一種瑞舒伐他汀藥物中間體丙酮二羧酸二乙酯的合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種瑞舒伐他汀藥物中間體丙酮二羧酸二乙酯的合成方法。
【背景技術】
[0002] 瑞舒伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑是轉變3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A為甲戊酸鹽一膽固醇的前體一的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用 部位是肝一降低膽固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL細胞表面受體數目，促進LDL 的吸收和分解代謝，抑制了 VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的總數。瑞舒伐他汀的 活性部位表現出較高的人體酶親和力(Ki與0. lnmo 1 · L-1)。酶抑制作用是可逆的，與底物 HMG-CoA競爭，而不與共同底物煙酰胺-腺嘌呤二核甘酸磷酸鹽(NADPH)競爭。丙酮二羧酸二 乙酯作為瑞舒伐他汀藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產 物含量具有重要經濟意義。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種瑞舒伐他汀藥物中間體丙酮二羧酸二乙酯的合成方 法，包括如下步驟：
[0004] (i)在反應容器中加入丁二酸單乙酯酰氯溶液800ml，加入200ml的溴化鉀溶液，控 制攪拌速度300-350rpm，分4-6次加入丙酮二羧酸（2)3.2mol，緩慢使溶液升溫至50-55 °C，直到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液溫度至10-13°C，保持攪拌速度20-25h，將 反應產物倒入2L水溶液中，分出有機層，水層用N-甲基甲酰胺提取，合并有機層，用鹽溶液 洗滌，固體氫氧化鉀脫水，蒸去溶劑，減壓蒸餾，收集120--125Γ的餾分，得丙酮二羧酸二乙 酯（1);步驟（i)所述的丁二酸單乙酯酰氯溶液的質量分數為85-90%，步驟(i)所述的溴化 鉀溶液的質量分數為40-55%，步驟(i)所述的鹽溶液洗滌，所用的鹽溶液為硫酸鈉、硝酸 鉀中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾，所處的壓力為1.0-l.lkPa。整個反應過程可用 如下反應式表示：
[0006] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0007] 下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0008] 一種瑞舒伐他汀藥物中間體丙酮二羧酸二乙酯的合成方法
[0009] 實例 1:
[0010] 在反應容器中加入質量分數為85 % 丁二酸單乙酯酰氯溶液800ml，加入200ml質量 分數為40 %的溴化鉀溶液，控制攪拌速度300rpm，分4次加入丙酮二羧酸(2) 3.2mo 1，緩慢使 溶液升溫至50°C，直到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液溫度至10°C，保持攪拌速度 20h，將反應產物倒入2L水溶液中，分出有機層，水層用N-甲基甲酰胺提取，合并有機層，用 硫酸鈉溶液洗滌，固體氫氧化鉀脫水，蒸去溶劑，1. OkPa減壓蒸餾，收集120-125 °C的餾分， 得丙酮二羧酸二乙酯316.74g，收率49%。
[0011] 實例2:
[0012] 在反應容器中加入質量分數為87%的丁二酸單乙酯酰氯溶液800ml，加入200ml質 量分數為45 %的溴化鉀溶液，控制攪拌速度330rpm，分5次加入丙酮二羧酸(2) 3.2mol，緩慢 使溶液升溫至53°C，直到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液溫度至12°C，保持攪拌速度 23h，將反應產物倒入2L水溶液中，分出有機層，水層用N-甲基甲酰胺提取，合并有機層，用 硝酸鉀溶液洗滌，固體氫氧化鉀脫水，蒸去溶劑，1. lkPa減壓蒸餾，收集120-125°C的餾分， 得丙酮二羧酸二乙酯342.59g，收率53%。
[0013] 實例3:
[0014] 在反應容器中加入質量分數為90 % 丁二酸單乙酯酰氯溶液800ml，加入200ml質量 分數為55%的溴化鉀溶液，控制攪拌速度350rpm，分6次加入丙酮二羧酸(2)3.2mol，緩慢使 溶液升溫至55°C，直到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液溫度至13°C，保持攪拌速度 25h，將反應產物倒入2L水溶液中，分出有機層，水層用N-甲基甲酰胺提取，合并有機層，用 硫酸鈉溶液洗滌，固體氫氧化鉀脫水，蒸去溶劑，1. OkPa減壓蒸餾，收集120-125 °C的餾分， 得丙酮二羧酸二乙酯361.89g，收率56%。
【主權項】
1. 一種瑞舒伐他汀藥物中間體丙酮二羧酸二乙酯的合成方法，其特征在于，包括如下 步驟： (i)在反應容器中加入丁二酸單乙酯酰氯溶液800ml，加入200ml的溴化鉀溶液，控制攪 拌速度300-350rpm，分4-6次加入丙酮二羧酸(2)3.2mo 1，緩慢使溶液升溫至50-55°C，直 到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液溫度至10--13Γ，保持攪拌速度20-25h，將反應 產物倒入2L水溶液中，分出有機層，水層用N-甲基甲酰胺提取，合并有機層，用鹽溶液洗滌， 固體氫氧化鉀脫水，蒸去溶劑，減壓蒸餾，收集120--125Γ的餾分，得丙酮二羧酸二乙酯 (1);步驟(i)所述的丁二酸單乙酯酰氯溶液的質量分數為85-90%。2. 根據權利要求1所述一種瑞舒伐他汀藥物中間體丙酮二羧酸二乙酯的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的溴化鉀溶液的質量分數為40-55%。3. 根據權利要求1所述一種瑞舒伐他汀藥物中間體丙酮二羧酸二乙酯的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液洗滌，所用的鹽溶液為硫酸鈉、硝酸鉀中的任意一種。4. 根據權利要求1所述一種瑞舒伐他汀藥物中間體丙酮二羧酸二乙酯的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾，所處的壓力為1.0-l.lkPa。
【專利摘要】一種瑞舒伐他汀藥物中間體丙酮二羧酸二乙酯的合成方法，包括如下步驟：在反應容器中加入丁二酸單乙酯酰氯溶液800ml,加入200ml的溴化鉀溶液，控制攪拌速度300—350rpm,分4--6次加入丙酮二羧酸(2)3.2mol，緩慢使溶液升溫至50--55℃，直到加入的丙酮二羧酸完全溶解，降低溶液溫度至10--13℃，保持攪拌速度20—25h,將反應產物倒入2L水溶液中，分出有機層，水層用N-甲基甲酰胺提取，合并有機層，用鹽溶液洗滌，固體氫氧化鉀脫水，蒸去溶劑，減壓蒸餾，收集120--125℃的餾分，得丙酮二羧酸二乙酯(1)；步驟所述的丁二酸單乙酯酰氯溶液的質量分數為85—90％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C67/10, C07C69/716
【公開號】CN105646211
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】儲冬紅
【申請人】成都東電艾爾科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2015年12月22日