專利名稱：嗎啡喃合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及適合合成嗎啡喃化合物的方法。本發(fā)明可用于例如合成有機(jī)化學(xué) 和藥物科學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
嗎啡喃是基于以下核心化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物。
權(quán)利要求
1.一種制備非對映體富集的嗎啡喃的方法，包括(a)提供嗎啡或其類似物；(b)在酯 化反應(yīng)中將嗎啡上的一個(gè)或多個(gè)羥基轉(zhuǎn)化為一個(gè)或多個(gè)酯基，以制備酯化產(chǎn)物；(c)在去 甲基化反應(yīng)中將所述酯化產(chǎn)物上的N-甲基轉(zhuǎn)化為N-H基團(tuán)，以制備去甲基化產(chǎn)物；(d)在 烷基化反應(yīng)中將所述去甲基化產(chǎn)物上的N-H基團(tuán)轉(zhuǎn)化為N-烷基，以制備烷基化產(chǎn)物；和 (e)在純化步驟中純化所述烷基化產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述嗎啡喃具有式(I)的結(jié)構(gòu)
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立選 自H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的含雜原子的C1-C12烷基、取代或未取代的 C1-C12烯基、取代或未取代的含雜原子的C1-C12烯基、取代或未取代的C1-C12炔基、取代或未 取代的含雜原子的C1-C12炔基、取代或未取代的C5-C24芳基、取代或未取代的C5-C24雜芳基、 取代或未取代的C5-C24烷芳基、取代或未取代的含雜原子的C5-C24烷芳基、取代或未取代的 C5-C24芳烷基、取代或未取代的含雜原子的C5-C24芳烷基或功能基團(tuán)。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述嗎啡喃具有式(Ia)的結(jié)構(gòu)
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述嗎啡喃具有式(Ib)的結(jié)構(gòu)
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，R10是取代或未取代的C1-C12烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述嗎啡喃是PPL-IOl。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯化反應(yīng)將兩個(gè)羥基轉(zhuǎn)化為苯甲酸酯基ο
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述去甲基化反應(yīng)包括使所述酯化產(chǎn)物在 微波存在下接觸偶氮二羧酸二異丙酯。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述去甲基化反應(yīng)在約30分鐘內(nèi)完成至少 70%。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述烷基化反應(yīng)包括使所述去甲基化產(chǎn)物 接觸NaCNBH3和甲基環(huán)丙基酮，且所述烷基化產(chǎn)物包含α -甲基-環(huán)丙基-甲基。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述純化步驟包括使所述烷基化產(chǎn)物接觸 拆解試劑以形成鹽。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述拆解試劑是l-R-(+)_3-溴樟 腦-8-磺酸銨鹽。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，還包括(a)再結(jié)晶所述鹽以提供晶體；(b)任選地使 所述晶體接觸有效去除拆解試劑并提供酯化嗎啡喃的試劑；和(c)任選地使所述酯化嗎啡 喃接觸有效地將一個(gè)或多個(gè)酯基轉(zhuǎn)化為一個(gè)或多個(gè)羥基并提供非對映體富集的嗎啡喃的 試齊LU
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，從嗎啡或其類似物生產(chǎn)的非對映體富集的 嗎啡喃的產(chǎn)率為至少25%。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述非對映體富集的嗎啡喃具有至少90% 的非對映體富集度。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，大規(guī)模生產(chǎn)所述非對映體富集的嗎啡喃。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，以分批工藝在一段時(shí)期內(nèi)實(shí)施所述方法， 且所述分批工藝產(chǎn)生大量的非對映體富集的嗎啡喃。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述非對映體富集的嗎啡喃的量為至少IOg0
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述時(shí)期少于3天。
21.在制備非對映體富集的嗎啡喃的方法中，改進(jìn)包括使嗎啡喃的非對映體混合物 接觸拆解試劑以形成鹽，以及選擇性地再結(jié)晶嗎啡喃非對映體中的一種。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述嗎啡喃具有式(I)的結(jié)構(gòu)
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述嗎啡喃是PPL-101，且選擇性地再結(jié) 晶(R)-異構(gòu)體。
24.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述拆解試劑是l-R-(+)_3-溴樟 腦-8-磺酸銨鹽。
25.在制備非對映體富集的嗎啡喃的方法中，改進(jìn)包括(a)提供嗎啡喃的非對映體混 合物；(b)將其中一種嗎啡喃的非對映體差向異構(gòu)化；(c)使(b)的所得物接觸拆解試劑； 和(d)再結(jié)晶(C)的所得物。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述嗎啡喃具有式(I)的結(jié)構(gòu)
27.如權(quán)利要求沈所述的方法，其特征在于，所述嗎啡是PPL-101，且(S)-非對映體差 向異構(gòu)化為(R)-非對映體。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述拆解試劑是l-R-(+)_3-溴樟 腦-8-磺酸銨鹽。
29.在制備嗎啡喃的方法中，改進(jìn)包括使嗎啡的二酯衍生物在有效進(jìn)行嗎啡二酯衍 生物N-去甲基化的反應(yīng)條件下接觸去甲基化試劑。
30.如權(quán)利要求四所述的方法，其特征在于，所述嗎啡喃是PPL-101。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述二酯衍生物是二苯甲酸酯衍生物。
32.如權(quán)利要求四所述的方法，其特征在于，所述方法還包括(a)烷基化嗎啡的N-去 甲基化二酯衍生物；和(b)在純化步驟中純化(a)的產(chǎn)物。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，所述純化步驟是不同于色譜的非對映體 分離方法。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述純化步驟包括結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明描述了嗎啡喃化合物及其合成方法。本發(fā)明的優(yōu)選方法能大規(guī)模制備非對映體富集的嗎啡喃。與先前用來制備嗎啡喃的方法相比，本發(fā)明的優(yōu)選方法制備非對映體富集的嗎啡喃還可花費(fèi)更少時(shí)間和/或采用更少反應(yīng)步驟和/或提供更好產(chǎn)率。本文公開的方法可用于合成有機(jī)化學(xué)以及藥物化學(xué)領(lǐng)域。
文檔編號C07D489/04GK102089311SQ200980123591
公開日2011年6月8日 申請日期2009年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月20日
發(fā)明者J·A·羅森 申請人:菲尼克斯藥物實(shí)驗(yàn)室股份有限公司