙酸鈉三水合物于400ml水的溶液。所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后濃縮。向殘余物中加水，用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到192g(91％)3—甲氧基亞氨基二氫吲哚—2—酮。所得粗產(chǎn)物不經(jīng)純化用于后續(xù)反應(yīng)中。NMR(CDCl3)δ9.36(br，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(dt，J＝1.3，7.6Hz，1H)，7.05(dt，J＝1.0，7.6Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，4.31(s，3H)在氮氣流中于0℃向氫化鈉(通過用己烷洗滌50g 60％油狀氫化鈉制得)于1lN，N—二甲基甲酰胺的懸浮液中滴加176g 3—甲氧基亞氨基二氫吲哚—2—酮于3lN，N—二甲基甲酰胺的溶液。向混合物中加入1lN，N—二甲基甲酰胺和330ml溴乙醛二乙縮醛，將混合物加熱至70℃，在此溫度下攪拌混合物45小時。濃縮反應(yīng)混合物，濃縮物用乙酸乙酯稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到284g(97％)1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—甲氧基亞氨基二氫吲哚—2—酮。NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(dt，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.08-7.00(m，2H)，4.70(t，J＝5.4Hz，1H)，4.29(s，3H)，3.85(d，J＝5.4Hz，2H)，3.79-3.43(m，4H)，1.14
(t，J＝7.3Hz，6H)向0.51g 1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—甲氧基亞氨基二氫吲哚—2—酮于30ml乙醇的溶液中加入50mg 5％Pd/C和1ml 2N鹽酸，在氫氣氛下于室溫將所得懸浮液攪拌18小時。通過Cerite過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。將殘余物懸浮于30ml甲苯中，加入0.25ml三乙胺和0.27ml異氰酸對甲苯基酯，隨后在室溫下攪拌1小時。濃縮反應(yīng)混合物并用水洗滌，得到0.55g標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，7.33-7.16(m，4H)，7.12-7.16(m，4H)，5.05(d，J＝7.4Hz，1H)，4.77-4.63(m，1H)，3.84(dd，J＝5.7，14.6Hz，1H)，3.77-3.40(m，5H)，2.22(s，3H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)實施例196(+)—3—(對溴芐氧基)羰基甲基—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在10ml二甲亞砜中溶解0.336g(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羥基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮。向溶液中相繼加入0.108g 4—二甲基氨基吡啶，0.170g 1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽和0.166g 4—溴芐醇。將所得混合物攪拌18小時，然后濃縮。濃縮物用乙醚稀釋，用稀鹽酸和飽和碳酸氫鈉水溶液相繼洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到0.219g(48％)標(biāo)題化合物的白色粉末。NMR(CDCl3)δ7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30-6.80(m，10H)，6.71(s，1H)，6.60(s，1H)，5.05(d，J＝12.7Hz，1H)，5.00(d，J＝12.7Hz，1H)，4.73(dd，J＝4.9，5.9Hz，1H)，3.93(dd，J＝5.9，14.6Hz，1H)，3.83-3.30(m，5H)，2.97(d，J＝15.1Hz，1H)，2.65(d，J＝15.1Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)實施例1973—(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((1R—1—甲基丙氧基)羰基甲基)二氫吲哚—2—酮以與實施例196相同的方法，不同的是用R—2—丁醇代替實施例196中所用的4—溴芐醇作為反應(yīng)物，制備標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ7.30-7.20(m，2H)，7.13-6.92(m，6H)，6.89(s，1H)，6.79(s，1H)，4.87-4.70(m，2H)，3.95(dd，J＝5.9，14.1Hz，1H)，3.86-3.46(m，5H)，2.95(d，J＝15.1Hz，1H)，2.56(d，J＝15.1z，1H)，2.26(s，3H)，1.55-1.37(m，2H)，1.21-1.00(m，9H)，0.81(t，J＝8.1Hz，3H)實施例198(+)—1—甲?；谆?—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮向0.227g(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮于5ml丙酮的溶液中加入5ml 6N鹽酸，隨后回流加熱10分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用乙酸乙酯稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌兩次。有機層用無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到0.189g標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。NMR(CDCl3)δ9.59(s，1H)，8.12(s，1H)，7.42(s，1H)，7.31-6.84(m，12H)，6.57(d，J＝7.6Hz，1H)，4.62(d，J＝18.8Hz，1H)，4.29(d，J＝18.8Hz，1H)，2.90(d，J＝15.9Hz，1H)，2.58(d，J＝15.9Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)實施例199(+)—1—甲?；谆?—羥基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮以與實施例198相同的方法，不同的是用(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羥基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮代替實施例198中所用的(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮開始，制備標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.95(s，1H)，7.33-6.94(m，10H)，4.68(d，J＝18.5Hz，1H)，4.54(d，J＝18.5Hz，1H)，2.87(d，J＝15.8Hz，1H)，2.56(d，J＝15.8Hz，1H)，2.17(s，3H)實施例2003—(+)—1—甲?；谆?—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮以與實施例198相同的方法，不同的是用(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮代替實施例198中所用的(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮開始，制備標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ9.72(s，1H)，7.33-6.68(m，10H)，4.75-4.61(m，2H)，4.47(d，J＝17.8Hz，1H)，2.99(d，J＝15.4Hz，1H)，2.63(d，J＝15.4Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.92-1.84(br，1H)，1.71-1.59(br，3H)，1.43-1.38(br，1H)，1.30-1.14(br，4H)，0.89(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(d，J＝6.9Hz，3H)，0.64(d，J＝6.9Hz，3H)實施例201(+)—1—(2—羥基亞氨基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N ′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮在1ml甲醇中溶解0.050g(+)—1—甲?；谆?—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氫吲哚—2—酮，加入0.021g鹽酸羥胺和0.021g乙酸鈉于1ml水的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然后濃縮。向殘余物中加水，用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜(二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到0.045g標(biāo)題化合物。Rf＝0.18(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ
10.09(br，0.5H)，9.62(br，0.5H)，8.69(br，0.5H)，7.57(br，0.5H)，7.43-7.38(m，1H)，7.30-7.14(m，5H)，7.06-6.77(m，9H)，4.71-4.52(m，1.5H)，4.30-4.18(m，0.5H)，2.89(d，J＝14.5Hz，0.5H)，2.85(d，J＝14.5Hz，0.5H)，2.51-2.40(m，1H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)在上述實施例中制得的化合物的結(jié)構(gòu)式示于下表A和B中。
試驗例1豚鼠胃腺中胃泌素受體結(jié)合試驗按照Chang等人的方法(Biochem.Biophys.Res.Commun.134，895(1986))制備豚鼠胃腺。將Hartley雄性豚鼠的胃粘膜剝離下來。洗滌后，在緩沖液A(含有2mM L—谷氨酰胺和25mMHEPES的Eagle氏MEM；pH7.4)中用剪刀切碎粘膜。洗滌后，在95％O2和5％CO2下，將切碎的組織在含有0.025％膠原酶，0.01％大豆胰蛋白酶抑制劑和0.1％BSA的緩沖液A中于37℃溫育60分鐘。用吸管將胃腺從組織中分離出來，用緩沖液A洗兩次，用篩網(wǎng)過濾。然后，經(jīng)離心得到胃腺。
結(jié)合試驗將豚鼠胃腺再懸浮于緩沖液B(含有10mM HEPES和0.2％BSA的Hank氏溶液；pH7.4)中(每只豚鼠10ml緩沖液B)。
向200μl含有再懸浮離體胃腺的懸浮液中加入20μl125I一人胃泌素I(終濃度22.5pM)。然后，向其中加入10μl試驗化合物或溶劑(總體結(jié)合)或10μM五肽促胃酸激素(非特異性結(jié)合)和緩沖液B使總體積達1ml。于25℃將反應(yīng)混合物溫育45分鐘，然后在12000g下離心。吸除上清液，用γ-計數(shù)器測定離體胃腺的放射性。
由總體結(jié)合與非特異性結(jié)合之間的差異得到胃泌素與胃泌素受體的特異性結(jié)合。計算出在特異性結(jié)合的抑制作用中試驗化合物的IC50。
所得結(jié)果示于表C中。
試驗例2對pyrolus被結(jié)扎的大鼠中胃酸分泌的抑制活性體重大約200g的Sprague—Dawley雄性大鼠被禁食24小時，但隨意喝水。在用乙醚麻醉下切開腹部，結(jié)扎pyrolus，并縫合腹部。大鼠被禁食、禁水4小時，直到用乙醚將它們處死。摘除胃，收集胃液并測定。在3000rpm下將胃液離心，用0.1N NaOH溶液將上清液滴定至pH7.0，得到胃液的酸度。用胃液體積乘以酸度計算出胃酸分泌量，按照下列公式得到胃酸分泌抑制百分比。將試驗化合物懸浮于3％阿拉伯樹膠溶液中，pyrolus結(jié)扎后立即以2ml/kg的劑量十二指腸內(nèi)給藥。
抑制(％)＝〔(對照組胃酸分泌平均量-試驗組胃酸分泌平均量)/試驗組胃酸分泌平均量〕×100所得結(jié)果示于表C中。
試驗例3大鼠大腦皮層中CCK-B受體結(jié)合試驗按照Chang等人的方法(Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A83，4923(1986))制備大鼠皮質(zhì)膜部分。在冰冷卻下將Sprague—Dawley雄性大鼠處死，取出大腦并浸泡在50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中，并切割皮層。在相同的緩沖液中將大腦皮層切碎并用Polytron均化。在2500g下將均漿離心，在50,000g下進一步將上清液離心。將沉淀物再懸浮于反應(yīng)緩沖溶液(10mM HEPES，5mM MgCl2，1mm EGTA，130mM NaCl；pH6.5)中。
結(jié)合試驗向150μl所得大鼠大腦皮層懸浮液中加入20μl硫酸化125I—CCK-8(終濃度15pM)和10μl試驗化合物或溶劑(總體結(jié)合)或1μM硫酸化CCK-8(非特異性結(jié)合)，并向其中加入反應(yīng)緩沖溶液至1ml。反應(yīng)混合物于25℃溫育120分鐘，隨后用GF/B濾紙(由Whatman生產(chǎn))過濾。用γ-計數(shù)器測定吸附于濾紙上的膜部分的放射性。
由總體結(jié)合與非特異性結(jié)合之間的差異得到與CCK-B受體的特異性結(jié)合。計算出在特異性結(jié)合的抑制作用中試驗化合物的IC50。
所得結(jié)果示于表D中。
從表C可明顯看出，本發(fā)明的化合物顯示出極好的胃泌素受體拮抗作用以及對胃酸分泌的抑制作用。
從表D可明顯看出，本發(fā)明的化合物對CCK-B受體顯示出極好的拮抗作用。 表A—1 表A—2 表A—3 表A—4 表A—5 表A—6 表A—7 表A—8 表A—9 表B—1 表B—2
表C
<p>表C(續(xù))
表D
本發(fā)明的化合物對胃泌素受體具有選擇性拮抗作用，不會引起由CCK—A受體拮抗作用產(chǎn)生的副作用，可用于治療和預(yù)防消化器官疾病，如消化性潰瘍，胃炎，消化性食管炎和Zollinger—Ellison綜合癥以及治療起源于胃腸道系統(tǒng)的腫瘤。這些化合物對CCK—B受體也具有選擇性拮抗作用，可用于治療食欲控制系統(tǒng)中的CCK相關(guān)性紊亂，增強和延長通過鴉片劑或非鴉片劑的鎮(zhèn)痛，誘發(fā)感覺缺失或痛覺缺失，治療和預(yù)防精神病癥狀包括焦慮癥和恐慌癥。
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物或其鹽 其中R1表示鹵原子，低級烷基，低級烷氧基，羥基，硝基，三氟甲基，低級烷硫基，?；然?，巰基或取代的或未取代的氨基；R2表示氫原子，取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的低級鏈烯基，取代的或未取代的低級炔基，取代的或未取代的低級烷氧基，取代的或未取代的?；?，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基；R3表示取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的環(huán)烷基，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基；R4表示氫原子，取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的雜環(huán)基，—OR5，—SR5，或—NR6R7，其中R5，R6和R7可以相同或不同，各自表示氫原子，取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的環(huán)烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的雜環(huán)基，低級烷氧基或取代的或未取代的氨基；或R6和R7共同形成—(CH2)m—或—(CH2)lNR8(CH2)k—(其中k，l和m各自表示1—8的整數(shù)；R8表示氫原子或低級烷基)；X和Y可以相同或不同，各自表示—CH2—，—NH—或—O—；n表示0—4的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中在通式(I)中，R1表示鹵原子，低級烷基，低級烷氧基或硝基；R2表示氫原子，取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的低級鏈烯基或取代的或未取代的芳基；R3表示取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的環(huán)烷基或取代的或未取代的芳基；R4表示取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的雜環(huán)基，—OR5或—NR6R7，其中R5，R6和R7可以相同或不同，各自表示氫原子，取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的雜環(huán)基，低級烷氧基或取代的或未取代的氨基；或R6和R7共同形成—(CH2)m—或—(CH2)lNR8(CH2)k—(其中k，l和m各自表示1—8的整數(shù)；R8表示氫原子或低級烷基)；X表示—CH2—，—NH—或—O—；Y表示—CH2—或—NH—；n表示0或1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其鹽，其中在通式(I)中，R1表示鹵原子，低級烷基，低級烷氧基或硝基；R2表示氫原子，取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的低級鏈烯基或取代的或未取代的芳基；R3表示取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的環(huán)烷基或取代的或未取代的芳基；R4表示取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的雜環(huán)基，—OR5或—NR6R7，其中R5表示氫原子，取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的環(huán)烷基或取代的或未取代的氨基；R6和R7可以相同或不同，各自表示氫原子，取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的雜環(huán)基或低級烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中在通式(I)中，R1表示甲基；R2表示取代的或未取代的低級烷基；R3表示取代的或未取代的芳基；R4表示—NR6R7，其中R6和R7可以相同或不同，各自表示氫原子，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基；X和Y可以相同或不同，各自表示—CH2—或—NH—；n表示0或1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中在通式(I)中，R2表示低級烷基，在其碳原子上具有兩個烷氧基或-O-Z-O-基團(其中Z表示取代的或未取代的低級亞烷基)的低級烷基，具有低級烷基酯基的低級烷基或具有雜環(huán)基的低級烷基；R3表示芳基，具有低級烷基的芳基或具有低級烷氧基的芳基；R4表示—NR6R7，其中R6和R7可以相同或不同，各自表示氫原子，芳基，具有低級烷基的芳基，具有低級烷氧基的芳基或具有羥基的芳基；X和Y可以相同或不同，各自表示—CH2—或—NH—；n表示0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中在通式(I)中，R2表示在其碳原子上具有兩個烷氧基或-O-Z-O-基團(其中Z表示取代的或未取代的低級亞烷基)的低級烷基，具有低級烷基酯基的低級烷基或具有雜環(huán)基的低級烷基；R3表示苯基，具有低級烷基的苯基或具有低級烷氧基的苯基；R4表示—NR6R7，其中R6表示氫原子，R7表示苯基，具有低級烷基的苯基，具有低級烷氧基的苯基或具有羥基的苯基；X表示—NH—；Y表示—CH2；n表示0。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物或其鹽，其中在通式(I)中，R2表示式(III)所示的基團 其中R10和R11各自表示取代的或未取代的低級烷基，或式(IV)所示的基團 其中Z表示取代的或未取代的低級亞烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中在通式(I)中，R2表示2，2—二乙氧基乙基；R3表示4—甲基苯基；R4表示—NR6R7，其中R6表示氫原子，R7表示4—甲基苯基；X表示—NH—；Y表示—CH2—；n表示0。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中在通式(I)中，R2表示2，2—二乙氧基乙基；R3表示4—甲基苯基；R4表示—NR6R7，其中R6表示氫原子，R7表示4—(N，N—二甲基氨基)苯基；X表示—NH—；Y表示—CH2—；n表示0。
10.根據(jù)權(quán)利要求1—9任一項的化合物或其鹽的光學(xué)活性異構(gòu)體。
11.式(II)所示的化合物或其鹽 其中R1表示鹵原子，低級烷基，低級烷氧基，羥基，硝基，三氟甲基，低級烷硫基，酰基，羧基，巰基或取代的或未取代的氨基；R3表示取代的或未取代的低級烷基，取代的或未取代的環(huán)烷基，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基；n表示0—4的整數(shù)；R9表示式(III)所示的基團 其中R10和R11各自表示取代的或未取代的低級烷基，或式(IV)所示的基團 其中Z表示取代的或未取代的低級亞烷基。
12.式(V)所示的化合物或其鹽 其中R1表示鹵原子，低級烷基，低級烷氧基，羥基，硝基，三氟甲基，低級烷硫基，?；?，羧基，巰基或取代的或未取代的氨基；R9表示式(III)所示的基團 其中R10和R11各自表示取代的或未取代的低級烷基，或式(IV)所示的基團 其中Z表示取代的或未取代的低級亞烷基，n表示0—4的整數(shù)；Ra表示低級烷基或低級芳烷基。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)所示的化合物及用于合成該化合物的中間體。式(I)中取代基R
文檔編號C07D401/04GK1117727SQ94191205
公開日1996年2月28日 申請日期1994年2月17日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月17日
發(fā)明者江崎徹, 江村岳, 星野英一 申請人:中外制藥株式會社