專利名稱：表面設(shè)有藥物涂層的不銹鋼心血管支架及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種介入式醫(yī)療器具，特別涉及一種用于人體冠心病介入治療的表面設(shè)有藥物涂層的不銹鋼支架及其制備方法。
背景技術(shù)：
經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(Percutaneous transluminal coronaryangioplasty，PTCA)術(shù)由于具有不需開(kāi)胸、成功率高、創(chuàng)傷小、無(wú)須全身麻醉、方便快速等優(yōu)點(diǎn)，因而成為目前臨床上治療冠心病的常用方法之一。但大量的臨床應(yīng)用結(jié)果顯示，球囊擴(kuò)張后，由于血管壁的急性閉鎖和彈性回縮、非正常的血管重建和組織增生等因素導(dǎo)致PTCA術(shù)后再狹窄率高達(dá)30％～50％，尤其是術(shù)后3～6個(gè)月。
1987年，Sigwart等首次將血管內(nèi)金屬支架用于冠狀動(dòng)脈，收到了意想不到的效果，為治療血管堵塞性疾病提供了很好的途徑。冠狀動(dòng)脈支架是一種由金屬不銹鋼材料制成的血管內(nèi)支撐器，它具有良好的可塑性和幾何穩(wěn)定性，可在閉合狀態(tài)下經(jīng)導(dǎo)管送至病變部位，然后用氣囊擴(kuò)張等方法將其展開(kāi)，起到臨時(shí)支撐血管的作用。冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)由于有效地避免了球囊擴(kuò)張后血管壁急性閉鎖、彈性回縮以及非正常的血管重塑，使初始管腔擴(kuò)大更為明顯，再狹窄率明顯降低。但由于支架無(wú)法避免組織增生，再加之金屬本身的血栓源性，使得支架植入后仍有13％～20％的再狹窄發(fā)生。由此可見(jiàn)，盡管冠狀動(dòng)脈支架在一定程度上減少了PTCA后血管再狹窄的發(fā)生，但其臨床應(yīng)用還面臨著以下問(wèn)題1)亞急性血栓(術(shù)后10天內(nèi))；2)遲發(fā)性血栓；3)平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖、遷移引起的內(nèi)膜、中膜增生(14天高峰，持續(xù)1個(gè)月左右)。
為了解決上述問(wèn)題，人們?cè)噲D采用物理的、化學(xué)的等方法對(duì)支架表面進(jìn)行適當(dāng)?shù)母男蕴幚硪蕴岣咂渖锵嗳菪?。其中，藥物包被就是其中最有望獲得臨床應(yīng)用的改性方法之一。藥物包被支架，是將藥物(如抗血栓劑、抗增殖劑)通過(guò)離子鍵、共價(jià)鍵或物理吸附等方法涂于支架表面，藥物隨著支架被輸送到病變靶區(qū)，在靶區(qū)釋放進(jìn)入血液。從而有效地避免全身用藥引起的副作用，提高靶區(qū)藥物的濃度。
US 4,613,665.在支架表面先負(fù)載偶聯(lián)劑，然后通過(guò)離子鍵將肝素負(fù)載于支架表面。US 5,112,457.采用等離子體技術(shù)在支架表面沉積一層N-己基吡咯烷酮膜，然后通過(guò)表面羰基接枝肝素。EP0,879,595A2.在支架表面涂覆兩層不同的物質(zhì)，外層為肝素與三月桂胺類表面活性劑，內(nèi)層由肝素與硅樹(shù)脂組成，肝素以一定的速率緩慢釋放。以上三項(xiàng)專利披露的藥物涂層支架的抗血栓性能均得到大幅度提高，但支架的抗組織增生性能有待進(jìn)一步提高。
USP 6，153,252.報(bào)道以ε-己內(nèi)酯-乙交酯共聚物為材料，制備雷帕霉素藥物洗脫支架。研究結(jié)果表明，含有雷帕霉素的支架在內(nèi)膜中膜比(intima area/media area)方面明顯優(yōu)于不含藥物的支架，具有良好的抗狹窄性能。
Chen等[18]的研究表明，EVAL包覆長(zhǎng)春花堿的支架可以達(dá)到局部緩慢釋放藥物、有效地抑制平滑肌細(xì)胞的增生和平移的效果。
徐仲英[19]則以地塞米松為藥物模型，聚乳酸為載體，研究了血管內(nèi)支架對(duì)內(nèi)膜增生的影響。結(jié)果表明，藥物支架減少新生內(nèi)膜厚度約33％，而血栓發(fā)生率高于裸支架。
US6,231,600中設(shè)計(jì)了一種能夠防止組織增生和血栓發(fā)生的多涂層支架工藝第一層由聚合物、抗增生藥(紫杉醇)及交聯(lián)劑(乙烯亞胺)組成，第二層為抗凝血的藥物肝素，肝素通過(guò)交聯(lián)劑鍵合在支架表面。但該制備工藝較復(fù)雜，而且引入了有毒物質(zhì)(乙烯亞胺)，不利于臨床應(yīng)用推廣。
CN 01142641.1中先通過(guò)二環(huán)己基碳亞氨將抗血栓劑肝素交聯(lián)于聚(乳酸-羥基乙酸-天冬氨酸)上形成肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-天冬氨酸)，然后將支架浸漬于肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-天冬氨酸)和抗增生劑(雷帕霉素)的氯仿溶液中，干燥后變得到具有抗增生和血栓的支架。盡管該工藝克服傳統(tǒng)了物理共混的不耐體液沖刷以及化學(xué)結(jié)合過(guò)程中引入有毒物質(zhì)的缺陷，但肝素化聚(乳酸-羥基乙酸-天冬氨酸)的制備過(guò)程較為復(fù)雜，材料降解后生成的酸性物質(zhì)會(huì)刺激平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增生，而且專利中披露的抗增生劑(雷帕霉素)包覆在支架最外層，雷帕霉素的釋放速率較難控制，難以滿足臨床的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)一種能夠同時(shí)防止組織增生和血栓發(fā)生的表面設(shè)有藥物涂層的不銹鋼心血管支架及其制備方法。
本發(fā)明的構(gòu)思是這樣的利用具有良好生物相容性和力學(xué)性能的非生物降解彈性體在不銹鋼表面包覆抗增生藥物，同時(shí)在支架外表面接枝抗血栓劑。該支架植入后，抗增生藥物緩慢釋放，從而有效地抑制平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增殖、遷移和內(nèi)膜、中膜的增生。支架內(nèi)外表面接枝的肝素不易脫落，能夠預(yù)防亞急性及長(zhǎng)遠(yuǎn)血栓的發(fā)生，而且肝素固定化有利于提高材料表面的親水性和生物相容性；促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞在材料表面的粘附和生長(zhǎng)，加速支架表面和血管壁內(nèi)皮化進(jìn)程，加速受傷處血管壁的愈合；同時(shí)，肝素化的材料表面具有一定的抗炎作用。
作為涂層表面使用的高分子聚合物，既要具有良好的組織相容性，又要作為藥物的載體并控制藥物的釋放速率，同時(shí)還必須與基體結(jié)合牢固并具有足夠的強(qiáng)度和彈性以承受支架運(yùn)輸、支架擴(kuò)張及體液沖刷過(guò)程中的各種應(yīng)力。乙烯-醋酸乙烯酯、丙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯、乙烯-甲基丙烯酸丁酯、聚氨酯等的嵌段共聚物或無(wú)規(guī)共聚物以及甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯等具有較大的斷裂強(qiáng)度和斷裂伸長(zhǎng)率、良好的藥物滲透性和生物相容性。因此，本發(fā)明采用乙烯-醋酸乙烯酯、丙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯、乙烯-甲基丙烯酸丁酯、聚氨酯等的嵌段共聚物或無(wú)規(guī)共聚物以及甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯作為不銹鋼表面的涂層材料。
紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、環(huán)孢菌素、長(zhǎng)春花堿、大黃素或地塞米松等藥物具有較好的抗組織增生效果，因此，本發(fā)明采用紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、環(huán)孢菌素、長(zhǎng)春花堿、大黃素或地塞米松等藥物來(lái)抑制平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增殖和遷移，解決支架植入后的內(nèi)膜和中膜增生問(wèn)題。
低溫等離子體對(duì)高聚物的改性屬于氣固相干式反應(yīng)體系，不污染環(huán)境且反應(yīng)僅涉及材料的淺表面(π10-8m)，可在保持材料自身特性的同時(shí)賦予其表面新的功能。為此，本發(fā)明采用低溫等離子體對(duì)高聚物表面進(jìn)行處理，產(chǎn)生具有反應(yīng)活性的氧、氮自由基，提高材料表面的反應(yīng)活性。
肝素不僅具有良好的抗血栓性，而且表面接枝肝素的聚合物表面可促進(jìn)細(xì)胞粘附和生長(zhǎng)，具有良好的生物相容性(王秀芬等，等離子體引發(fā)聚乙烯表面肝素化及其生物相容性)；此外，肝素可明顯抑制促炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等的釋放，增加抗炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-10的水平，從而有效地改善材料的抗炎性能。(Grossi EA，Kallenbach K，Chau S，et al.Impact of heparin bonding on pediatriccardiopulmonary bypassa prospectiverandomized study.Ann ThoracSurg，2000，70191～196)。因此，本研究在支架外表面接枝肝素。
在植入材料表面接枝肝素應(yīng)考慮以下三點(diǎn)1)盡可能增加植入物表面的肝素量；2)確保肝素的結(jié)構(gòu)不會(huì)發(fā)生變化，以使其生物活性能夠有效發(fā)揮；3)提高接枝的牢固度，避免肝素的脫落。為此，本發(fā)明采用低溫等離子體引發(fā)、氣相法將肝素均勻接枝于支架的外表面。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明的表面設(shè)有藥物涂層的不銹鋼心血管支架，包括支架、涂覆在支架表面的含有治療有效量的抗增生藥物的非生物降解彈性體藥物涂層、涂覆在支架表面非生物降解彈性體涂層和接枝在非生物降解彈性體涂層表面的肝素。優(yōu)選的藥物涂層厚度為0.2～1000um，其中，抗增生藥物含量以非生物降解彈性重量計(jì)為0.01～20％。
按照本發(fā)明，還可在支架表面再設(shè)置一層厚度為0.2～2000um的非生物降解彈性體涂層。
所說(shuō)的不銹鋼心血管支架包括目前常規(guī)的支架，如316L不銹鋼支架、鈦鎳合金支架、聚合物支架等，優(yōu)選采用316L不銹鋼。
所說(shuō)的藥物包括紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、環(huán)孢菌素、長(zhǎng)春花堿、大黃素或地塞米松等中的一種；所說(shuō)的非生物降解彈性體優(yōu)選乙烯-醋酸乙烯酯、丙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯、乙烯-甲基丙烯酸丁酯、聚氨酯等嵌段共聚物或無(wú)規(guī)共聚物或甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯的聚合物。
.需要重點(diǎn)說(shuō)明的是，肝素接枝在涂層表面，因此僅僅改善了涂層表面的性質(zhì)，而保留了涂層原有的性能，接枝量為0.1ug～20ug/cm2。
本發(fā)明的制備方法包括如下步驟(1)將含有抗增生的藥物、非生物降解彈性體的有機(jī)溶液采用常規(guī)的方法，如US2001/0014717A1專利公開(kāi)的浸漬或噴涂方法涂覆在支架表面，所說(shuō)的包括甲苯、氯仿、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中的一種；所說(shuō)的浸漬工藝為將支架浸漬在上述包含抗增生藥物和非生物降解彈性體溶液(其中，非生物降解彈性體的濃度為1～10％，藥物濃度為0.01～10％，均為重量百分含量)中，浸漬時(shí)間為30～100s。所說(shuō)的噴涂工藝為將包含抗增生藥物和非生物降解彈性體的溶液(其中，非生物降解彈性體的濃度為0.5～10％，藥物濃度為0.01～10％，均為重量百分含量)置于霧化器中使其霧化，然后噴涂于支架表面。將浸漬或噴涂包含抗增生藥物和非生物降解彈性體的溶液后的支架移入真空干燥器中干燥。
(2)再采用浸漬或噴涂工藝將非生物降解彈性體溶液涂覆于支架表面。
(3)將步驟(2)的支架置于低溫等離子體裝置中，抽真空至背底真空度為5Pa，通入氧氣、氮?dú)饣驓鍤?，打開(kāi)射頻源進(jìn)行放電。其中處理?xiàng)l件為射頻功率20～500w，真空度10～100Pa，時(shí)間20～600s。處理好后關(guān)掉射頻源和氣體，打開(kāi)閥門(mén)通入肝素水溶液蒸汽，時(shí)間為5～120分鐘，優(yōu)選30～80分鐘，即可將肝素接枝于非生物降解彈性體涂層表面。
按照本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案，可將清洗好的支架先浸漬于無(wú)機(jī)酸與六亞甲基四胺的混合水溶液中，其中，無(wú)機(jī)酸的重量百分濃度為1～10％，六亞甲基四胺的重量百分濃度為0.1～10％，浸漬時(shí)間為0.5～30分鐘，取出，去離子水沖洗數(shù)分鐘，在70～120℃干燥以除去殘留去離子水；所說(shuō)的無(wú)機(jī)酸優(yōu)選鹽酸、硫酸、磷酸或硝酸中的一種或一種以上；然后再將支架浸漬于重量百分濃度為0.5～10％的硅烷偶聯(lián)劑的水溶液中，浸漬時(shí)間為2～100s，取出，自然老化5～24h，70～120℃干燥10～120分鐘；所說(shuō)的硅烷偶聯(lián)劑為具有如下結(jié)構(gòu)通式的化合物XR′SiR3其中，X＝氨基、巰基、乙烯基、環(huán)氧基等；R′＝C1～C6烷基；R＝C1～C6烷氧基。
硅烷偶聯(lián)劑采用市售產(chǎn)品。
首先采用酸液處理支架，清洗掉表面殘留有機(jī)污染物和清洗劑，并粗糙化和活化支架表面。并在支架表面引入硅烷偶聯(lián)劑，利用硅烷偶聯(lián)劑分子中大量的活性基團(tuán)在金屬和有機(jī)聚合物之間形成“分子橋”，從而將聚合物牢牢固定在支架表面，避免涂層脫落。
本發(fā)明利用具有良好生物相容性和力學(xué)性能的非生物降解彈性體在不銹鋼表面包覆抗增生藥物，同時(shí)利用低溫等離子體技術(shù)引發(fā)抗血栓劑接枝在支架內(nèi)外表面。該支架植入后，抗增生藥物緩慢釋放，從而有效地抑制平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增殖、遷移和內(nèi)膜、中膜的增生；支架內(nèi)外表面接枝的肝素不易脫落，能夠預(yù)防亞急性及長(zhǎng)遠(yuǎn)血栓的發(fā)生，而且肝素固定化有利于提高材料表面的親水性和生物相容性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞在材料表面的粘附和生長(zhǎng)，加速支架表面和血管壁內(nèi)皮化進(jìn)程。
本發(fā)明的效果評(píng)價(jià)(1)涂層結(jié)合強(qiáng)度的評(píng)價(jià)將制備好的藥物涂層支架擴(kuò)張至一定大小，然后在溫度37℃、液體流率50mL/min下沖刷24小時(shí)。取出，真空干燥除去表面殘留水。然后在日本電子公司(JEOL)生產(chǎn)的JSM-6360LV型掃描電子顯微鏡(SEM)觀察支架表面涂層的微結(jié)構(gòu)。
(2)抗增生藥物的釋放速率評(píng)價(jià)采用體外藥物釋放裝置測(cè)量將制備好藥物涂層支架放入盛有4mL純凈水的緩釋瓶中，然后將緩釋瓶放于37℃恒溫培養(yǎng)箱中進(jìn)行緩釋。釋放初期，每天更換緩釋介質(zhì)，后期則每3-7天更換一次緩釋介質(zhì)。用高效液相色譜分析緩釋液中的藥物濃度。計(jì)算藥物的累積釋放百分率。
高效液相色譜儀為angilent serials，C18柱，流動(dòng)相乙腈-水(50∶50)，流速為1.0mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為227nm，每次進(jìn)樣量為20μL，室溫下操作。
藥物濃度按以下標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算c＝0.20247x-0.02759(c為藥物濃度ug/mL，x為峰高，R＝0.99988)(3)表面接枝肝素量的評(píng)價(jià)肝素的定量分析采用甲苯胺藍(lán)法。將制備好的支架放入2mL生理鹽水和2mL甲苯胺藍(lán)的溶液中，振蕩，待充分反應(yīng)后，加入2mL正己烷振蕩提取生成的絡(luò)合物，水溶液層中殘余的甲苯胺藍(lán)采用紫外分光光度計(jì)在631nm處測(cè)定吸光度，根據(jù)標(biāo)定的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出肝素的濃度。反應(yīng)掉甲苯胺藍(lán)的量＝加入甲苯胺藍(lán)的總量-殘余甲苯胺藍(lán)的量，反應(yīng)掉甲苯胺藍(lán)的量即為支架表面肝素的接枝量。再結(jié)合支架的表面積，計(jì)算單位面積上肝素的接枝量。
肝素鈉的標(biāo)準(zhǔn)曲線的標(biāo)定，分別配制濃度為1.50～7.50ug/mL的肝素鈉生理鹽水溶液，取2mL加入一定濃度的甲苯胺藍(lán)溶液2mL，待充分反應(yīng)后，加入2mL正己烷，振蕩混合后，取下層水溶液在631nm波長(zhǎng)處測(cè)其吸光度，標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)曲線。


圖1為316L不銹鋼冠狀動(dòng)脈支架結(jié)構(gòu)示意圖(但不限于該結(jié)構(gòu)的支架)圖2為316L不銹鋼混合藥物支架擴(kuò)張、沖刷24小時(shí)后的結(jié)構(gòu)示意圖。
圖3為抗增生藥物的釋放率隨時(shí)間的變化具體實(shí)施方式
下面通過(guò)本發(fā)明方法的具體實(shí)施例的詳細(xì)描述來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但實(shí)施例不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1取316L不銹鋼支架，清洗、干燥。將上述支架浸漬于含0.00004克紫杉醇、0.40克乙烯-醋酸乙烯酯、7.59克甲苯的溶液中30s，取出，60℃下真空干燥20小時(shí)。再將支架浸漬于含0.2克乙烯-醋酸乙烯酯、9.8克甲苯的溶液中30s，取出、干燥。采用氮?dú)獾入x子體引發(fā)肝素接枝。等離子體處理?xiàng)l件為射頻功率20w，真空度50Pa，時(shí)間10min。通入4％的肝素水溶液30分鐘，干燥后即可得表面肝素接枝量為5.3ug/cm2的藥物支架，該支架記為T(mén)H-1。該聚合物涂層表面光滑、透明且與基體結(jié)合牢固。其中，抗增生藥物的釋放速率見(jiàn)附圖3，藥物釋放結(jié)束后，支架表面肝素的量為4.5ug/cm2。
實(shí)施例2取316L不銹鋼支架，清洗，干燥。將上述支架浸漬于含0.02克紫杉醇、0.18克乙烯-醋酸乙烯酯、7.8克甲苯的溶液中100s，取出，干燥。再將支架浸漬于含0.1克乙烯-醋酸乙烯酯、9.9克甲苯的溶液中30s，取出，干燥。采用氮?dú)獾入x子體引發(fā)肝素接枝，等離子體處理?xiàng)l件為射頻功率100w，真空度10Pa，時(shí)間2min。通入4％的肝素水溶液10分鐘，干燥后可得肝素接枝量為5.1ug/cm2的藥物支架，該支架記為T(mén)H-2。該聚合物涂層表面光滑、透明且與基體結(jié)合牢固。其中，抗增生藥物的釋放速率見(jiàn)附圖3。藥物釋放結(jié)束后，支架表面殘留肝素量為4.2ug/cm2。
實(shí)施例3取316L不銹鋼支架，清洗、干燥。將含0.002克紫杉醇、0.198克丙烯-醋酸乙烯酯的甲苯溶液20克噴涂于支架表面，干燥。再將支架浸漬于含0.2克乙烯-甲基丙烯酸甲酯、9.8克甲苯的溶液中，取出，干燥。采用氧氣等離子體引發(fā)肝素接枝。等離子體處理?xiàng)l件為射頻功率500w，真空度100Pa，時(shí)間10min。通入4％肝素水溶液15分鐘，干燥后可得含量為3.2ug/cm2的肝素藥物支架，該支架記為T(mén)H-3。該聚合物涂層表面光滑、透明且與基體結(jié)合牢固。其中，抗增生藥物的釋放速率見(jiàn)附圖3。藥物釋放結(jié)束后，支架表面殘留肝素量為2.8ug/cm2。
實(shí)施例4
取316L不銹鋼支架，清洗、干燥。將含0.01克紫杉醇、0.19克丙烯-醋酸乙烯酯的甲苯溶液20克噴涂于支架表面，干燥。再在支架?chē)娡?％的乙烯-甲基丙烯酸丁酯溶液，干燥。采用氬氣等離子體引發(fā)肝素接枝。射頻功率20w，真空度50Pa，時(shí)間10min。通入4％肝素水溶液120分鐘，干燥20小時(shí)可得含量為19.5ug/cm2的肝素藥物支架，該支架記為T(mén)H-4。該聚合物涂層表面光滑、透明且與基體結(jié)合牢固。其中，抗增生藥物的釋放速率見(jiàn)附圖3。藥物釋放結(jié)束后，支架表面殘留肝素量為17.3ug/cm2。
實(shí)施例5取316L不銹鋼支架，清洗，干燥。在支架表面噴涂1％的聚氨酯溶液，取出，60℃下真空干燥15小時(shí)。再將含0.01克紫杉醇、0.19克EVA的甲苯溶液20克噴涂于支架表面，取出，干燥。然后再在支架表面噴涂1％的乙烯-醋酸乙烯酯溶液，取出，干燥。采用氧氣等離子體引發(fā)肝素接枝。射頻功率200w，真空度20Pa，時(shí)間5min。通入4％肝素水溶液30分鐘，干燥20小時(shí)即可得含量為8.9ug/cm2的肝素藥物支架，該支架記為T(mén)H-5。該聚合物涂層表面光滑、透明且與基體結(jié)合牢固。其中，抗增生藥物的釋放速率見(jiàn)附圖3。藥物釋放結(jié)束后，支架表面殘留肝素量為8.0ug/cm2。
實(shí)施例6取316L不銹鋼支架，清洗、干燥。將上述支架浸漬于含0.004克紫杉醇、0.40克乙烯-醋酸乙烯酯、7.596克甲苯的溶液30s，取出，60℃下真空干燥20小時(shí)。再將支架浸漬于含0.2克乙烯-醋酸乙烯酯、9.8克甲苯的溶液中30s，干燥。采用氮?dú)獾入x子體引發(fā)肝素接枝，等離子體處理?xiàng)l件為射頻功率100w，真空度100Pa，時(shí)間10min。通入4％肝素水溶液30分鐘，干燥后可得含量為7.9ug/cm2的肝素藥物支架，該支架記為T(mén)H-6。該聚合物涂層表面光滑、透明且與基體結(jié)合牢固。其中，抗增生藥物的釋放速率見(jiàn)附圖3。藥物釋放結(jié)束后，支架表面殘留肝素量為6.9ug/cm2。
實(shí)施例7取316L不銹鋼支架，清洗、干燥。將上述支架浸漬于含0.40克紫杉醇、0.08克乙烯-醋酸乙烯酯、7.52克甲苯的溶液，干燥。再將支架浸漬于含0.2克甲基丙烯酸丁酯、9.8克甲苯的溶液中60s，取出，60℃下真空干燥20小時(shí)。采用氮?dú)獾入x子體引發(fā)肝素接枝，等離子體處理?xiàng)l件為射頻功率100w，真空度50Pa，時(shí)間10min。通入4％肝素水溶液30分鐘，干燥后可得含量為6.2ug/cm2的肝素藥物支架，該支架記為T(mén)H-7。該聚合物涂層表面光滑、透明且與基體結(jié)合牢固。其中，抗增生藥物的釋放速率見(jiàn)附圖3，藥物釋放結(jié)束后，支架表面殘留肝素量為4.5ug/cm2。
實(shí)施例8取316L不銹鋼支架，清洗，干燥。將含0.3克紫杉醇、2克甲基丙烯酸甲酯的甲苯溶液20克噴涂于支架表面，取出，干燥。再在支架?chē)娡?.5％的丙烯-醋酸乙烯酯溶液，取出，干燥。采用氬氣等離子體引發(fā)肝素接枝，等離子體處理?xiàng)l件為射頻功率500w，真空度10Pa，時(shí)間10min。通入4％的肝素水溶液120min，干燥20小時(shí)即可得表面肝素接枝量20ug/cm2的藥物支架，該支架記為T(mén)H-8。該聚合物涂層表面光滑、透明且與基體結(jié)合牢固。其中，抗增生藥物的釋放速率見(jiàn)附圖3。藥物釋放結(jié)束后，支架表面殘留肝素量為18.2ug/cm2。
實(shí)施例9
取316L不銹鋼支架，清洗，干燥。將含0.4克紫杉醇、2克丙烯-醋酸乙烯酯的甲苯溶液20克噴涂于支架表面，取出，干燥。再在支架表面噴涂1％的丙烯-醋酸乙烯酯溶液5分鐘，取出，干燥。采用氬氣等離子體引發(fā)肝素接枝。等離子體處理?xiàng)l件為射頻功率200w，真空度100Pa，時(shí)間20s。通入4％肝素水溶液5分鐘，干燥即可得接枝量為0.1g/cm2的肝素藥物支架，該支架記為T(mén)H-9。該聚合物涂層表面光滑、透明且與基體結(jié)合牢固。其中，抗增生藥物的釋放速率見(jiàn)附圖3。藥物釋放結(jié)束后，支架表面殘留肝素量為0.06ug/cm2。
由上述實(shí)施例的結(jié)果可見(jiàn)，實(shí)驗(yàn)所設(shè)計(jì)的混合藥物涂層能夠明顯地抑制抗增生藥物紫杉醇的釋放，且隨著藥物含量和最外層涂層厚度的增加，藥物的釋放速率明顯下降。
實(shí)施例10取316L不銹鋼支架，清洗10min，晾干。將支架浸漬于含5mL濃鹽酸(36wt％)、0.42g六亞甲基四胺、15.34g水配成的鹽酸溶液中，浸漬5分鐘后取出，干燥。然后再將支架浸漬于含2.0gKH550、52.0g無(wú)水乙醇和12.67g水的溶液中，10s后取出，晾干15h，110℃老化20分鐘，取出。將上述預(yù)處理好的支架采用實(shí)施例1的方法進(jìn)行涂層，支架擴(kuò)張后，沖刷24小時(shí)后的支架，SEM顯微鏡下顯示如圖2所示，所制備的藥物涂層表面光滑、平整，未見(jiàn)明顯脫落。
權(quán)利要求
1.表面設(shè)有藥物涂層的不銹鋼心血管支架，其特征在于，包括支架、涂覆在支架表面的含有治療有效量的抗增生藥物的非生物降解彈性體藥物涂層、涂覆在支架表面的非生物降解彈性體涂層和接枝在非生物降解彈性體涂層表面的肝素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不銹鋼心血管支架，其特征在于，含藥物涂層厚度為0.2～1000um，其中，抗增生藥物含量以非生物降解彈性重量計(jì)為0.01～20％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不銹鋼心血管支架，其特征在于，所說(shuō)的抗增生藥物包括紫杉醇、雷帕霉素、更生霉素、環(huán)孢菌素、長(zhǎng)春花堿、大黃素或地塞米松中的一種或一種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不銹鋼心血管支架，其特征在于，所說(shuō)的非生物降解彈性體包括乙烯-醋酸乙烯酯、丙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯、乙烯-甲基丙烯酸丁酯、聚氨酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯等。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的不銹鋼心血管支架，其特征在于，所說(shuō)的乙烯-醋酸乙烯酯、丙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯、乙烯-甲基丙烯酸丁酯、聚氨酯為嵌段共聚物或無(wú)規(guī)共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的不銹鋼心血管支架，其特征在于，肝素接枝量為0.1ug～20ug/cm2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的不銹鋼心血管支架，其特征在于，在支架表面再設(shè)置一層厚度為0.2～2000um的非生物降解彈性體涂層。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述的不銹鋼心血管支架的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將含有抗增生的藥物、非生物降解彈性體的有機(jī)溶液浸漬或噴涂方法涂覆在支架表面；(2)再采用浸漬或噴涂工藝將非生物降解彈性體溶液涂覆于支架表面。(3)將步驟(2)的支架置于低溫等離子體裝置中，抽真空，通入氧氣、氮?dú)饣驓鍤?，打開(kāi)射頻源進(jìn)行放電，然后通入肝素水溶液蒸汽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，射頻源放電處理?xiàng)l件為射頻功率20～500w，真空度10～100Pa，時(shí)間20～600s。處理好后關(guān)掉射頻源和氣體。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，通入肝素水溶液蒸汽時(shí)間為5～120分鐘。
11.根據(jù)權(quán)利要求8～10任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將清洗好的支架先浸漬于無(wú)機(jī)酸與六亞甲基四胺的混合水溶液中，取出，去離子水沖洗，干燥；然后再將支架浸漬于硅烷偶聯(lián)劑的水溶液中，取出，自然老化，干燥。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，無(wú)機(jī)酸的重量百分濃度為1～10％，六亞甲基四胺的重量百分濃度為0.1～10％，浸漬時(shí)間為0.5～30min。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，然后再將支架浸漬于硅烷偶聯(lián)劑水溶液重量百分濃度為0.1～20％，浸漬時(shí)間為1～100s。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種混合藥物涂層316L不銹鋼心血管支架及其制備方法。該混合藥物涂層由具有良好生物相容性和力學(xué)性能的非生物降解彈性體、抗增生劑和抗血栓劑構(gòu)成。其中，內(nèi)層由非生物降解彈性體和具有抗增生的藥物構(gòu)成，外層由非生物降解彈性體和具有抗血栓的藥物構(gòu)成。該涂層的制備過(guò)程為首先采用浸漬或噴涂在支架表面依次制備非生物降解彈性體和抗增生的藥物混合涂層、非生物降解彈性體涂層，最后采用等離子體技術(shù)在外層非生物降解彈性體表面引發(fā)接枝抗血栓藥物。
文檔編號(hào)A61K38/12GK1568906SQ200410018039
公開(kāi)日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2004年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月29日
發(fā)明者劉昌勝, 袁媛 申請(qǐng)人:上海瑞邦生物材料有限公司, 迪泰技術(shù)有限公司