專利名稱：鈣拮抗藥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類新的環(huán)胍及其用作鈣拮抗藥。另一方面，本發(fā)明涉及一組已知的環(huán)胍新用途的發(fā)現(xiàn)。
按照本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)一類新的環(huán)胍衍生物，它們可用作鈣拮抗藥。這些化合物和其藥用酸加成鹽可以由以下結構式表示
其中Q代表一個取代基，選自(CH2)n(其中n是2～10的一個整數(shù))、
;A是一個選自-NH-(CH2)m(其中m是0～5的一個整數(shù))的取代基、哌啶子基取代基或哌嗪基取代基;Ar和A1各分別代表苯環(huán)，而且各苯環(huán)上可以取代有3個以下的取代基，所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基和三氟甲基;R代表氫或C1-4烷基;R1代表氫或C1-4烷基;這些化合物還可以是其旋光異構體和互變異構體;條件是1)當Q代表(CH2)2，3或4時，則A不代表N-(CH2)0;和2)當Q代表(CH2)2和R是C1-4烷基時，則A不是N-(CH2)。
由以上兩個條件包括的那些化合物在本技術領域中被當作低血糖藥?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，這些已知的化合物也可用作鈣拮抗藥。
在整個說明書中，式Ⅰ化合物的任何參照物都應認為是包括所有公知的環(huán)胍以及新一類的環(huán)胍。所以，在說明書中介紹制備化合物的方法、這些化合物作為鈣拮抗藥的用途以及配制其藥物組合物的方法的那些部分同樣適用于公知的環(huán)胍和本發(fā)明包括的新的環(huán)胍類。
已發(fā)現(xiàn)，鈣拮抗藥可用于治療多種病癥，能有效地治療心律失常、心絞痛、抑郁癥、高血壓、癲癇、躁狂。還發(fā)現(xiàn)，它們具有舒張血管的作用，因此能治療充血性心力衰竭。近年來，還發(fā)現(xiàn)它們能用于防治消腫(reperfusion)療法伴生的鈣超載現(xiàn)象。式Ⅰ化合物對于這些治療指征也是有效的。
在本申請書中所用的術語意義如下a)術語“鹵素”指的是氟、氯或溴原子;
b)術語“C1-4烷基”指的是含有1～4個碳原子的支鏈或直鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基;
c)術語“C1-4烷氧基”指的是含有1～4個碳原子的支鏈或直鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基;
d)術語“哌啶子基”指的是以下取代基;
e)術語“哌嗪基”指的是以下取代基;
f)術語“三氟甲基”指的是以下取代基-CF3;
g)術語“羥基”指的是以下取代基-OH，和;
h)術語“苯基”和“苯環(huán)”指的是以下取代基。
“藥用酸加成鹽”旨在應用由式Ⅰ或任何其中間體表示的堿性化合物的無毒性的有機或無機酸加成鹽。形成合適的鹽的無機酸的例子有鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸金屬鹽，如磷酸-氫鈉和硫酸氫鉀。形成合適的鹽有機酸的例子有一-、二-和三羧酸。舉例來說，這些酸的例子有乙酸、乙二醇酸、乳酸、丙酮酸、檸檬酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、丙二酸、抗壞血酸、蘋果酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水揚酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸和磺酸類，例如甲磺酸和2-羥基-乙磺酸?？梢孕纬梢?或二-酸鹽，這類鹽既可以是呈含水的形式，也可以是基本無水的形式。一般來說，這些化合物的酸加成鹽溶于水和各種親水有機溶劑，與其游離堿形式相比，酸加成鹽一般顯示出較高的熔點。
某些式Ⅰ的化合物含有不對稱中心。在本申請書中，對式Ⅰ代表的化合物之一的任何參照物意指包括特定的旋光異構體或對映體的混合物。采用本領域公知的技術，例如在手性固定相上色層分離或借助于手性鹽形成法拆分和通過選擇性結晶隨后分離，都可以分離出特定的旋光異構體。
所有式Ⅰ化合物均含有胍部分。這種胍部分可以下述任何互變形式存在。應當認為，本發(fā)明包括顯示出以下這些互變形式的化合物
如以上式Ⅰ化合物中指出，Ar和Ar1可分別代表取代的或未取代的苯環(huán)。兩個苯環(huán)即可以均被取代、未取代，也可以只有一個苯環(huán)被取代。如果苯環(huán)是取代的，則各苯環(huán)上可取代有3個以下的取代基。這些取代基團可以相同或不同，取代在鄰-、間-、或對位的任意位置上。
在那些式Ⅰ化合物中A代表哌啶子基取代基，哌啶子基環(huán)的1-位應鍵合到式Ⅰ的二氨基取代的碳上，哌啶子基環(huán)的4-位應鍵合到式Ⅰ的二苯基取代的碳上。否則哌啶子基環(huán)應為未取代的。當A代表哌啶子基環(huán)時，在哌啶子基環(huán)中的一個氮原子應鍵合到式Ⅰ的二氨基取代的碳上，哌啶子基環(huán)的另一個氮原子應鍵合到式Ⅰ的二苯基取代的碳上。否則，哌啶子基環(huán)應是未取代的。
式Ⅰ包括的新的環(huán)胍類的代表物有a)2-(2，2-二苯基乙氨基)咪唑啉。
b)2-(3，3-二苯基丙氨基)咪唑啉。
c)2-(3，3-二苯基丙氨基)-1-甲基咪唑啉。
d)2-(4，4-二苯基丁氨基)-1-甲基咪唑啉。
e)2-(2，2-二苯基乙氨基)-1，4，5，6-四氫嘧啶。
f)2-〔3，3-雙-(4-氟苯基)丙氨基〕-1，4，5，6-四氫嘧啶。
g)2-(3，3-二苯基丙氨基)-1，4，5，6-四氫嘧啶。
h)2-(2，2-二苯基乙氨基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶。
i)2-(3，3-二苯基丙氨基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶。
j)2-(2，2-二苯基乙氨基)-1，4，5，6，7-五氫-1，3-二氮雜
。
k)2-(3，3-二苯基丙氨基)-1，4，5，6，7-五氫-1，3-二氮雜
。
l)2-(2，2-二苯基乙氨基)-1，4，5，6，7，8-六氫-1，3-二氮芳辛。
m)2-(3，3-二苯基丙氨基)-1，4，5，6，7，8-六氫-1，3-二氮芳辛。
n)2-〔3，3-雙-(4-氟苯基)丙氨基〕-1，4，5，6，7，8-六氫-1，3-二氮芳辛。
o)2-(2，2-二苯基乙氨基)-反-3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并咪唑。
p)2-(3，3-二苯基丙氨基)-反-3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并咪唑。
q)3-(2，2-二苯基乙氨基)-2，5-二氫-1H-2，4-苯并二氮雜
。
r)3-(3，3-二苯基丙氨基)-2，5-二氫-1H-2，4-苯并二氮雜
。
s)2-〔3，3-二(4-氟苯基)丙氨基〕-1，4，5，6-四氫嘧啶鹽酸鹽。
t)2-(4，4-二苯丁氨基)-1，4，5，6-四氫嘧啶鹽酸鹽。
u)2-〔4，4-二(4-氟苯基)丁氨基〕-1，4，5，6-四氫嘧啶鹽酸鹽。
v)2-(4，4-二苯基丁氨基)-1，4，5，6，7，8-六氫-1，3-二氮芳辛鹽酸鹽。
w)2-〔3，3-二(4-氟苯基)丙氨基〕-1，4，5，6，7，8-六氫-1，3-二氮芳辛鹽酸鹽。
x)2-〔4，4-二(4-氟苯基)丁氨基〕-1，4，5，6，7，8-六氫-1，3-二氮芳辛鹽酸鹽。
y)2-(2，2-二苯基乙氨基)-1，4，5，6，7，8，9-六氫-1，3-二氮芳辛鹽酸鹽。
z)2-(3，3-二苯基丙氨基)-1，4，5，6，7，8，9-七氫-1，3-二氮芳辛鹽酸鹽。
aa)2-(2，2-二苯基乙氨基)-1，4，5，6，7，8，9，10-八氫-1，3-二氮雜
鹽酸鹽。
bb)2-(3，3-二苯基丙氨基)-1，4，5，6，7，8，9，10-八氫-1，3-二氮雜
鹽酸鹽。
cc)2-(2，2-二苯基乙丙基)-1，3-二氮雜環(huán)十一-1-烯鹽酸鹽。
dd)2-(3，3-二苯基丙氨基)-1，3-二氮雜環(huán)十一、-1-烯鹽酸鹽。
ee)2-(2，2-二苯基乙氨基)-1，3-二氮雜環(huán)十一-1-烯鹽酸鹽。
ff)2-(3，3-二苯基丙氨基)-1，3-二氮雜環(huán)十一-1-烯鹽酸鹽。
gg)2-(2，2-二苯基乙氨基)-1，3-二氮雜環(huán)十三-1-烯鹽酸鹽。
hh)2-(3，3-二苯基丙氨基)-1，3-二氮雜環(huán)十三-1-烯鹽酸鹽。
ii)2-〔3，3-二(4-氟苯基)丙氨基)-1，3-二氮雜環(huán)十三-1-烯鹽酸鹽。
jj)2-〔4，4-二(4-氟苯基)丁氨基〕-1，3-二氮雜環(huán)十三-1-烯鹽酸鹽。
kk)2-〔4-(二苯基甲基)-1-哌啶子基〕-1，4，5，6-四氫嘧啶鹽酸鹽。
ll)2-〔4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕-1-哌啶子基〕-1，4，5，6-四氫嘧啶鹽酸鹽。
mm)2-〔4-(二苯基甲基)-1-哌啶子基〕-1，4，5，6，7，8-六氫-1，3-二氮芳辛鹽酸鹽。
nn)2-〔4-〔雙(4-氟苯基)甲基〕-1-哌啶子基〕-1，4，5，6，7，8-六氫-1，3-二氮芳辛鹽酸鹽。
已發(fā)現(xiàn)新用途的公知的環(huán)胍的代表物包括a)2-(1，1-二苯基甲氨基)咪唑啉。
b)2-(2，2-二苯基乙氨基)-1-甲基咪唑啉。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物中，Q代表(CH2)2、(CH2)3、(CH2)5或
;A代表NH-CH2、NH-(CH2)2或NH-(CH2)3;R和R1均代表氫。這些優(yōu)選的化合物以式Ⅱ和Ⅱa代表
可以采用本領域公知的技術合成式Ⅰ化合物。以下說明一種這樣的技術。
在式Ⅲ代表的2-甲硫基-1，3-二氮雜環(huán)烷和下式Ⅳ代表的二芳基烷胺之間進行置換反應
在式Ⅲ中，Q和R按式Ⅰ中定義。在式Ⅳ中，R1、A、Ar和Ar1也按式Ⅰ中定義。式Ⅲ的2-甲硫基-1，3-二氮雜環(huán)烷典型的是以酸加成鹽的形式存在。因此，Z可以代表任何合適的陰離子，如I-、Br-、Cl-、CF3SO-3或CH3SO-3。典型地，Z代表I-。
本領域專業(yè)人員都會看出，在式Ⅲ的2-甲硫基-1，3-二氮雜環(huán)烷和式Ⅳ的二芳基烷胺中出現(xiàn)的非反應性取代基最好相應于最終產(chǎn)物中存在的取代基。
例如，如果所需的環(huán)胍是2-(2，2-二苯基乙氨基)-1，4，5，6-四氫嘧啶，則可以通過在2-甲硫基-1，4，5，6-四氫嘧啶的酸加成鹽與2，2-二苯基乙胺之間進行置換反應加以制備。
置換反應一般是在約100℃～170℃下進行，反應時間約10～90分鐘。反應一般不加溶劑，但也可在一種有機溶劑(如乙醇或異丙醇)下進行。一般來說，使約等摩爾量的式Ⅲ的2-甲硫基-1，3-二氮雜環(huán)烷和式Ⅳ的二芳基烷胺之間進行反應。稍摩爾過量的反應物對反應并不有害。
可從反應區(qū)回收式Ⅰ的環(huán)胍并采用本領域公知的技術純化。典型地，將置換反應的產(chǎn)物溶于醇(如甲醇或異丙醇)中。使由此制取的溶液濃縮以便制成固體。然后，將所得固體再溶于溶劑(如甲醇或異丙醇)并用堿(如氫氧化鈉水溶液)中和，從而制備出環(huán)胍的游離堿。
然后，通過將環(huán)胍制成其鹽酸加成鹽，再使鹽酸鹽沉淀來回收環(huán)胍。用HCl的甲醇溶液接觸以上得到的被中和的溶液，可以制成環(huán)胍的鹽酸加成鹽。環(huán)胍的鹽酸鹽可以通過各種本領域公知的技術，如在2-丁酮或異丙醇存在下進行恒沸蒸餾而沉淀。典型地，過濾法收集沉淀物，然后用溶劑(如異丙醇或甲醇/2-丁酮)重結晶進一步純化。這種重結晶所用的其它合適的溶劑是本領域專業(yè)人員公知的。也可以視情況進一步進行色譜提純。
在本技術領域中，式Ⅳ的二芳基胺是公知的，其制備方法也是公知的。
可采用本領域熟知的技術制備式Ⅲ的2-甲硫基-1，3-二氮雜環(huán)烷。一種這樣的技術是使式Ⅴ定義的環(huán)硫脲(其中Q和R按式Ⅰ中定義)甲基化

本領域專業(yè)人員可以理解，式Ⅴ的環(huán)硫脲中存在的非反應性取代基最好相應于式Ⅲ的2-甲硫基-1，3-二氮雜環(huán)烷中出現(xiàn)的取代基。
甲基化反應一般是通過使約等摩爾量的式Ⅴ的環(huán)硫脲與碘甲烷接觸進行的。這種甲基化反應一般是在甲醇中進行的，反應溫度約10℃～65℃，反應時間約15分鐘～2小時。
可加入醚和過濾收集沉淀的產(chǎn)物以回收由此得到的2-甲硫基-1，3-二氮雜環(huán)烷的酸加成鹽。也可以用溶劑體系如甲醇/乙醚重結晶進行純化。
式Ⅴ的環(huán)硫脲及其制備方法在本領域是公知的。某些環(huán)硫脲是市售的。一種制備這些環(huán)硫脲的方法是以下反應方案。
首先，使二硫化碳與式Ⅵ代表的二胺(其中R和Q按式Ⅰ中定義)反應

此反應制得了式Ⅶ代表的二硫代氨基甲酸內鹽，其中Q和R按式Ⅰ中定義

然后使式Ⅶ的二硫代氨基甲酸內鹽進行熱分解反應以便制取式Ⅴ的環(huán)硫脲。
本技術領域專業(yè)人員可以理解，在式Ⅵ的二胺原料中出現(xiàn)的非反應性取代基應相應于在式Ⅶ的二硫代氨基甲酸內鹽中出現(xiàn)的取代基。
式Ⅵ的二胺原料與二硫化碳之間的反應一般是在約0℃～20℃之間進行，歷時約0.5～3小時。此反應一般是在醇溶劑(如乙醇)中進行。典型地，二胺和二硫化碳在反應介質中的含量約為等摩爾量。在由此得到的二硫代氨基甲酸內鹽，用于熱分解反應之前，不必對其進行純化。
然后，使式Ⅶ的二硫代氨基甲酸內鹽進行上述熱分解反應制備式Ⅴ的環(huán)硫脲。此熱分解反應既可以在無溶劑中進行，也可以在水一類的溶劑中進行，但此反應一般不使用溶劑。熱分解反應是使二硫代氨基甲酸鹽加熱到約100℃～200℃、最好約130℃～160℃進行的，反應時間約10分鐘～60分鐘。
可采用本領域公知的技術回收和純化由熱分解反應制取的式Ⅴ的環(huán)硫脲。一種合適的回收技術是用有機溶劑萃取，隨后加水于反應區(qū)。一般濃縮由此得到的有機層，所得濃縮物用一種溶劑如乙醇重結晶。
另一種方法為式Ⅰ環(huán)胍可通過前述式Ⅳ二芳烷基胺與式Ⅷ(Q和R如式Ⅰ所定義，X為Cl或OCH3，)1，3-二氮雜環(huán)烷烴之間的取代反應來合成。

該取代反應可按與上述的式Ⅲ甲硫基-1，3-二氮雜環(huán)烷烴與式Ⅳ二芳烷基胺之間的取代反應類似的方法進行。但在該方法中不能用這種變換的取代反應進行回收和純化?；厥蘸图兓峭ㄟ^下面修改的方法進行。
當取代反應是用式Ⅷ1，3-二氮雜環(huán)烷烴(其中X為OCH3)進行時，由此制得的環(huán)胍是以其游離堿形式存在的。因此在前面取代反應中所述的回收和純化過程要通過省略中和步驟來修改。在將反應產(chǎn)物溶于醇如甲醇后，形成環(huán)胍的鹽酸加成鹽，按前述方法從溶液中析出沉淀。收集該沉淀，按前述方法通過重結晶進一步提純。
當取代反應是用式Ⅷ1，3-二氮雜環(huán)烷烴(其中X為Cl)進行時，化合物的回收和純化按下面方法進行。該取代反應產(chǎn)生了環(huán)胍的鹽酸加成鹽。因此，將該反應產(chǎn)物溶于醇中，按前述方法將胍的鹽酸鹽從溶液中析出。收集沉淀，按前述方法通過重結晶進一步純化。
用下面方法制備式Ⅷ1，3-二氮雜環(huán)烷烴。首先將式Ⅸ羥胺(其中Q和R如式Ⅰ中定義)進行Lossen重排

由Lossen重排得到式Ⅹ表示的環(huán)脲(其中Q和R如上定義)

Lossen重排是按照本領域已知技術進行的。典型地是羥胺與過量多磷酸接觸約10分鐘至約3小時。典型的重排是在約100℃至約200℃溫度下進行的。
由此制得的式Ⅹ環(huán)脲按照本領域已知技術進行回收和純化。典型的回收是用有機溶劑來萃取。典型的是將得到的有機層濃縮，然后于如乙醇的溶劑中重結晶。
X為OCH3的式Ⅷ1，3-二氮雜環(huán)烷烴是按下面方法由式Ⅹ環(huán)脲制備的。將式Ⅹ環(huán)脲與等摩爾量的硫酸二甲酯(CH3)2SO4接觸。反應通常于0℃至100℃溫度下進行約2小時至14小時。
X為Cl的式Ⅷ1，3-二氮雜環(huán)烷烴可通過將式Ⅹ環(huán)脲與等摩爾量的三氯氧磷(POCl3)反應來制備。該反應通常在約20℃至100℃溫度下進行約2小時至約14小時。
式Ⅷ1，3-二氮雜環(huán)烷烴可通過本領域已知技術來回收和純化?；厥帐菍⑺拥椒磻獏^(qū)中然后用有機溶劑進行萃取完成的。得到的有機層通常先濃縮，然后將得到濃縮物用如乙酸乙酯/己烷溶劑系統(tǒng)重結晶。
前述式Ⅴ環(huán)硫脲(其中Q和R如式Ⅰ中定義)也可由式Ⅹ環(huán)脲制備

該反應是通過將式Ⅹ環(huán)脲與硫化劑如Lawesson′s試劑反應約0.5小時至約14小時來完成的。該反應通常于約20℃至約110℃溫度在如四氫呋喃或甲苯的溶劑中進行。一旦形成式Ⅴ環(huán)硫脲，就可通過前述方法進行回收和純化。然后可利用前述方法形成式Ⅲ2-甲硫基-1，3-二氮雜環(huán)烷烴。
綜上所述，式Ⅰ化合物是鈣拮抗劑。
用來說明式Ⅰ化合物是有效的鈣拮抗劑的一種方法是下面的試驗。該實驗等于這樣一個事實，即鈣離子增加了平滑肌纖維的收縮力。因此，將該化合物加到含平滑肌纖維和鈣離子的組織浴中，由此測量該化合物對肌纖維收縮力的作用。
實驗按下面方法進行。從雄性荷蘭豬(200-400g)上取一段2cm長回腸置于無Ca++K+Tgrocle′s溶液(濃度用mM表示，NaCl 137，KCl 40，NaH2PO40.4，NaHCO311.9，葡萄糖5.5)的離體器官浴中，然后于37℃通入95%O2，5%CO2。通過將氯化鈣加入洛中產(chǎn)生收縮，用1克載重物等弦測量。從而得到氯化鈣的累積劑量-響應曲線。然后清洗組織，與實驗化合物一起保溫20-25分鐘，然后重新建立Ca++濃度響應曲線。該制劑至少可穩(wěn)定5小時，從而得到重現(xiàn)的對Ca++的劑量-響應曲線。劑量比是由Ca++劑量-響應曲線上EO50的值來測定的，而PA2值是采用反回歸線分析法由Schild曲線測定的，O.Aruntakshana和H.O.Schild，Brit、J.pharmacol1448-52，1059?；蛘弋攦H使用一種濃度的拮抗劑時，pA2值可通過J.M.Van Rossum在Arch.Int.pharmacoclyn Ther.143299-330，1963中所述方法計算。
由于式Ⅰ化合物是鈣拮抗劑，因此它們在治療許多疾病中是有效的。它們可用于治療的疾病有心絞痛，高血壓，躁狂癥，癲癇，抑郁，肺動脈高血壓，高尿血酸，弛緩不能，氣喘，Raynaud現(xiàn)象和心律失常。該化合物還顯示出血管舒張性質，因此它們具有所需要的生理效應，例如，治療充血性心力衰竭。
最近有報道說當這些局部組織用血栓溶解劑如TPA或尿激酶治療時，局部缺血組織中細胞內鈣離子濃度過高與細胞死亡和損壞增加有關。這種現(xiàn)象被稱為鈣超載。式Ⅰ化合物可有效地治療鈣超載。
上述這些癥狀和疾病可通過將式Ⅰ化合物以治療這些疾病或癥狀的足夠劑量(如抗高血壓量，抗心絞痛量，抗躁狂量等)給藥于這些患者來得到減輕。所用量在該化合物能顯示出拮抗作用的劑量范圍內。
這些化合物產(chǎn)生鈣拮抗作用的劑量范圍依據(jù)下列因素變化所給的具有化合物，所要治療的具體疾病或癥狀及它們的嚴重程度，患者，患者所患的其他疾病，給藥途徑及可聯(lián)合給藥的其它藥物。一般來講，該化合物顯示鈣拮抗性質的劑量范圍為0.01mg/患者體重Kg/每天至約100mg/患者體重Kg/每天。
本發(fā)明化合物可以各種途徑給藥?？诜怯行У?。該化合物也可非腸道給藥(如，皮下，靜脈，肌內或腹膜內)。
口服給藥時，該化合物可制成固體劑型或液體劑型，如膠束，丸，片劑，糖錠劑，熔化劑，粉劑，懸浮劑或乳化劑。固體單位劑量形式可為普通白明膠型的膠束，該膠束含表面活性劑，潤滑劑和惰性填充劑，如乳糖，蔗糖和玉米淀粉或為緩釋劑。另一方面，式Ⅰ化合物可用常規(guī)片基質如乳糖，蔗糖和玉米淀粉與粘合劑如金合歡，玉米淀粉或白明膠，崩解劑如馬玲薯淀粉或藻酸，潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂混合制成片劑。液體制劑可通過將活性成份溶解于水溶性或非水溶性藥用溶劑中制備，液體制劑可含本領域已知的懸浮劑，甜味劑，調味劑和防腐劑。
對于非腸道給藥，可將本發(fā)明化合物溶于生理耐受的藥用載體中并可以溶液或懸浮液形式給藥。適宜的藥用載體有水，鹽水，葡萄糖溶液，果糖溶液，乙醇或動物油，植物油或合成油。藥物載體可含本領域已知的防腐劑，緩沖液等。
該化合物也可與惰性載體合并以便按照本領域已知技術在常規(guī)血清分析，血水平，尿水平等中應用它們。
本申請中使用的術語如下a)術語“患者”指熱血動物如大鼠，小鼠，狗，貓，荷蘭豬，和靈長類如人類。
b)術語“治療”指減輕或緩解患者的疾病或癥狀。
c)術語“心絞痛”指Goodman和Gilman在ThePharmacologicalBasisofTherapeutics第七版中定義的那些心絞痛。
d)術語“癲癇，躁狂癥，高血壓，抑郁，弛緩不能，氣喘和充血性心力衰竭”見MerckManual第十三版中的定義。
e)術語“血管舒張”見Dorland′SIllustratedMedicalDictionary第27版中定義。
f)術語“心律失?！敝溉魏尾煌谛呐K跳動正常節(jié)律的狀況。
g)術語“原發(fā)性肺高血壓”指在小肺動脈中存在著升高的動脈壓狀況。
下面的實施例是為了進一步說明本發(fā)明，但這并不意味著以任何方式限制本發(fā)明權利要求范圍。
實施例1本實施例目的是為了說明制備已知的環(huán)胍，2-(1，1-二苯甲基氨基)咪唑啉。
將含2-甲硫基咪唑啉氫碘酸鹽(7.40克，3.00×10-2摩爾)和1，1-二苯基甲胺(5.50克，3.00×10-2摩爾)混合物的燒瓶浸泡在已預熱到大約155℃的油浴中。將該混合物于150-160℃攪拌30分鐘。將得到的黃色玻璃狀物溶于少量甲醇，往其中加入2-丁酮，濃縮該溶液。將殘余物冷凍幾天后，過濾收集到5.70克(50%)產(chǎn)物的氫碘酸鹽。將該產(chǎn)物溶于甲醇(32ml)，加2N NaOH(16ml，3.2×10-2摩爾)堿化該溶液。過濾收集沉淀，得到3.19克(42%)游離堿。將該堿性物溶于甲醇(50ml)，將得到的溶液冷卻到0℃，同時加入甲醇鹽酸溶液。蒸發(fā)甲醇5-10分鐘后，加入異丙醇。過濾收集結晶的產(chǎn)物。用異丙醇重結晶后得到呈細小無色針狀的2-(1，1-二苯基甲氨基)咪唑啉鹽酸鹽2.64克(31%)m.P.210-212℃(下限.m.P.207-209℃)。
元素分析C16H17N3.HCl理論值CHN理論值66.786.3014.60實測值66.596.2414.67實施例2該實施例目的是為了說明制備一種已知環(huán)胍，2-(2，2-二苯乙氨基)-1-甲基咪唑啉。
將含1-甲基-2-甲硫基-咪唑啉氫碘酸鹽(2.58克，1.00×10-2摩爾)和2，2-二苯乙胺(1.97克，1.00×10-2摩爾)混合物的燒瓶沉浸在已預熱到大約155℃的油浴中。得到的黃色玻璃狀物用異丙醇處理，過濾收集得到的固體，將得到的無色粉未溶于甲醇(20ml)。通過緩慢加入2N NaOH水溶液(20ml，4.0×10-2摩爾)使其堿化，過濾收集得到的無色固體。將該固體溶于甲醇，該溶液在用甲醇鹽酸液處理前冷卻到0℃。蒸發(fā)甲醇，用異丙醇結晶得到的固體生成全米白色結晶的2-(2，2-二苯乙氨基)-1-甲硫基咪唑啉鹽酸鹽2.15克(83%)，m.p.238-241℃(分解)(下限m.p.235-237℃)。
元素分析C18H21N3·HCl
CHN計算值68.457.0213.30實測值68.357.1913.29實施例3本實施例的目的是為了說明制備式Ⅰ定義的一種所要環(huán)胍，2-(2，2-二苯氨基)咪唑啉。
將含2-甲硫基咪唑啉氫碘酸鹽(3.66克，1.50×10-2摩爾)和2，2-二苯乙胺(2.96克，1.50×10-2摩爾)混合物的燒瓶沉浸在已預熱到大約155℃的油浴中。該混合物在150-160℃攪拌30分鐘。將得到的黃色玻璃狀物溶于甲醇中。蒸發(fā)甲醇得到黃色油狀物，然后將其溶于乙酸乙酯。將得到的溶液轉到分液漏斗中，用2N NaOH和飽和NaCl洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，用甲醇鹽酸液處理該溶液，蒸除溶劑，將得到的泡沫狀物溶于少量甲醇中。加入2-丁酮，濃縮該溶液。將殘余物冷凍放置幾天后，過濾收集產(chǎn)物，用異丙醇重結晶得到呈無色固體的2-(2，2-二苯乙氨基)咪唑啉鹽酸鹽1.97克(44%)，熔點162-164℃元素分析C17H19N3·HClCHN計算值67.656.6813.92實測值67.546.7113.80
實施例4本實施例的目的是為了說明制備一種新的式Ⅰ代表的環(huán)胍，2-(3，3-二苯丙氨基)咪唑啉。
往2-甲硫基咪唑啉氫碘酸鹽(3.66克，1.50×10-2摩爾)和異丙醇(20ml)的回流溶液中加入3，3-二苯基丙胺(3.17克，1.5×10-2摩爾)和異丙醇(10ml)。回流約24小時后，停止加熱，然后將反應物冷卻到室溫。兩天后，過濾收集沉淀，得到呈無色粉末的胍氫碘酸鹽。將該氫碘酸鹽于二氯甲烷(63ml)和5M NaOH水溶液(69ml)的兩相混合物中攪拌約17小時。分出二氯甲烷后，用飽和NaCl洗滌。用無水Na2SO4干燥后，蒸除二氯甲烷，將得到的無色泡沫物溶于甲醇(48ml)。將該甲醇液在用甲醇鹽酸液處理前先冷卻到0℃。30分鐘后，蒸除甲醇，將得到的泡沫物用乙酸乙酯漿化約17小時。過濾收集沉淀，將得到的米白色粉未用甲醇/2-丁酮結晶，從而得到呈無色結晶的2-(3，3-二苯基丙氨基)咪唑啉鹽酸鹽1.61克(50%)，熔點119-120℃。
元素分析C18H21N3·HClCHN計算值68.457.0213.30實測值68.147.1413.17實施例5本實施例的目的是說明如式Ⅰ所示的新種類環(huán)胍之一-2-(3，3-二苯基丙氨基)-1-甲基咪唑啉的制備。
將含有3，3-二苯基丙胺(2.11g，1.00×10-2mole)和1-甲基-2-甲硫咪唑啉氫碘化物(2.58g，1.00×10-2mole)的混合物的燒瓶浸在已預熱至大約155℃的油浴中。在150-160℃下攪拌該混合物約30分鐘。將生成的黃色玻璃物溶于甲醇中。使大部分甲醇蒸發(fā)并加入異丙醇，得到無色固體，經(jīng)過濾收集之。將固體物溶于甲醇(20ml)并加入2N NaOH水溶液(20ml，4.0×10-2mole)使溶液堿化。經(jīng)過濾收集生成的無色固體并抽干。將游離堿溶于甲醇(35ml)并在用HCl的甲醇溶液處理之前使溶液冷卻至0℃。大約15-20分鐘后蒸發(fā)甲醇。加入異丙醇，得到無色固體，經(jīng)過濾收集之。用異丙醇結晶，得到2-(3，3-二苯基丙氨基)-1-甲基咪唑啉鹽酸鹽的米色固體2.00g(74%)，m.p.202-204℃。
元素分析C19H23N3·HClCHN計算值69.187.3312.74實測值69.117.4112.72實施例6本實施例的目的是說明如式Ⅰ所示的新種類環(huán)胍之一-2-(2，2-二苯基乙氨基)-1，4，5，6-四氫嘧啶的制備。
將含有2，2-二苯基乙胺(5.92g;3.00×10-2mole)和2-甲硫-1，4，5，6-四氫嘧啶氫碘化物(7.74g，3.00×10-2mole)的混合物的燒瓶浸在已預熱至大約155℃的油浴中。在150-168℃下攪拌反應混合物大約1.5小時。將生成的黃色玻璃物溶于甲醇中。使甲醇蒸發(fā)并將得到的黃色油溶于二氯甲烷中。將該溶液轉移到一個分液漏斗中，用2N NaOH水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌之。用無水Na2SO4干燥后，使二氯甲烷蒸發(fā)，得到泡沫體，將泡沫體溶于甲醇(125ml)。將該溶液冷卻至0℃，用HCl的甲醇溶液處理之，10-15分鐘后，使大部分甲醇蒸發(fā)并加入2-丁酮。幾天以后，經(jīng)過濾收集結晶。用異丙醇重結晶，得到2-(2，2-二苯基乙氨基)-1，4，5，6-四氫嘧啶鹽酸鹽的米色結晶3.80g(40%)，m.p.180-182℃。
元素分析C18H21N3·HCl，CHN計算值68.457.0213.30實測值68.177.0213.16實施例7本實施例的目的是說明如式Ⅰ所示的新種類環(huán)胍之一-2-(3，3-二苯基丙氨基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶的制備。
將含有1-甲基-2-甲硫-1，4，5，6-四氫嘧啶氫碘酸鹽(6.00g，2.20×10-2mole)和3，3-二苯基丙胺(4.91g，2.32×10-2mole)的混合物的燒瓶浸在已預熱至大約155℃的油浴中。在150-165℃下攪拌反應混合物大約50分鐘。將生成的黃色玻璃物溶于甲醇中。在減壓下使甲醇部分蒸發(fā)并加入異丙醇。繼續(xù)蒸發(fā)，在加入少量異丙醇時定期間斷。生成一種固體，然后經(jīng)過濾收集之，將固體物溶于5摩爾NaOH水溶液(100ml)和CH2Cl2(100ml)的兩相混合物中。攪拌過夜，分離CH2Cl2層。用CH2Cl2(2倍)萃取堿水層兩次。合并CH2Cl2層，用水(2倍)洗滌兩次，用飽和NaCl水溶液洗滌，并用無水Na2SO4干燥。經(jīng)過濾除去干燥劑并減壓蒸發(fā)濾液，得到的無色泡沫體溶于甲醇(50ml)。在用HCl的甲醇溶液處理之前將溶液冷卻至0℃。減壓部分蒸發(fā)甲醇。加入2-丁酮并在蒸汽浴上繼續(xù)蒸發(fā)直到溶液溫度達到78-79℃為止。冷卻至室溫后，該溶液沉淀形成一種固體，經(jīng)過濾收集之。用甲醇/2-丁醇將產(chǎn)物重結晶，得到2-(3，3-二苯基丙氨基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶氫碘酸鹽的無色固體3.44g(45%)，m.p.178-180℃。
元素分析C20H25N3·HClCHN計算值69.857.6212.22實測值69.637.6812.19實施例8本實施例的目的是說明如式Ⅰ所示的新種類環(huán)胍之一-2-(2，2-二苯基乙氨基)-1，4，5，6，7-五氫-1，3-二氮雜

的制備。
將含有2-甲硫-1，4，5，6，7-五氫-1，3-二氮雜

氫碘酸鹽(5.44g，2.00×10-2mole)和2，2-二苯基乙胺(3.94g，2.00×10-2mole)的燒瓶浸在已預熱至大約155℃的油浴中。在150-155℃下攪拌反應混合物1.5小時。將生成的黃色玻璃物溶于甲醇中。部分蒸發(fā)甲醇并加入異丙醇，繼續(xù)蒸發(fā)，加入少量異丙醇時定期間斷。生成一種沉淀物，經(jīng)過濾收集之。將沉淀物溶于5摩爾NaOH水溶液(100ml)和CH2Cl2(100ml)的兩相混合物中。攪拌過夜后，分離CH2Cl2層。用CH2Cl2(2倍)萃取堿水層兩次。合并CH2Cl2層，用水、飽和NaCl水溶液洗滌，并用無水Na2SO4干燥。過濾除去干燥劑并減壓蒸發(fā)濾液，得到的無色泡沫體溶于甲醇(55ml)。在用HCl的甲醇溶液處理前將溶液冷卻至0℃。減壓蒸發(fā)甲醇，得到一油狀物，該油狀物緩慢結晶。在過濾收集之前，用異丙醇和2-丁酮的混合物滴定產(chǎn)物。用異丙醇結晶，得到2-(2，2-二苯基乙氨基)-1，4，5，6，7-五氫-1，3-二氮雜

鹽酸鹽的無色固體3.75g(57%)，m.p.173-175℃。
元素分析C19H23N3·HClCHN計算值69.187.3312.74實測值68.957.4412.69實施例9本實施例的目的是說明如式Ⅰ所示的新種類環(huán)胍之一-2-(2，2-二苯基乙氨基)-1，4，5，6，7，8-六氫-1，3-二氮芳辛的制備。
將含有2-甲硫-1，4，5，6，7，8-六氫-1，3-二氮芳辛氫碘酸鹽(3.00g，1.05×10-2mole)和2，2-二苯基乙胺(2.08g，1.05×10-2mole)的燒瓶浸在已預熱至大約155℃的油浴中。在150-160℃下攪拌反應混合物大約1小時。將生成的黃色玻璃物溶于甲醇中。蒸發(fā)甲醇，將得到的泡沫體溶于5摩爾含水NaOH(65ml)和CH2Cl2(60ml)的兩相混合物中。攪拌過夜后，分離CH2Cl2層。用CH2Cl2(2倍)萃取堿水層兩次，合并CH2Cl2層，用水(2倍)洗滌兩次，用飽和含水NaCl洗滌，并用無水Na2SO4干燥。過濾除去干燥劑并減壓蒸發(fā)濾液，得到一種泡沫體。將泡沫體溶于甲醇(15ml)并將溶液冷卻至0℃。然后用HCl的甲醇溶液處理該溶液。用活性炭處理溶液，隨后通過塞里塑料墊過濾除去活性炭。在蒸汽浴上濃縮濾液并定期加入2-丁酮直到溶液溫度達到大約80℃。一經(jīng)冷卻，溶液即沉淀形成固體，過濾收集固體，用甲醇/2-丁酮重結晶兩次，得到2-(2，2-二苯基乙氨基)-1，4，5，6，7，8-六氫-1，3-二氮芳辛鹽酸鹽的米色固體0.80g(22%)，m.p.195-197℃。
元素分析C20H25N3·HClCHN計算值69.857.6212.22實測值69.747.7412.21實施例10本實施例的目的是說明如式Ⅰ所示的新種類環(huán)胍之一-2-(3，3-二苯基丙氨基)-1，4，5，6，7，8-六氫-1，3-二氮芳辛的制備。
將含有2-甲硫-1，4，5，6，7，8-六氫-1，3-二氮芳辛氫碘酸鹽(2.282g，9.86×10-3mole)和3，3-二苯基丙胺(2.09g，9.86×10-3mole)的燒瓶浸在已預熱至大約155℃的油浴中。在150-160℃下攪拌反應混合物大約1小時。將生成的黃色玻璃物溶于甲醇。然后減壓蒸發(fā)甲醇并將濃縮物溶于5摩爾NaOH水溶液(66ml)和CH2Cl2(62ml)的兩相混合物中。攪拌過夜后，分離CH2Cl2層。用CH2Cl2(2倍)萃取含水堿層兩次，合并CH2Cl2層，用水洗滌兩次，用飽和含水NaCl洗滌，并用無水Na2SO4干燥。過濾除去干燥劑并減壓蒸發(fā)濾液，得到一種黃色泡沫體。將該泡沫體溶于甲醇(45ml)并將溶液冷卻至0℃。然后用HCl的甲醇溶液處理該溶液。用活性炭處理溶液，然后通過塞里塑料墊過濾除去活性炭。在蒸汽浴上蒸發(fā)濾液并定期加入2-丁酮直到溶液溫度達到大約80℃為止。一經(jīng)冷卻，溶液即沉淀形成固體，過濾收集團體，用甲醇/2-丁酮重結晶兩次，得到2-(3，3-二苯基丙氨基)-1，4，5，6，7，8-六氫-1，3-二氮芳辛鹽酸鹽的米色固體0.58g(16%)，m.p.160-162℃。
元素分析C21H27N3·HClCHN計算值70.477.8811.74實測值70.278.0111.58
實施例11本實施例的目的是說明如式Ⅰ所示的新種類環(huán)胍之一-2-(3，3-二苯基丙氨基)-1，4，5，6，7-五氫-1，3-二氮雜

的制備。
將含有2-甲硫-1，4，5，6，7-五氫-1，3-二氮雜

氫碘酸鹽(2.72，1.00×10-2mole)和3，3-二苯基丙胺(2.11g，1.00×10-2mole)的燒瓶浸在已預熱至大約155℃的油浴中。在155-160℃下攪拌反應混合物大約1.5小時。將生成的黃色玻璃物溶于甲醇。減壓蒸發(fā)甲醇，得到一種泡沫體，將泡沫體溶于5摩爾含水NaOH(57ml)和CH2Cl2層。用CH2Cl2(2倍)萃取含水堿層兩次，合并CH2Cl2層，用水(2倍)洗滌兩次，用飽和含水NaCl洗滌，并用無水Na2SO4干燥。過濾除去干燥劑并減壓蒸發(fā)濾液，得到的泡沫體溶于甲醇(39ml)。在用HCl的甲醇溶液處理之前將該溶液冷卻至0℃。用活性炭處理溶液，然后通過塞里塑料墊過濾除去活性炭。在蒸汽浴上濃縮濾液并定期加入2-丁酮直至溶液溫度接近80℃為止。一經(jīng)冷卻，溶液即沉淀形成固體，過濾收集固體，用甲醇/2-丁酮重結晶，得到2-(3，3-二苯基丙氨基)-1，4，5，6，7-五氫-1，3-二氮雜

鹽酸鹽的米色固體1.78g(52%)，m.p.151-152℃。
元素分析C20H25N3·HClCHN計算值69.857.6212.22實測值69.737.7212.14
實施例12本實施例的目的是說明如式Ⅰ所示的新種類環(huán)胍之一-2-(2，2-二苯基乙氨基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶的制備。
將含有1-甲基-2-甲硫-1，4，5，6-四氫嘧啶氫碘酸鹽(9.80g，3.60×10-2mole)和2，2-二苯基乙胺(7.49g，3.80×10-2mole)的燒瓶浸在已預熱至大約155℃的油浴中。在150-170℃下攪拌反應混合物45分鐘。將生成的黃色玻璃物溶解在甲醇中。減壓蒸發(fā)大部分甲醇并加入異丙醇。繼續(xù)蒸發(fā)，加入少量異丙醇時間斷，過濾收集生成的泡沫體，得到一種無色固體。將固體物溶于50%含水NaOH(60ml)和CH2Cl2(100ml)兩相混合物中。攪拌過濾后，分離CH2Cl2層，用CH2Cl2(2倍)萃取含水堿層，合并CH2Cl2層，用H2O(2倍)洗滌兩次，用飽和NaCl水溶液洗滌，并用無水Na2SO4干燥。過濾除去干燥劑并減壓蒸發(fā)濾液，得到的泡沫體溶于甲醇(40ml)。在用HCl的甲醇溶液處理之前將溶液冷卻至0℃。部分蒸發(fā)甲醇并加入異丙醇。繼續(xù)蒸發(fā)，加入少量異丙醇時間斷，生成一種固體，將燒瓶放入冰箱，數(shù)小時后，過濾收集產(chǎn)物。用異丙醇結晶，得到2-(2，2-二苯基乙氨基)-1-甲基-1，4，5，6-四氫嘧啶鹽酸鹽的無色固體2.66克(22%)，m.p.155-157℃。
元素分析C19H23N3·HClCHN計算值69.187.3312.74實測值69.117.3512.95
實施例13本實施例的目的是說明如式Ⅰ所示的新種類環(huán)胍之一-2-(3，3-二苯基丙氨基)-1，4，5，6-四氫嘧啶的制備。
在攪拌下加熱回流2-甲硫-1，4，5，6-四氫嘧啶氫碘酸鹽(3.87克，1.50×10-2mole)和異丙醇(20ml)的混合物。向該溶液中加入3，3-二苯基丙胺(3.17克，1.50×10-2mole)和異丙醇(10ml)的溶液?；亓?7小時后，減壓蒸發(fā)溶劑。用乙酸乙酯懸浮生成的油狀物兩天，過濾收集生成的固體。將固體物溶于5摩爾含水NaOH(48ml)和CH2Cl2(44ml)的兩相混合物中。攪拌過夜后，分離CH2Cl2層。用CH2Cl2(2倍)萃取含水堿層兩次，合并CH2Cl2相，用水(2倍)洗滌兩次，用飽和鹽水洗滌，并用無水Na2SO4干燥，過濾除去干燥劑并減壓蒸發(fā)濾液。將濃縮物溶于甲醇(60ml)，在用HCl的甲醇溶液處理之前將所得溶液冷卻至0℃。減壓蒸發(fā)甲醇并用乙酸乙酯懸浮生成的泡沫體。攪拌過夜后，過濾收集固體，將固體物溶于甲醇并用活性炭處理該溶液。通過塞里塑料墊過濾除去活性炭，在蒸汽浴上部分蒸發(fā)濾液。不時加入2-丁酮直到溶液溫度達到79-80℃為止。冷卻至室溫后，過濾收集沉淀，用甲醇/2-丁酮結晶，得到2-(3，3-二苯基丙氨基)-1，4，5，6-四氫嘧啶鹽酸鹽的無色固體1.44克(29%)，m.p.144-146℃元素分析C19H23N3HClCHN計算值69.187.3312.74實測值69.257.3612.80
實施例14本實施例的目的是說明如式Ⅰ所示的新種類環(huán)胍之一-2-(4，4-二苯基丁氨基)-1-甲基咪唑啉的制備。
將含有1-甲基-2-甲硫咪唑啉氫碘酸鹽(2.58克，1.00×10-2mole)和4，4-二苯基丁胺(2.25g，1.00×10-2mole)的燒瓶在已預熱至大約155℃的油浴中。在150-160℃下加熱反應混合物1小時。將生成的黃色玻璃物溶于甲醇。減壓蒸發(fā)甲醇并定期加入異丙醇連續(xù)濃縮直至溶液變混濁為止。放置后，過濾收集無色固體。將固體物溶于攪拌的5摩爾含水NaOH(56ml)和CH2Cl2(51ml)的兩相混合物中。攪拌過夜后，分離CH2Cl2層。用CH2Cl2(2倍)萃取含水堿層兩次，合并CH2Cl2層，用水(2倍)洗滌兩次，用飽和鹽水洗滌，并用無水Na2SO4干燥。過濾除去干燥劑并蒸發(fā)濾液，得到的泡沫體溶于甲醇(40ml)。在用HCl的甲醇溶液處理之前將該溶液冷卻至0℃。減壓蒸發(fā)甲醇并用甲醇/2-丁醇結晶濃縮物兩次，得到2-(4，4-二苯基丁氨基)-1-甲基咪唑啉鹽酸鹽的無色固體1.07g(31%)，m.p.158-159℃。
元素分析C20H25N3·HClCHN計算值69.857.6212.22實測值69.927.7112.26
實施例15本實施例的目的是說明如式Ⅰ所示的新種類環(huán)胍之一-2-(2，2-二苯基乙氨基)-反式-3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并咪唑的制備。
將含有2-甲硫-反式-3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并咪唑(4.39g，1.47×10-2mole)和2，2-二苯基乙胺(2.90g，1.47×10-2mole)的燒瓶浸在已預熱至大約155℃的油浴中。在155-165℃下攪拌反應混合物40分鐘。將生成的黃色玻璃溶于甲醇中，減壓蒸發(fā)甲醇并在蒸發(fā)過程中定期加入異丙醇。當溶液濃縮至大約20ml時，將其放在一旁冷卻。4天后，溶液即沉淀形成固體，經(jīng)過濾收集之。將氫碘化胍溶于5摩爾NaOH水溶液(100ml)和CH2Cl2(looml)的兩相混合物中，攪拌過夜后，分離CH2Cl2層，用CH2Cl2(2倍)萃取堿水層兩次，合并CH2Cl2層用水(2倍)洗滌兩次，用飽和鹽水洗滌，并用無水Na2SO4干燥。過濾除去干燥劑并減壓蒸發(fā)濾液，得到的無色泡沫體溶于甲醇(50ml)。在用HCl的甲醇溶液處理之前將該溶液冷卻至0℃，減壓蒸發(fā)甲醇，得到的泡沫體溶于甲醇(10-15ml)并加入2-丁酮。然后在蒸汽浴上濃縮該溶液。當溶液溫度達到75℃左右時，固體物開始沉淀，此時停止蒸發(fā)。放置2小時后，過濾收集沉淀，得到一種固體，用甲醇/2-丁酮重結晶，得到2-(2，2-二苯基乙氨基)-反式-3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并咪唑鹽酸鹽的無色固體3.86g(74%)，m.P.216-218℃。
元素分析C21H25N3HCl
計算值C，70.87;H，7.36;N，11.81。
實測值C，70.74;H，7.51;N，11.71。
實施例16本實施例的目的是說明如式Ⅰ所示的新種類環(huán)胍之一-2-(3，3-二苯基丙氨基)-反式-3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并咪唑的制備。
將含有2-甲硫-反式-3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并咪唑氫碘酸鹽(3.00g，1.01×10-2mole)和3，3-二苯基丙胺(2.13g，1.01×10-2mole)的燒瓶浸在已預熱至大約155℃的油浴中。在150-160℃下攪拌反應混合物1小時。將生成的黃色玻璃溶于甲醇中。用活性炭處理該溶液，然后通過塞里塑料墊過濾除去活性炭。減壓蒸發(fā)濾液，得到一種泡沫體，將泡沫體溶于攪拌的5摩爾含水NaOH(70ml)和CH2Cl2(65ml)的兩相混合物中。攪拌過周末后，分離CH2Cl2層，用CH2Cl2(2倍)萃取堿水層兩次，合并CH2Cl2層，用水(2倍)洗滌兩次，用飽和鹽水洗滌，并用無水Na2SO4干燥，過濾除去干燥劑并減壓蒸發(fā)濾液，得到一油狀物，將油狀物溶于甲醇(43ml)。在用HCl的甲醇溶液處理之前將該溶液冷卻至0℃。用活性炭處理該溶液，然后通過塞里塑料墊過濾除去活性炭。在蒸汽浴上蒸發(fā)濾液并定期加入2-丁酮直到溫度接近80℃為止。然后將溶液放入冷藏箱內。大約3天后，過濾收集固體，用甲醇/2-丁酮重結晶兩次，得到2-(3，3-二苯基丙氨基)-反式-3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯并咪唑鹽酸鹽的無色固體1.18g(32%)，m.P.155-157℃。
元素分析C22H27N3HCl計算值C，71.43;H，7.63;N，11.36。
實測值C，71.50;H，7.69;N，11.34。
實施例17本實施例的目的是說明如式Ⅰ所示的新種類環(huán)狀胍之一-3-(2，2-二苯基乙氨基)-2，5-二氫-1H-2，4-苯并二氮雜 的制備。
將含有2-甲硫-2，5-二氫-1H-2，4-苯并二氮雜 氫碘酸鹽(3.20g，1.00×10-2mole)和2，2-二苯基乙胺(5.91g，3.00×10-2mole)的燒瓶浸在已預熱至大約155℃的油浴中。在150-160℃下攪拌反應混合物大約30分鐘。用異丙醇處理所得固體物，不溶解的部分經(jīng)過濾收集。將這種氫碘化胍溶于5摩爾含水NaOH(80ml)和CH2Cl2(80ml)的兩相混合物中。攪拌過夜后，分離CH2Cl2層。用CH2Cl2(2倍)萃取含水堿層兩次，合并CH2Cl2層，用水(2倍)洗滌兩次，用飽和鹽水洗滌，并用無水Na2SO4干燥。過濾除去干燥劑并減壓蒸發(fā)濾液，得到的泡沫體溶于甲醇(35ml)。在用HCl的甲醇溶液處理前將該溶液冷卻至0℃。將溶液濃縮至大約10-15ml，這時開始結晶，放置大約30分鐘后，加入異丙醇并將燒瓶冷藏起來。1-1.5小時后，過濾收集產(chǎn)物。用甲醇/異丙醇重結晶，得到3-(2，2-二苯基乙氨基)-2，5-二氫-1M-2，4-苯并二氮雜 鹽酸鹽的無色結晶2.53g(67%)，m.P.243-245℃。
元素分析C23H23N3.HCl計算值C，73.10;H，6.40;N，11.12。
實測值C，73.24;H，6.41;N，11.19。
實施例18將含有3-甲硫-2，5-二氫-1H-2，4-苯并二氮雜

氫碘酸鹽(2.0607g，6.4357×10-3mole)和3，3-二苯基丙胺(1.3599g，6.4356×10-3mole)的燒瓶浸在已預熱至大約155℃的油浴中。在155-160℃下攪拌反應混合物大約1小時。將生成的黃色玻璃溶于甲醇中。蒸發(fā)大部分甲醇，然后加入異丙醇。繼續(xù)蒸發(fā)并加入異丙醇定期補充溶劑體積直到溶液變渾濁為止。然后加入醚，一種固體即緩慢開始形成。放置2天后，過濾收集沉淀，得到所需氫碘化胍的無色固體。將該固體物溶于攪拌的CH2Cl2(50ml)和5摩爾NaOH水溶液(40ml，2.0×10-1mole)的兩相混合物中。攪拌過夜后，將反應混合物轉移到一個分液漏斗中，分離出CH2Cl2層。用CH2Cl2萃取水層兩次。合并CH2Cl2相，用水、飽和鹽水洗滌，并用無水Na2SO4干燥。過濾除去干燥劑并減壓蒸發(fā)濾液，得到一無色泡沫體。然后將該泡沫體溶于甲醇(20ml)并攪拌所得溶液，使之冷卻至0℃。向該溶液中加入HCl的甲醇溶液。大約1小時后，蒸發(fā)甲醇，得到一油狀物。將油狀物溶于2-丁酮中并加入醚直到溶液變渾濁為止。放置2天后，過濾收集沉淀，用甲醇/2-丁酮重結晶，得到無色細針狀物1.47g(58%)，m.P.178-180℃(分解)。
元素分析C24H25N3HCl計算值C，73.55;H，6.69;N，10.72。
實測值C，73.32;H，6.69;N，10.75。
權利要求
1.下式的化合物及其互變異構體和旋光異構體以及它的藥用酸加成鹽
其中Q代表一個取代基，取代基選自(CH2)n(n為整數(shù)2～10)、或；A是一個取代基，其選自-NH-(CH2)m(m為整數(shù)0-5)、哌啶子基取代基或哌嗪基取代基；Ar和Ar，各分別代表苯環(huán)，而且可以取代有3個以下的取代基，所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基和三氟甲基；R代表氫或C1-4烷基；R1代表氫或C1-4烷基；條件是1)若Q代表(CH2)2，3或4，則A不代表N-(CH2)O；和2)若Q代表(CH2)2且R是C1-4烷基，則A不是NH-(CH2)。
2.按照權利要求1所述的化合物，其中Q代表(CH2)n。
3.按照權利要求1所述的化合物，其中Q代表
4.按照權利要求1所述的化合物，其中Q代表
5.按照權利要求1所述的化合物，其中A代表NH(CH2)m。
6.按照權利要求1所述的化合物，其中Q代表哌啶子基取代基。
7.按照權利要求1所述的化合物，其中Q代表哌嗪基取代基。
8.按照權利要求1所述的化合物，其中Q代表(CH2)2-5。
9.按照權利要求8所述的化合物，其中A代表NH-CH2，NH-(CH2)2或NH-(CH2)3。
10.按照權利要求9所述的化合物，其中R和R1代表氫。
11.按照權利要求1所述的化合物，其中Ar和Ar1代表C6H5或C6H4F。
12.產(chǎn)生拮抗作用的方法，該方法包括給需治療的患者服用鈣拮抗量的下式化合物其旋光異構體和互變異構體以及它的藥用酸加成鹽
其中Q代表一個取代基，選自(CH2)n(n是整數(shù)2～10)、或;A是一個取代基，選自-NH-(CH2)m(m是整數(shù)0～5)、哌啶子基取代基或哌嗪基取代基;Ar和Ar1各分別代表苯環(huán)，且苯環(huán)上可以取代有3個以下的取代基，所述取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基;R代表氫或C1-4烷基;R1代表氫或C1-4烷基。
13.治療心絞痛的方法，包括給需治療的患者服用抗心絞痛量的權利要求12的化合物。
14.治療心律失常的方法，包括給需治療的患者服用抗心律失常量的權利要求12的化合物。
15.治療高血壓的方法，包括給需治療的患者服用抗高血壓量的權利要求12的化合物。
16.治療躁狂的方法，包括給需治療的患者服用抗躁狂量的權利要求12的化合物。
17.治療抑郁癥的方法，包括給需治療的患者服用抗抑郁量的權利要求12的化合物。
18.治療充血性心力衰竭的方法，包括給需治療的患者服用血管舒張量的權利要求12的化合物。
19.治療癲癇的方法，包括給需治療的患者服用抗癲癇量的權利要求12的化合物。
20.治療鈣超載的方法，包括給需治療的患者服用有效量的權利要求12的化合物。
21.治療肺動脈高血壓癥的方法，包括給需治療的患者服用有效量的權利要求12的化合物。
22.治療高尿血酸的方法，包括給需治療的患者服用有效量的權利要求12的化合物。
23.治療弛緩不能的方法，包括給需治療的患者服用有效量的權利要求12的化合物。
24.治療氣喘的方法，包括給需治療的患者服用有效量的權利要求12的化合物。
25.治療Raynaud現(xiàn)象的方法，包括給需治療的患者服用有效量的權利要求12的化合物。
26.一種包括有效量的按照權利要求1的化合物以及藥用載體混合物的藥用組合物。
27.一種包括有效量的按照權利要求1的化合物和惰性載體混合物的組合物。
全文摘要
本發(fā)明步及一類新的環(huán)胍及其作為鈣拮抗藥的用途。
文檔編號A61P25/26GK1044813SQ9010064
公開日1990年8月22日 申請日期1990年2月10日 優(yōu)先權日1989年2月10日
發(fā)明者卡瑞·艾伯特·安東尼, 凱恩·約翰·米切爾, 陳·翰森張 申請人:默里爾多藥物公司