替西羅莫司的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種替西羅莫司的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]替西羅莫司的合成工藝過程至少包括減壓旋蒸濃縮、水解反應(yīng)、萃取等基本過程。在目前制備替西羅莫司的工藝過程方法中，工藝流程不易于實施，生成的替西羅莫司成品純度低，反應(yīng)物單程轉(zhuǎn)化率低，制作工序復(fù)雜，生產(chǎn)效率低而且成本造價高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003]為了克服現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于，提供一種替西羅莫司的合成工藝，本發(fā)明不僅制作工序簡單、提高工作效率，而且生成的替西羅莫司產(chǎn)品純度大，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004]本發(fā)明提供的替西羅莫司的合成工藝，包括以下步驟:
[0005](1)2, 2, 5~ 二甲基-5-竣基_1，3- 一氧八環(huán)的制備將2, 2~ 一甲輕基丙酸、2, 2~ 一甲氧基丙烷和對甲苯磺酸于無水丙酮中攪拌反應(yīng)，然后加入DIPEA后，減壓旋蒸濃縮至干，得到白色固體；將所得白色固體倒入二氯甲烷中用機(jī)械攪拌，然后減壓抽濾，將所得濾液減壓濃縮得目標(biāo)產(chǎn)物；
(2)酸酐的制備將2，2，5-三甲基-5-羧基-1，3-二氧六環(huán)、二氯甲烷在通氮氣保護(hù)下，降溫至0-5°C，攪拌溶解，溶清后加入DIPEA，以及滴加入2，4，6-三氯苯甲酰氯，滴加時間位50-70分鐘，攪拌5小時后加熱升溫繼續(xù)攪拌，反應(yīng)完全后反應(yīng)液不經(jīng)任何后處理得酸酐反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)；
(3)成酯反應(yīng)將西羅莫司、干燥二氯甲烷混合，降溫至-12°C以下，攪拌至澄清，加入DMAP,再分兩批滴加酸酐反應(yīng)液，每批40-50分鐘滴完，兩批加入時間間隔8小時，滴加完畢之后繼續(xù)保持_15°C以下攪拌12小時后，加入飽和NaCl中止反應(yīng)，靜置分層，將二氯甲烷層繼續(xù)用飽和NaCl洗滌2-4次，所得二氯甲烷液經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸干，所得粗品用硅膠柱層析，洗脫，得目標(biāo)產(chǎn)物2，2，5-三甲基[1.3- 二氧六環(huán)]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司；
(4)脫保護(hù)水解反應(yīng)將2，2，5-三甲基[1.3- 二氧六環(huán)]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司、對甲苯磺酸溶于四氫呋喃中，于0-6°C下滴加乙二醇，攪拌2小時后，反應(yīng)結(jié)束，加入水，再用乙酸乙酯萃取2-3次，所得乙酸乙酯層再用飽和氯化鈉洗3-4次，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸干后所得粗品經(jīng)硅膠柱層析，洗脫，即得目標(biāo)產(chǎn)物替西羅莫司。
[0006]本發(fā)明提供的替西羅莫司的合成工藝，其有益效果在于，克服了現(xiàn)有技術(shù)制備替西羅莫司的工藝過程中工序較多，工作量大的問題，提高了工作效率；提高了反應(yīng)物的單程轉(zhuǎn)化率和生成物的產(chǎn)率。
【具體實施方式】
[0007]下面結(jié)合一個實施例，對本發(fā)明提供的替西羅莫司的合成工藝進(jìn)行詳細(xì)的說明。
[0008]實施例
[0009]本實施例的替西羅莫司的合成工藝，包括以下步驟:
[0010](1)2, 2, 5- 二甲基-5-竣基_1，3- 一氧八環(huán)的制備將2, 2~ 一甲輕基丙酸、2, 2~ 一甲氧基丙烷和對甲苯磺酸于無水丙酮中攪拌反應(yīng)，然后加入DIPEA后，減壓旋蒸濃縮至干，得到白色固體；將所得白色固體倒入二氯甲烷中用機(jī)械攪拌，然后減壓抽濾，將所得濾液減壓濃縮得目標(biāo)產(chǎn)物；
(2)酸酐的制備將2，2，5-三甲基-5-羧基-1，3-二氧六環(huán)、二氯甲烷在通氮氣保護(hù)下，降溫至0-5°C，攪拌溶解，溶清后加入DIPEA，以及滴加入2，4，6-三氯苯甲酰氯，滴加時間位50-70分鐘，攪拌5小時后加熱升溫繼續(xù)攪拌，反應(yīng)完全后反應(yīng)液不經(jīng)任何后處理得酸酐反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)；
(3)成酯反應(yīng)將西羅莫司、干燥二氯甲烷混合，降溫至-12°C以下，攪拌至澄清，加入DMAP,再分兩批滴加酸酐反應(yīng)液，每批40-50分鐘滴完，兩批加入時間間隔8小時，滴加完畢之后繼續(xù)保持_15°C以下攪拌12小時后，加入飽和NaCl中止反應(yīng)，靜置分層，將二氯甲烷層繼續(xù)用飽和NaCl洗滌2-4次，所得二氯甲烷液經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸干，所得粗品用硅膠柱層析，洗脫，得目標(biāo)產(chǎn)物2，2，5-三甲基[1.3- 二氧六環(huán)]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司；
(4)脫保護(hù)水解反應(yīng)將2，2，5-三甲基[1.3- 二氧六環(huán)]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司、對甲苯磺酸溶于四氫呋喃中，于0-6°C下滴加乙二醇，攪拌2小時后，反應(yīng)結(jié)束，加入水，再用乙酸乙酯萃取2-3次，所得乙酸乙酯層再用飽和氯化鈉洗3-4次，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸干后所得粗品經(jīng)硅膠柱層析，洗脫，即得目標(biāo)產(chǎn)物替西羅莫司。
[0011]替西羅莫司的合成工藝，無需進(jìn)一步加工，工序簡單，數(shù)據(jù)精確易于收集，工藝流程易于實施，實現(xiàn)了產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)。
【主權(quán)項】
1.一種替西羅莫司的合成工藝，其特征在于:所述方法包括以下步驟: (1)2，2，5_三甲基-5-羧基-1，3-二氧六環(huán)的制備將2，2_二甲羥基丙酸、2，2_ 二甲氧基丙烷和對甲苯磺酸于無水丙酮中攪拌反應(yīng)，然后加入DIPEA后，減壓旋蒸濃縮至干，得到白色固體；將所得白色固體倒入二氯甲烷中用機(jī)械攪拌，然后減壓抽濾，將所得濾液減壓濃縮得目標(biāo)產(chǎn)物； (2)酸酐的制備將2，2，5-三甲基-5-羧基-1，3-二氧六環(huán)、二氯甲烷在通氮氣保護(hù)下，降溫至0-5°C，攪拌溶解，溶清后加入DIPEA，以及滴加入2，4，6-三氯苯甲酰氯，滴加時間位50-70分鐘，攪拌5小時后加熱升溫繼續(xù)攪拌，反應(yīng)完全后反應(yīng)液不經(jīng)任何后處理得酸酐反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)； (3)成酯反應(yīng)將西羅莫司、干燥二氯甲烷混合，降溫至-12°C以下，攪拌至澄清，加入DMAP,再分兩批滴加酸酐反應(yīng)液，每批40-50分鐘滴完，兩批加入時間間隔8小時，滴加完畢之后繼續(xù)保持_15°C以下攪拌12小時后，加入飽和NaCl中止反應(yīng)，靜置分層，將二氯甲烷層繼續(xù)用飽和NaCl洗滌2-4次，所得二氯甲烷液經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸干，所得粗品用硅膠柱層析，洗脫，得目標(biāo)產(chǎn)物2，2，5-三甲基[1.3- 二氧六環(huán)]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司； (4)脫保護(hù)水解反應(yīng)將2，2，5-三甲基[1.3- 二氧六環(huán)]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司、對甲苯磺酸溶于四氫呋喃中，于0-6°C下滴加乙二醇，攪拌2小時后，反應(yīng)結(jié)束，加入水，再用乙酸乙酯萃取2-3次，所得乙酸乙酯層再用飽和氯化鈉洗3-4次，再經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸干后所得粗品經(jīng)硅膠柱層析，洗脫，即得目標(biāo)產(chǎn)物替西羅莫司。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種替西羅莫司的合成工藝，步驟如下：第一步：2，2，5-三甲基-5-羧基-1，3-二氧六環(huán)的制備；第二步：酸酐的制備；第三步：成酯反應(yīng)；第四步：水解反應(yīng)，最后獲得目標(biāo)產(chǎn)物替西羅莫司。本發(fā)明在第二步反應(yīng)中通過選擇DIPEA做堿，二氯甲烷做溶劑使其可直接用于第三步反應(yīng)，減少了工藝操作；通過降低溫度，控制DMAP用量和酸酐的用量來實現(xiàn)直接酯化反應(yīng)的選擇性，減少31-酯化的副產(chǎn)物；酯化選擇性大幅提高，簡化了反應(yīng)路線；通過選擇乙二醇、對甲苯磺酸、四氫呋喃脫保護(hù)體系，使反應(yīng)時間大幅降低，且產(chǎn)率提高。
【IPC分類】C07D498/18
【公開號】CN105646533
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】張晶
【申請人】青島首泰農(nóng)業(yè)科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年11月10日