一種天麻素藥物中間體4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-Ο-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[00011 本發(fā)明涉及一種天麻素藥物中間體4-甲酰苯基-2，3，4，6-四-0 -乙酰基-β-D-吡 喃葡萄糖苷的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 天麻素藥物具有較好的鎮(zhèn)靜和安眠作用，對(duì)神經(jīng)衰弱、失眠、頭痛癥狀有緩解作 用。中藥天麻可治療痛眩暈、肢體麻木、驚痛抽搐。對(duì)血管血壓的作用血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的 縮血管因子內(nèi)皮素(ET)、內(nèi)皮衍生舒血管因子和一氧化氮(N0)均與高血壓發(fā)病有關(guān)。ET的 恒定釋放維持了血管收縮的平衡，當(dāng)血壓增高時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、再生、產(chǎn)生大量的ET 而引起高血壓患者的相應(yīng)臨床和病理改變。高血壓血管內(nèi)皮損傷時(shí)，循環(huán)中血管緊張素 Π 增加，產(chǎn)生超氧化酶滅活N0，使N0含量降低，間接使血管收縮，血管內(nèi)皮功能減退，提示ET和 N0共同參與了高血壓發(fā)生和發(fā)展，ET合成和釋放進(jìn)一步增加，而N0則減少，使高血壓病情進(jìn) 一步加重。抗血小板作用用比濁法測(cè)定血小板的聚集率，結(jié)果表明，天麻提取物在對(duì)家兔體 外、大鼠半離體和小鼠體內(nèi)血小板聚集試驗(yàn)中，能抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚 集;在體外試驗(yàn)中，天麻提取物G2還能抑制由血小板活化因子(PAF)誘導(dǎo)的血小板聚集?？?自由基和保護(hù)細(xì)胞膜作用再灌注引起的氧自由基大量生成而引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致腎組 織損傷是缺血性腎衰發(fā)病的重要機(jī)制。缺血期使組織含氧量減少，可造成組織自身抗氧能 力降低;再灌注時(shí)富含氧的血液重新灌注缺血組織，同時(shí)也提供了大量電子受體，可導(dǎo)致組 織內(nèi)大量氧自由基在短時(shí)間內(nèi)爆發(fā)性增多并堆積，具有高度反應(yīng)活性的氧自由基與含有豐 富不飽和脂肪酸的細(xì)胞膜系統(tǒng)發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，造成細(xì)胞形態(tài)及功能的損害。天麻素 可減少體外"缺血再灌注"損傷神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)LDH的漏出，對(duì)維持細(xì)胞膜的流動(dòng)性具有一定作 用;并能顯著降低LP0的生成，表明天麻素有清除過(guò)多的自由基作用，同時(shí)表明對(duì)體外培養(yǎng) 缺血再灌注損傷神經(jīng)細(xì)胞多方面的保護(hù)作用。4-甲酰苯基-2，3，4，6-四-0-乙?；?β-D-吡 喃葡萄糖苷作為天麻素藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副 產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種天麻素藥物中間體4-甲酰苯基_2,3,4,6_四-0-乙酰 基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在反應(yīng)容器中加入α-胺代乙?；拎咸烟?2)0.062mol，甲苯210ml，將對(duì)羥 基苯甲醛(3) 0 · 071-0 · 073mo 1溶于0 · 16mo 1亞硫酸氫鈉溶液中，將上述兩種溶液混合均勻， 升高溶液溫度至40--45Γ，靜置30-36h，減壓蒸出甲苯，降低溶液溫度至10--15Γ，分出油 層，用氯化鉀溶液洗滌9一11次，加入對(duì)二甲苯300ml，升高溶液溫度至60-65 °C，維持60- 90min，分子篩脫色后，降低溶液溫度至3-5°C，維持30-35h，析出白色針狀晶體，過(guò)濾，鹽 溶液洗滌，環(huán)己烷洗滌，脫水劑脫水，在硝基乙烷中重結(jié)晶，得晶體4-甲酰苯基_2,3,4,6_ 四-ο -乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷（1);其中，步驟（i)所述的亞硫酸氫鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 30-35%，步驟（i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-20%，步驟（i)所述的對(duì)二甲苯質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為45-50%，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的環(huán) 己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟（i)所述的脫水劑為五氧化二磷、固體氫氧化鈉中的任意一 種，步驟(i)所述的硝基乙烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006]
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0009] 一種天麻素藥物中間體4-甲酰苯基-2，3，4，6-四-0 -乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷 的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011]在反應(yīng)容器中加入α-胺代乙?；拎咸烟牵?)0.062mol，甲苯210ml，將對(duì)羥基 苯甲醛(3)0.071mol溶于0.16mol質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%亞硫酸氫鈉溶液中，將上述兩種溶液混合 均勻，升高溶液溫度至40°C，靜置30h，減壓蒸出甲苯，降低溶液溫度至10°C，分出油層，用質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為15 %氯化鉀溶液洗滌9次，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45 %對(duì)二甲苯300ml，升高溶液溫度至 60°C，維持60min，分子篩脫色后，降低溶液溫度至：TC，維持30h，析出白色針狀晶體，過(guò)濾， 溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %環(huán)己烷洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 %硝基乙 烷中重結(jié)晶，得晶體4-甲酰苯基-2，3，4，6_四-0 -乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷12.89g，收率 46% 〇
[0012]實(shí)例2:
[0013]在反應(yīng)容器中加入α-胺代乙?；拎咸烟牵?)0.062mol，甲苯210ml，將對(duì)羥基 苯甲醛(3)0.072mol溶于0.16mol質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33%亞硫酸氫鈉溶液中，將上述兩種溶液混合 均勻，升高溶液溫度至42°C，靜置33h，減壓蒸出甲苯，降低溶液溫度至12°C，分出油層，用質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為18 %氯化鉀溶液洗滌10次，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為47 %對(duì)二甲苯300ml，升高溶液溫度至 62°C，維持80min，分子篩脫色后，降低溶液溫度至4°C，維持32h，析出白色針狀晶體，過(guò)濾， 溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72 %環(huán)己烷洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92 %硝基 乙烷中重結(jié)晶，得晶體4-甲酰苯基-2，3，4，6-四-0 -乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷14.85g，收 率 53%〇 [0014]實(shí)例3:
[0015]在反應(yīng)容器中加入α-胺代乙酰基吡喃葡萄糖（2)0.062mol，甲苯210ml，將對(duì)羥基 苯甲醛(3)0.073mol溶于0.16mol質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%亞硫酸氫鈉溶液中，將上述兩種溶液混合 均勻，升高溶液溫度至45°C，靜置36h，減壓蒸出甲苯，降低溶液溫度至15°C，分出油層，用質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為20 %氯化鉀溶液洗滌11次，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50 %對(duì)二甲苯300ml，升高溶液溫度至 65°C，維持80min，分子篩脫色后，降低溶液溫度至5°C，維持35h，析出白色針狀晶體，過(guò)濾， 溴化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %環(huán)己烷洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95 %硝基乙 烷中重結(jié)晶，得晶體4-甲酰苯基_2,3,4,6_四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷17.09g，收率 61%〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種天麻素藥物中間體4-甲酰苯基-2，3，4，6-四-ο -乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷的 合成方法，其特征在于，包括如下步驟：（i)在反應(yīng)容器中加入α-胺代乙?；拎咸烟?2) 0.062mol，甲苯210ml，將對(duì)羥基苯甲醛(3)0.071-0.073111〇1溶于0.16111〇1亞硫酸氫鈉溶液 中，將上述兩種溶液混合均勻，升高溶液溫度至40--45°C，靜置30-36h，減壓蒸出甲苯，降 低溶液溫度至10-15°C，分出油層，用氯化鉀溶液洗滌9一11次，加入對(duì)二甲苯300ml，升高 溶液溫度至60-65°C，維持60-90min，分子篩脫色后，降低溶液溫度至3-5°C，維持30- 35h，析出白色針狀晶體，過(guò)濾，鹽溶液洗滌，環(huán)己烷洗滌，脫水劑脫水，在硝基乙烷中重結(jié) 晶，得晶體4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-〇-乙酰基-0-〇-吡喃葡萄糖苷（1);其中，步驟(丨)所述 的亞硫酸氫鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟(i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-20%， 步驟(i)所述的對(duì)二甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45-50 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種天麻素藥物中間體4-甲酰苯基-2，3，4，6-四-0 -乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硝酸鉀中的任 意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種天麻素藥物中間體4-甲酰苯基-2，3，4，6-四-0 -乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種天麻素藥物中間體4-甲酰苯基-2，3，4，6-四-0 -乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、固體氫氧 化鈉中的任意一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種天麻素藥物中間體4-甲酰苯基-2，3，4，6-四-0 -乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的硝基乙烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種天麻素藥物中間體4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-Ο-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入α-胺代乙?；拎咸烟?.062mol,甲苯210ml,將對(duì)羥基苯甲醛0.071—0.073mol溶于0.16mol亞硫酸氫鈉溶液中，將上述兩種溶液混合均勻，升高溶液溫度至40--45℃，靜置30—36h,減壓蒸出甲苯，降低溶液溫度至10--15℃，分出油層，用氯化鉀溶液洗滌9—11次，加入對(duì)二甲苯300ml，升高溶液溫度至60--65℃，維持60—90min,分子篩脫色后，降低溶液溫度至3--5℃，維持30—35h,析出白色針狀晶體，過(guò)濾，鹽溶液洗滌，環(huán)己烷洗滌，脫水劑脫水，在硝基乙烷中重結(jié)晶，得晶體4-甲酰苯基-2,3,4,6-四-Ο-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07H1/00, C07H15/203
【公開(kāi)號(hào)】CN105601680
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510996182
【發(fā)明人】彭飛
【申請(qǐng)人】成都切斯特科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年5月25日
【申請(qǐng)日】2015年12月24日