專利名稱：制備頭孢丙肟酯非對映異構(gòu)體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢丙肟酯，結(jié)構(gòu)式為 例如《默克索引》，第12版，第1991條描述的，本發(fā)明尤其涉及調(diào)節(jié)，例如改變兩種現(xiàn)有的非對映異構(gòu)體的非對映異構(gòu)比的方法，所述兩種現(xiàn)有的非對映異構(gòu)體是就與環(huán)系位置4上的羧酸酯基中的酯基氧相連的碳原子(在結(jié)構(gòu)式Ⅱ中用星號(*)標記的)而論的。目前市售的頭孢丙肟酯的非對映異構(gòu)比(B/A+B)可能大約為0.53。B在兩種非對映異構(gòu)體中非極性更強。由于這些單獨的非對映異構(gòu)體的生物利用率不同，用于口服給藥的頭孢丙肟酯的商品形式必須在限定的比率(B/A+B)范圍以內(nèi)；否則這樣的形式可能不是生物等效的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，0.5～0.6的非對映異構(gòu)比(B/A+B)是與商品形式生物等效。頭孢丙肟酯中非對映異構(gòu)體A和B的非對映異構(gòu)含量可以如《藥典論壇》，第23卷，第4期，4388頁(1997)所述，用HPLC進行測定，將上述內(nèi)容引入本文供參考，由此可以計算非對映異構(gòu)比(B/A+B)和(A/A+B)。
生產(chǎn)頭孢丙肟酯的一種方法可以通過結(jié)構(gòu)式Ⅲ的7-氨基-3-甲氧基-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯與活化的Z-2-(甲氧基亞氨基)-2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-乙酸的?；缘玫浇Y(jié)構(gòu)式Ⅰ的N-甲酰頭孢丙肟酯來進行。 發(fā)現(xiàn)，以0.48到低于0.50的非對映異構(gòu)比(B/A+B)，可以得到結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體的混合物。分離得到的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物中的甲?；缘玫浇Y(jié)構(gòu)式Ⅱ的頭孢丙肟酯的反應(yīng)對非對映異構(gòu)比(B/A+B)可能沒有顯著影響，結(jié)果，得到的頭孢丙肟酯中的(B/A+B)可能超出0.5～0.6的范圍。令人驚奇地是，現(xiàn)在已經(jīng)找到了一種簡單方法，其中，可以得到適當非對映異構(gòu)比的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體，該方法通過分離甲?；梢援a(chǎn)生非對映異構(gòu)比為0.5～0.6的頭孢丙肟酯。
在本發(fā)明的一個方面中，提供了用于調(diào)節(jié)，例如改變結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物的非對映異構(gòu)比(B/A+B)的方法，其中B在兩種非對映異構(gòu)體中非極性更強，例如，將非對映異構(gòu)比(B/A+B)調(diào)節(jié)至0.5～0.6；非對映異構(gòu)體是就結(jié)構(gòu)式Ⅰ中用星號標記的碳原子而論的，所述方法包括用醇，例如從(C1-6)醇中選擇醇；和水，處理結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物，例如在添加劑，例如選自有機酰胺、脲、咪唑烷酮或嘧啶酮的化合物中，例如，結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物在添加劑中的10～50％(重量/重量)的溶液；例如，每克結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物用3～10ml醇和10～30ml水，處理結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物。
根據(jù)本發(fā)明的方法可以進行如下可以生產(chǎn)結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物，例如用常規(guī)方式，例如下述7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(AMCA)是已知的化合物，并且例如用常規(guī)方式可以得到，該化合物的環(huán)系位置4上的羧酸基團可以被酯化以得到結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化合物。這一過程可以例如用常規(guī)方式完成，例如，通過將AMCA與結(jié)構(gòu)式為X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2的化合物例如在溶劑的存在下反應(yīng)，其中，X表示離去基團，例如常規(guī)離去基團，如鹵化物，例如碘化物?？梢酝瓿甚セ?，例如在常規(guī)溶劑中，例如諸如酮類的有機溶劑，例如丙酮，例如在烴，例如甲苯的存在下；和例如在堿的存在下；例如脒，如1,5-二氮雜雙環(huán)(4,3,0)壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮雜雙環(huán)(5,4,0)十一-7-烯(DBU)；或胍，例如直鏈胍，如四甲基胍、五甲基胍、四乙基胍、四甲基乙基胍和四甲基芐基胍或環(huán)狀或二環(huán)胍，例如1,5,7-三氮雜雙環(huán)-(4,4,0)-癸-5-烯、及其7-甲基、7-乙基、7-芐基和7-苯基衍生物。如果需要的話，可以將得到的結(jié)構(gòu)式Ⅲ化合物進行離析，例如用常規(guī)方式。
例如按上述，例如有或沒有離析，優(yōu)選沒有離析，得到的結(jié)構(gòu)式Ⅲ化合物的環(huán)結(jié)構(gòu)中位置7上的氮原子，可以例如用常規(guī)方式?；＿@一過程可通過例如酯化反應(yīng)中得到的結(jié)構(gòu)式Ⅲ化合物與下列物質(zhì)的反應(yīng)來完成活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸，例如，包括酯和酸鹵化物，如Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基-乙酸氯化物，例如以鹽的形式，例如鹽酸化物，包括通過Vilsmeier反應(yīng)可以得到的活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸?？梢陨a(chǎn)Vilsmeier活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸，例如用常規(guī)方式，例如反應(yīng)混合物中的就地法例如通過將Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸與磷氧基鹵化物，如氯化物，例如在Vilsmeier反應(yīng)條件下反應(yīng)。
?；梢栽谟袡C溶劑中進行，包括例如羧酸酯，例如乙酸酯，如乙酸乙酯；鹵代烴，例如脂族，如二氯甲烷；例如在酰胺如N,N-二甲基甲酰胺的存在下；例如在pH調(diào)節(jié)的存在下。例如，通過加入堿，如無機堿，如碳酸鹽或碳酸氫鹽，如鈉和鉀，或如弱堿性陰離子交換樹脂，可以實現(xiàn)pH調(diào)節(jié)，將pH值調(diào)至約2.5～8.0?？梢詫⒌玫降慕Y(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物進行離析，例如用常規(guī)方式?？梢缘玫椒菍τ钞悩?gòu)比(B/B+A)為0.47直到低于0.5的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物。
為了調(diào)節(jié)，例如改變，例如按上述，例如有或沒有離析，優(yōu)選沒有離析得到的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物的非對映異構(gòu)比，例如，可以用醇和水處理例如按上述?；玫降姆磻?yīng)混合物，例如在添加劑如在反應(yīng)條件下是液體并且結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物可以溶于其中的化合物的存在下，例如選自有機酰胺如甲酸或乙酸的酰胺，或環(huán)狀酰胺如吡咯烷酮或N-甲基吡咯烷酮，或脲如四甲基脲，或咪唑烷酮如1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMEU)或嘧啶酮如1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，或例如，如上所述各個添加劑的混合物的化合物，優(yōu)選有機酰胺或脲?？梢詫⑻砑觿┘尤氲锦；襟E中得到的反應(yīng)混合物中。從?；襟E中得到的反應(yīng)混合物中，例如該反應(yīng)混合物含有例如在酰化反應(yīng)之后加入到反應(yīng)混合物中的添加劑，可以蒸發(fā)除去酰化步驟中使用的、不同于上述添加劑的溶劑，例如，將添加劑的主要部分保留在蒸發(fā)殘留物中。
?；襟E中得到的反應(yīng)混合物或者上文提到的蒸發(fā)殘留物，例如按上述可以得到的，可以是溶液，例如結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物在添加劑中的10～50％(重量/重量)的溶液，所述添加劑含有例如水，例如少量的水，例如從?；襟E中產(chǎn)生的少量的水，和例如含有適量有機溶劑，例如除添加劑之外的有機溶劑，例如象酯化和/或?；襟E中使用的有機溶劑，例如從痕量直到相對于結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的30％(重量/重量)，例如取決于是否或在什么程度上使用蒸發(fā)步驟。
可以用水和醇處理酰化步驟中得到的反應(yīng)混合物或按上述得到的蒸發(fā)殘留物，例如加入，例如滴入，或者例如通過使-蒸發(fā)殘留物或?；襟E中得到的反應(yīng)混合物流到，例如流入，醇/水混合物中，或者-醇/水混合物流到，例如流入，蒸發(fā)殘留物或酰化步驟中得到的反應(yīng)混合物中，或者-蒸發(fā)殘留物或?；襟E中得到的反應(yīng)混合物流到，例如流入，醇；或者醇流到，例如流入，蒸發(fā)殘留物或酰化步驟中得到的反應(yīng)混合物中；并將水加到，例如滴到，例如加入，例如滴入，得到的混合物中；或者將得到的混合物加到，例如加入，水中。
適當?shù)拇及ɡ?C1-6)醇，優(yōu)選甲醇和乙醇以及單個醇的混合物。醇的適當量包括優(yōu)選每克結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物用3～10ml的醇，例如每克結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物用5～6ml的醇。水的適當量包括每克結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物用大于5ml的水量，例如每克結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物用10～30ml的水量。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物可以沉淀，例如以無定形的，例如可過濾的形式。得到的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物的非對映異構(gòu)比(B/B+A)可以取決于混合物中的醇/水比，可以隨著相對于水的醇量的增加而增大。使用約1∶1～1∶6的醇/水比，優(yōu)選1∶1.5～1∶5的醇/水比，可以方便地得到非對映異構(gòu)比(B/B+A)為至少0.5和更大的非對映異構(gòu)體混合物。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供了用于生產(chǎn)非對映異構(gòu)比(B/A+B)為0.5～0.6的結(jié)構(gòu)式Ⅱ的頭孢丙肟酯的非對映異構(gòu)體混合物的方法，其中B是兩種非對映異構(gòu)體中非極性更強的，所述非對映異構(gòu)體是就結(jié)構(gòu)式Ⅱ中用星號標記的碳原子而論的，所述方法包括通過使結(jié)構(gòu)式Ⅲ化合物，例如結(jié)構(gòu)式Ⅲ化合物的非對映異構(gòu)體混合物，例如通過用結(jié)構(gòu)式為X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2的化合物(其中X表示離去基團)酯化7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸所生產(chǎn)的上述混合物，與活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸發(fā)生酰化反應(yīng)生產(chǎn)結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物，例如，以低于0.5的非對映異構(gòu)比；在添加劑例如選自有機酰胺、脲、咪唑烷酮或嘧啶酮的化合物中，處理結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物，例如結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物在添加劑中的10～50％(重量/重量)的溶液；用醇，例如選自(C1-6)醇的醇，和水，例如每克結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物用3～10ml醇和10～30ml水處理結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物；從與噻唑基相連的氨基分離甲?；?。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供了用于生產(chǎn)非對映異構(gòu)比(B/A+B)為0.5～0.6的結(jié)構(gòu)式Ⅱ的頭孢丙肟酯的非對映異構(gòu)體混合物的方法，其中，B是兩種非對映異構(gòu)體中非極性更強的，非對映異構(gòu)體是就結(jié)構(gòu)式Ⅱ中用星號標記的碳原子而論的，該方法的特征在于下述步驟ⅰ)在溶劑存在下，例如和在堿存在下，用結(jié)構(gòu)式為X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2的化合物酯化7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，其中，X表示離去基團；ⅱ)用活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸，例如鹵化物使步驟ⅰ)中得到的結(jié)構(gòu)式Ⅲ化合物的環(huán)系位置7上的胺基發(fā)生酰化，例如在堿的存在下；ⅲ)將選自有機酰胺、脲、咪唑烷酮或嘧啶酮的化合物加到步驟ⅱ)中得到的反應(yīng)混合物中，并蒸發(fā)除去?；襟E中使用的溶劑，和ⅳ)用醇和水處理步驟ⅲ)中得到的蒸發(fā)殘留物。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供了用于離析結(jié)構(gòu)式Ⅰ的7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基-羰基氧基)-乙酯(作為非對映異構(gòu)體的混合物)的方法；例如，在結(jié)構(gòu)式Ⅲ化合物與Z-2-(甲氧基亞氨基)-2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-乙酸的活化的衍生物在溶劑中反應(yīng)以后，其特征在于，向結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的溶液中加入有機酰胺、脲、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMEU)或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，然后，通過蒸發(fā)除去溶劑，將蒸發(fā)殘留物與水/醇混合。
根據(jù)本發(fā)明的方法對生產(chǎn)非對映異構(gòu)比(B/A+B)為0.5～0.6的頭孢丙肟酯是有用的，其中B是兩種非對映異構(gòu)體中非極性更強的。非對映異構(gòu)比(B/A+B)為0.5～0.6的頭孢丙肟酯，例如藥物組合物中的頭孢丙肟酯，與例如目前市售的藥物組合物中的頭孢丙肟酯是生物等效的。因此，根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的頭孢丙肟酯可以使用與目前市售的頭孢丙肟酯相同的劑量和相同的說明。
在下面的實施例中，更充分地說明了本發(fā)明，但是不應(yīng)該在任何方面限制本發(fā)明的范圍，給出的所有溫度是以攝氏度計。使用如下縮寫DBU=1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DMF=N,N-二甲基甲酰胺TMG=四甲基胍AMCA=7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸結(jié)構(gòu)式Ⅲ、Ⅰ化合物和頭孢丙肟酯中的非對映異構(gòu)含量A和B可以如《藥典論壇》，第23卷，第4期，4388頁(1997)所述，例如類似地，用HPLC進行測定，由此可以計算非對映異構(gòu)比(B/A+B)和(A/A+B)。
將蒸發(fā)殘留物分成幾部分，類似于實施例1b)中所述，沉淀出7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯，但是用每部分33.8g的蒸發(fā)殘留物而不是37g，使用下面表3中列出的乙醇量和下面表3中列出的水量，而不是上面表1中列出的量。得到了非對映異構(gòu)比(B/A+B)和(A/A+B)列于下面表3的7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯表3
實施例3a)7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯將30g AMCA在300ml丙酮中的懸浮液與14.2g TMG混合，在室溫下攪拌20分鐘。將得到的溶液冷卻至約0°，在約5分鐘的過程中，與38.0g碳酸1-碘乙基異丙酯在250ml甲苯中的溶液混合。在約0°繼續(xù)攪拌約4小時，將得到的溶液倒入600ml水與20ml濃HCl的混合物中。將得到的混合物的pH值調(diào)至1.0。水相用200ml甲苯萃取，與500ml二氯甲烷混合，然后通過加入5N的NaOH將pH值調(diào)至約8.2。得到了兩相體系；有機相用水萃取，并用MgSO4干燥，過濾除去MgSO4，用50ml二氯甲烷洗滌有機相，得到了7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯在二氯甲烷中的溶液590ml(含量62g/l)。非對映異構(gòu)比B/(A+B)=0.48；(A/A+B)=0.52。b)Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基)-乙酸的Vilsmeier活化類似于實施例2a)中所述，但是用100ml二氯甲烷而不是200ml乙酸乙酯，27ml DMF而不是54ml,13.18g而不是26.36g(2-N-甲酰氨基-噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基)-乙酸進行活化。得到了(Vilsmeier)活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基)-乙酸。c)7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯如實施例2b)中所述，進行類似實驗，但是-用16.8g碳酸氫鈉而不是33.6g，用374ml水而不是748ml水，將混合物加到根據(jù)實施例3a)得到的317ml溶液中，該溶液含有0.0525mol 7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯；和-加入73ml二氯甲烷而不是228ml乙酸乙酯；-將得到的混合物加到含有根據(jù)實施例3b)得到的(Vilsmeier)活化的(2-N-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基)-乙酸的混合物而不是根據(jù)實施例2a)得到的混合物中；和-在第一次相分離之后，使用實施例2b)中所述的第一次相分離以后的一半量的溶劑、水、酸和堿，但是用DMF代替二甲基乙酰胺。
得到了非對映異構(gòu)比(B/A+B)為0.47的7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯。
向32.9g蒸發(fā)殘留物中加入58.5ml乙醇。向得到的混合物中逐滴加入105ml水。得到了非對映異構(gòu)比(B/A+B)為0.50的7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)-乙酯。
向32.9g蒸發(fā)殘留物中逐滴加入370ml水。得到了非對映異構(gòu)比(B/A+B)為0.475的7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙酯。
權(quán)利要求
1．用于調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物的非對映異構(gòu)體混合物的非對映異構(gòu)比(B/A+B)的方法，其中B是兩種非對映異構(gòu)體中非極性更強的， 所述非對映異構(gòu)體是就結(jié)構(gòu)式Ⅰ中用星號標記的碳原子而論的，該方法包括用醇和水處理結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，該方法包括將非對映異構(gòu)比(B/A+B)調(diào)節(jié)至0.5～0.6。
3．根據(jù)前面任一權(quán)利要求的方法，該方法包括用醇和水在添加劑中處理結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物。
4．根據(jù)前面任一權(quán)利要求的方法，該方法包括在選自有機酰胺、脲、咪唑烷酮或嘧啶酮的化合物中處理結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物。
5．根據(jù)前面任一權(quán)利要求的方法，該方法包括從(C1-6)醇中選擇醇。
6．一種方法，其中用醇和水處理結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物在添加劑中的10～50％(重量/重量)的溶液。
7．根據(jù)前面任一權(quán)利要求的方法，該方法包括每克結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物用3～10ml醇和10～30ml水處理結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物。
8．用于生產(chǎn)非對映異構(gòu)比(B/A+B)為0.5～0.6的結(jié)構(gòu)式Ⅱ的頭孢丙肟酯的非對映異構(gòu)體混合物的方法，其中B是兩種非對映異構(gòu)體中非極性更強的，所述非對映異構(gòu)體是就結(jié)構(gòu)式Ⅱ中用星號標記的碳原子而論的， 該方法包括通過用活化的Z-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸使結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化合物發(fā)生?；磻?yīng) 生產(chǎn)結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物， 處理根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項得到的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的非對映異構(gòu)體混合物，從與噻唑基相連的氨基分離甲?；?br> 9．根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中，通過用結(jié)構(gòu)式為X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2的化合物酯化7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸生產(chǎn)結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化合物，其中，X表示離去基團。
10．用于生產(chǎn)權(quán)利要求8中所定義的結(jié)構(gòu)式Ⅱ的頭孢丙肟酯的非對映異構(gòu)體混合物的方法，所述非對映異構(gòu)體混合物的非對映異構(gòu)比(B/A+B)為0.5～0.6，其中B是兩種非對映異構(gòu)體中非極性更強的，所述非對映異構(gòu)體是就結(jié)構(gòu)式Ⅱ中用星號標記的碳原子而論的，該方法的特征在于下述步驟ⅰ)用結(jié)構(gòu)式為X-CH-(CH3)-O-CO-O-CH(CH3)2的化合物酯化7-氨基-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，其中X表示離去基團；ⅱ)用活化的(2-N-甲酰氨基-噻唑-4-基)-甲氧基亞氨基乙酸使步驟ⅰ)中得到的結(jié)構(gòu)式Ⅲ化合物的環(huán)系位置7上的胺基發(fā)生?；磻?yīng)；ⅲ)將選自有機酰胺、脲、咪唑烷酮或嘧啶酮的化合物加到步驟ⅱ)中得到的反應(yīng)混合物中，蒸發(fā)除去?；襟E中所用的溶劑，和ⅳ)用醇和水處理步驟ⅲ)中得到的蒸發(fā)殘留物。
11．用于離析結(jié)構(gòu)式Ⅰ的7-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)-乙酯(作為非對映異構(gòu)體混合物)的方法， 例如，結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化合物與活化的Z-2-(甲氧基亞氨基)-2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)-乙酸在溶劑中反應(yīng)之后， 該方法的特征在于向結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物的溶液中加入有機酰胺、脲、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMEU)或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，隨后通過蒸發(fā)除去溶劑，并將蒸發(fā)殘留物與水/醇混合。
全文摘要
用于調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物的非對映異構(gòu)體混合物的非對映異構(gòu)比的方法,所述非對映異構(gòu)體是就結(jié)構(gòu)式Ⅰ中用星號標記的碳原子而論的,該方法包括用醇和水處理結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物,以及該方法在生產(chǎn)具有預(yù)期的非對映異構(gòu)比,例如0.5～0.6的頭孢丙肟酯中的應(yīng)用。
文檔編號C07D501/00GK1288466SQ99802080
公開日2001年3月21日 申請日期1999年1月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月9日
發(fā)明者J·格瑞爾, J·魯?shù)律釥? K·托特施尼格, S·沃爾夫 申請人:生物化學(xué)有限公司