一種人參水解產(chǎn)物ppt/ppd的自微乳軟膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種中藥提取物制劑及其制備方法，具體涉及一種用具有CYP450抑 制活性的藥用輔料制備的人參水解產(chǎn)物PPT/PPD自微乳膠囊制劑及其制備方法，屬于藥物 制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 人參為五加科植物人參（PanaxginsengC.A.Mey)的干燥根，是傳統(tǒng)名貴中藥。它 具有大補(bǔ)元氣、復(fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、生津、安神之功能。到目前為止，已闡明的人參化學(xué)成 分有皂苷、多糖、聚炔醇、氨基酸、揮發(fā)油等。其中，皂苷作為人參中最為重要的一類生理活 性物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)絕大數(shù)屬于達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜。在這些具有達(dá)瑪烷型結(jié)構(gòu)的人參皂苷中主 要又分為原人參二醇（PPD)型和原人參三醇（PPT)型兩類。PPT/PH)為一個具有潛在市場 的中藥制劑，藥效學(xué)結(jié)果顯示其對認(rèn)知功能的損傷有顯著地保護(hù)作用，但因其口服后會被 腸道的CYP450代謝導(dǎo)致含量最高的主要成分PPT的口服生物度較低，如何有效的提高此類 藥物的口服生物利用度已成為科研人員的研究課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種人參水解產(chǎn)物PPT/PH)的自微乳軟膠囊，這種自微乳 軟膠囊可以通過藥用輔料抑制腸道CYP450活性來提高PPT/PPD的口服生物利用度。
[0004] 為達(dá)到上述目的本發(fā)明采用了以下技術(shù)手段：
[0005] -種人參水解產(chǎn)物PPT/PPD的自微乳軟膠囊，其特征在于，所述自微乳軟膠囊的 內(nèi)容物由人參水解產(chǎn)物PPT/PH)和藥用輔料組成；
[0006] 其中，所述的人參水解產(chǎn)物PPT/PH)與藥用輔料的質(zhì)量比為：人參水解產(chǎn)物PPT/ PPD:藥用輔料=1:6-1:21 ;所述的藥用輔料包括油相、乳化劑和助乳化劑，其質(zhì)量比為：油 相：乳化劑：助乳化劑=1-2:4-8:1-5。
[0007] 在本發(fā)明中，優(yōu)選的，所述的人參水解產(chǎn)物PPT/PH)中PPT和PH)的重量百分比分 別為 15-25%和 5-15%。
[0008] 在本發(fā)明中，優(yōu)選的，所述的油相、乳化劑和助乳化劑分別為Miglyoloil、 Labrasol和Tween-20。
[0009] 在本發(fā)明中，優(yōu)選的，所述的油相、乳化劑和助乳化劑的質(zhì)量比為2:6:2。
[0010] 在本發(fā)明中，優(yōu)選的，所述的藥用輔料均為CYP450抑制劑。
[0011] 在本發(fā)明中，優(yōu)選的，每粒600mg所述的自微乳軟膠囊中含有3-85mg的人參水解 產(chǎn)物PPT/PPD。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種制備所述的自微乳軟膠囊的方法，其特征在于，將人參水解 產(chǎn)物PPT/PH)與藥用輔料混勻后使其均勻分散后充入軟膠囊，即得。
[0013] 本發(fā)明人參水解產(chǎn)物PPT/PH)的自微乳軟膠囊，其含有具有CYP450抑制活性的藥 用輔料，可以提高PPT/PPD的口服生物利用度。
【附圖說明】
[0014] 圖1為大鼠口服后PPT和pro的藥時曲線圖；其中，圖1A為大鼠口服后PPT的藥 時曲線圖，圖1B為大鼠口服后PPD的藥時曲線圖。
【具體實施方式】
[0015] 下面結(jié)合具體實施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點和特點將會隨著描述而 更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù) 人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對本發(fā)明技術(shù)方案的細(xì)節(jié)和形式 進(jìn)行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0016] 本發(fā)明的人參水解產(chǎn)物PPT/PPD(人參水解產(chǎn)物PPT/PPD中PPT和PPD的重量百 分比分別為15-25%和5-15% )購自大連視億生物技術(shù)有限公司；Labrasol、Tween-20、 Miglyoloil購自上海嘉法師公司。
[0017] 實施例1
[0018] 軟膠囊內(nèi)容物由人參水解產(chǎn)物PPT/PPD1kg(其中PPT和PPD的含量分別為 205. 5g和91. 8g)與藥用輔料（6. 058kg)混合制成，藥用輔料為Labrasol、Tween-20、 Miglyoloil組成，質(zhì)量比為2:6:2,使軟膠囊內(nèi)容物均勻分散后充入軟膠囊，得人參水解產(chǎn) 物PPT/PPD的自微乳軟膠囊，每個自微乳軟膠囊（600mg)含人參水解產(chǎn)物PPT/PPD85mg。
[0019] 實施例2
[0020] 軟膠囊內(nèi)容物由人參水解產(chǎn)物PPT/PPD1kg(其中PPT和PPD的含量分別為 205. 5g和91. 8g)與藥用輔料（20.428kg)混合制成，藥用輔料為Labrasol、Tween-20、 Miglyoloil組成，質(zhì)量比為1:4. 5:4. 5,使軟膠囊內(nèi)容物均勻分散后充入軟膠囊，得人參 水解產(chǎn)物PPT/PPD的自微乳軟膠囊，每個自微乳軟膠囊（600mg)含人參水解產(chǎn)物PPT/PPD 28mg〇
[0021] 試驗例1
[0022] 1. 1實驗材料與方法
[0023] 1. 1. 1受試藥物
[0024] 實驗組1 (SME-1):采用本發(fā)明實施例1制備的人參水解產(chǎn)物PPT/PPD自微乳軟膠 囊，其中所用的藥用輔料均有CYP450抑制活性。
[0025] 實驗組2 (SME-2):采用無CYP450抑制活性的藥用輔料制備的人參水解產(chǎn)物PPT/ PH)自微乳軟膠囊，自微乳處方質(zhì)量比為：大豆油：Tween-80 :甘油=2:6:2。
[0026] 對照組（Freedrug):人參水解產(chǎn)物PPT/PPD的0? 5%CMC-Na混懸液。
[0027] 靜脈給藥組：用30%solutol對人參水解產(chǎn)物PPT/PH)進(jìn)行助溶。
[0028] 1. 1. 2實驗動物
[0029] 健康雄性Wistar大鼠，體重（200±10)g，10周齡，購自北京維通利華實驗動物技 術(shù)有限公司（SCXK京2012-0001)，全部實驗動物在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所動物倫 理委員會要指導(dǎo)下進(jìn)行實驗研究。實驗前在SPF動物房適應(yīng)性飼養(yǎng)7天。所有動物均保持 在控制溫度（22±2°C)，12h光照/黑暗周期，并自由飲食和飲水。
[0030] 1. 1. 3實驗過程
[0031] 實驗前大鼠禁食不禁水12h，隨機(jī)分組（每組6只）標(biāo)號后灌胃給予實驗組、對照 組1和對照組2共3組（給藥劑量18. 75mg/kg)，給藥后分別在5、15、30、60、90、120、240、 360、480、720、1440min時間點從頸靜脈置留管中取全血0. 2mL放于含有抗凝劑肝素鈉的Ep 管中，5000轉(zhuǎn)/min離心5分鐘收集血漿待測。
[0032] 靜脈給藥（給藥劑量30mg/kg)后取血時間點為1、15、30、45、60、120、180、240、 360、480、720min，取血0. 2mL放于含有抗凝劑肝素鈉的Ep管中，5000轉(zhuǎn)/min離心5分鐘收 集血漿待測。
[0033] 1. 1. 4測定方法
[0034] 取0?lmL血衆(zhòng)于1. 5ml離心管中，加入內(nèi)標(biāo)地高辛（60ng/mL) 10yL，加入二氯甲燒 1. 5mL，渦旋震蕩lOmin，12000轉(zhuǎn)/min離心5min，小心吸取溶液，高純氮氣吹干揮發(fā)掉有機(jī) 溶劑，殘渣加入100yL80 %甲醇復(fù)溶，渦旋震蕩lmin，12000轉(zhuǎn)/min離心5min，取上清進(jìn) 樣HPLC-MS/MS分析檢測。
[0035] 2實驗結(jié)果
[0036] 從圖1的結(jié)果看出，對于PPT，原藥組血液中中6小時即檢測不到，含有抑制活性藥 用輔料制備的自微乳軟膠囊（實驗組1)提高了PPT口服生物利用度，但另外一種無抑制活 性的自微乳軟膠囊（實驗組2)提高不顯著。2種自微乳制劑均提高了PH)的口服生物利用 度，但含有抑制活性藥用輔料制備的自微乳軟膠囊提高的更好。
[0037] 表1PPT、PPD口服藥代動力學(xué)參數(shù)
[0038]
[0039] *P<0. 05, **P<0. 01,comparedtofreedrug；#P<0.05, ##P<0. 01,comparedto SEM-2.
[0040] 縮寫：AUC，濃度-時間曲線下面積；C_，最大血藥濃度；F，絕對生物利用度 (AUCpo/AUClv) ?
[0041] 從表1看出，含有抑制活性藥用輔料制備的自微乳軟膠囊（實驗組1)可以將 PPT的口服生物利用度從2. 21 %顯著性地提高到19. 54%，而參比制劑（實驗組2)只能 到4. 94%。對于PPD，含有抑制活性藥用輔料制備的自微乳軟膠囊（實驗組1)可以將PPD 的口服生物利用度從23. 70%顯著性地提高到99. 98%，而參比制劑（實驗組2)只能到 48. 69 % 〇
[0042] 因此，實驗表明，本發(fā)明中含有抑制活性藥用輔料制備的人參水解產(chǎn)物PPT/PPD 自微乳軟膠囊可以有效的提高PPT/PPD的口服生物利用度。
[0043] 以上實施例并不是本發(fā)明的窮盡，在本發(fā)明所述的參數(shù)范圍之內(nèi)，均可以實現(xiàn)發(fā) 明所述效果。
【主權(quán)項】
1. 一種人參水解產(chǎn)物ppt/ph)的自微乳軟膠囊，其特征在于，所述自微乳軟膠囊的內(nèi) 容物由人參水解產(chǎn)物PPT/Pro和藥用輔料組成； 其中，所述的人參水解產(chǎn)物PPT/PH)與藥用輔料的質(zhì)量比為：人參水解產(chǎn)物PPT/PPD: 藥用輔料=1:6-1:21 ;所述的藥用輔料包括油相、乳化劑和助乳化劑，其質(zhì)量比為：油相： 乳化劑：助乳化劑=1-2:4-8:1-5。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的自微乳軟膠囊，其特征在于，所述的人參水解產(chǎn)物PPT/PH)中 PPT和PPD的重量百分比分別為15-25%和5-15%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的自微乳軟膠囊，其特征在于，所述的油相、乳化劑和助乳化劑 分別為Miglyoloil、Labrasol和 Tween-20。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的自微乳軟膠囊，其特征在于，所述的油相、乳化劑和助乳化劑 的質(zhì)量比為2:6:2。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的自微乳軟膠囊，其特征在于，所述的藥用輔料均為 CYP450抑制劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的自微乳軟膠囊，其特征在于，每粒600mg所述的自微乳軟膠囊 中含有3-85mg的人參水解產(chǎn)物PPT/PPD。7. -種制備權(quán)利要求1所述的自微乳軟膠囊的方法，其特征在于，將人參水解產(chǎn)物 PPT/PH)與藥用輔料混勻后使其均勻分散后充入軟膠囊，即得。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種人參水解產(chǎn)物PPT/PPD的自微乳軟膠囊及其制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的人參水解產(chǎn)物PPT/PPD的自微乳軟膠囊，其內(nèi)容物由人參水解產(chǎn)物PPT/PPD和藥用輔料組成；其中，人參水解產(chǎn)物PPT/PPD與藥用輔料的質(zhì)量比為：人參水解產(chǎn)物PPT/PPD：藥用輔料＝1:6-1:21；藥用輔料包括油相、乳化劑和助乳化劑，油相、乳化劑和助乳化劑分別為Miglyol？oil、Labrasol和Tween-20，其質(zhì)量比為：油相：乳化劑：助乳化劑＝1-2:4-8:1-5。本發(fā)明自微乳軟膠囊制備方法：將人參水解產(chǎn)物PPT/PPD與藥用輔料混勻后使其均勻分散后充入軟膠囊，即得。本發(fā)明人參水解產(chǎn)物PPT/PPD的自微乳軟膠囊，其含有具有CYP450抑制活性的藥用輔料，可以提高PPT/PPD的口服生物利用度。
【IPC分類】A61P25/28, A61K47/14, A61K9/48, A61K47/34, A61K31/575, A61K9/107
【公開號】CN105168227
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】廖永紅, 周晶, 楊飛飛, 劉春雨
【申請人】中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年7月22日