專利名稱：用于心肌灌注成像的化合物的制作方法
一般而言，本發(fā)明涉及包含成像部分的化合物及它們用于診斷某些疾病的用途。
線粒體是分布在大部份真核細(xì)胞的胞液中的以膜包封的細(xì)胞器，特別集中在心肌組織中。有各種在線粒體中發(fā)現(xiàn)的酶，其催化在氧化過程中釋放能量的有機(jī)物的氧化。一種這樣的酶MC-1(“線粒體復(fù)合物1”或“復(fù)合物1”)在該過程中扮演主要角色。
已知中斷線粒體的正常機(jī)能(例如通過與MC-1結(jié)合)可能有利于使特定的化合物集中于線粒體及由此集中在富含線粒體的心肌組織中。如果將這些化合物與成像部分結(jié)合，則可以檢測這種堆積，借此提供心肌灌注成像所用的有價值的診斷標(biāo)記，而心肌灌注成像是一種評估區(qū)域性心肌血流及在緊張和休息狀態(tài)下的活力的技術(shù)。
在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式(I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R2為任選地被成像部分取代的烷氧基；或R1及R2和與它們連接的碳原子一起形成含有0或1個氮原子的6員芳香族環(huán)，其任選地被烷氧基或成像部分取代；其中該烷氧基進(jìn)一步任選地被成像部分取代；及R3及R4獨(dú)立為烯基、烷基、炔基、芳氧基烷基或芳烷基，其中該烯基、烷基、炔基、及芳氧基烷基和芳烷基的烷基部分各自任選地被成像部分取代，且其中該芳氧基烷基和芳烷基的芳基部分任選地被烷氧基、第二烷基或成像部分取代，其中該烷氧基及第二烷基各自任選地被成像部分取代；
其前提條件是至少有一個成像部分存在。
在另一個實(shí)施方式中，成像部分選自用于核醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素、用于MRI成像中的順磁物質(zhì)、用于超聲波成像中的回波發(fā)生性(echogenic)實(shí)體、用于熒光成像中的熒光實(shí)體及用于光學(xué)成像中的光活性實(shí)體。
在另一個實(shí)施方式中，成像部分為用于MRI成像中的順磁物質(zhì)，其中順磁物質(zhì)選自Gd3+、Fe3+、In3+及Mn2+。
在另一個實(shí)施方式中，成像部分為用于超聲波成像中的回波發(fā)生性實(shí)體，其中回波發(fā)生性實(shí)體為以碳氟化合物包覆的表面活性劑微球體。
在另一個實(shí)施方式中，成像部分為用于核醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素，其中放射性同位素選自11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga及68Ga。在另一個實(shí)施方式中，放射性同位素為18F。在另一個實(shí)施方式中，放射性同位素為99mTc。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種成像劑，其包含式(I)化合物及具有選自下列的化學(xué)式的金屬鍵合單元 其中每一個A1獨(dú)立選自接至式(I)化合物的鍵、-NR5R6、-SH、-S(Pg)、-OH、-PR5R6及-P(O)R7R8；每一個A2獨(dú)立選自S、O及PR5；A3為N；每一個E獨(dú)立選自被0-3個R9基團(tuán)取代的C1-10烷撐基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C6-10芳撐基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C3-10環(huán)烷撐基、被0-3個R9基團(tuán)取代的雜環(huán)基-C1-10烷撐基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C6-10芳基-C1-10烷撐基及被0-3個R9基團(tuán)取代的雜環(huán)基；
R5及R6各自獨(dú)立選自接至式(I)化合物的鍵、被0-3個R8基團(tuán)取代的C1-10烷基、被0-3個R8基團(tuán)取代的C6-10芳基、被0-3個R8基團(tuán)取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個R8基團(tuán)取代的雜環(huán)基-C1-10烷基及被0-3個R8基團(tuán)取代的雜環(huán)基；R7及R8各自獨(dú)立選自接至式(I)化合物的鍵、被0-3個R9基團(tuán)取代的C1-10烷基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C6-10芳基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個R9基團(tuán)取代的雜環(huán)基-C1-10烷基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個R9基團(tuán)取代的雜環(huán)基及羥基；每一個R9獨(dú)立選自接至式(I)化合物的鍵、C2-4烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷羰基、氨基、氰基、C3-6環(huán)烷基、甲?；?、鹵代、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、硝基及氧代；及Pg為硫醇保護(hù)基；其前提條件是至少存在一個接至式(I)化合物的鍵。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種復(fù)合物(complex)，其包含式(I)化合物及具有選自下列的化學(xué)式的金屬鍵合單元 其中A為接至式(I)化合物的鍵。在另一個實(shí)施方式中，成像部分為99mTc。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種在患者中使心肌灌注成像的方法，該方法包括(a)對患者給予式(I)化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R2為任選地被成像部分取代的烷氧基；或R1及R2和與它們連接的碳原子一起形成含有0或1個氮原子的6-員芳香族環(huán)，其任選地被烷氧基或成像部分取代；其中該烷氧基進(jìn)一步任選地被成像部分取代；及R3及R4獨(dú)立為烯基、烷基、炔基、芳氧基烷基或芳烷基，其中該烯基、烷基、炔基、及芳氧基烷基和芳烷基的烷基部分各自任選地被成像部分取代，且其中該芳氧基烷基和芳烷基的芳基部分任選地被烷氧基、第二烷基或成像部分取代，其中該烷氧基及第二烷基各自任選地被成像部分取代；其前提條件是至少有一個成像部分存在；及(b)以診斷成像技術(shù)取得化合物在患者中的集中位置的影像。
在另一個實(shí)施方式中，成像部分為用于核醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素、用于MRI成像中的順磁物質(zhì)、用于超聲波成像中的回波發(fā)生性實(shí)體、用于熒光成像中的熒光實(shí)體或用于光學(xué)成像中的光活性實(shí)體。
在另一個實(shí)施方式中，成像部分為用于MRI成像中的順磁物質(zhì)，其中順磁物質(zhì)選自Gd3+、Fe3+、In3+及Mn2+。
在另一個實(shí)施方式中，成像部分為用于超聲波成像中的回波發(fā)生性實(shí)體，其中回波發(fā)生性實(shí)體為以碳氟化合物包覆的表面活性劑微球體。
在另一個實(shí)施方式中，成像部分為用于核醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素，其中放射性同位素選自11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga及68Ga。在另一個實(shí)施方式中，放射性同位素為18F。在另一個實(shí)施方式中，放射性同位素為99mTc。
將本說明書中所引用的所有專利、專利申請及文獻(xiàn)參考物以其全文并入本文以供參考。在不一致的情況中，以本發(fā)明(包括定義)為準(zhǔn)。
在本發(fā)明的說明書中所使用的下列術(shù)語具有所指示的意義
如本文所使用的單數(shù)型包括復(fù)數(shù)涵義，除非在上下文有另外明確的指令。
將任何特定的基團(tuán)中的碳原子數(shù)在基團(tuán)的陳述之前指明。例如，“C6-10芳撐基”術(shù)語表示包括從6至10個碳原子的芳撐基，且“C6-10芳基-C1-10烷撐基”術(shù)語是指與1至10個碳原子的烷撐基連接的6至10個碳原子的芳基。
如本文所使用的“烯基”術(shù)語是指包括至少一個碳-碳雙鍵的2至16個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。
如本文所使用的“烷氧基”術(shù)語是指經(jīng)由氧原子與母體分子部分連接的烷基。
如本文所使用的“烷氧羰基”術(shù)語是指經(jīng)由羰基與母體分子部分連接的烷氧基。
如本文所使用的“烷基”術(shù)語是指自包括從1至16個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴衍生的基團(tuán)。
如本文所使用的“烷羰基”術(shù)語是指經(jīng)由羰基與母體分子部分連接的烷基。
如本文所使用的“烷撐基”術(shù)語是指自直鏈或支鏈飽和烴衍生的2至16個碳原子的二價基團(tuán)。
如本文所使用的“炔基”術(shù)語是指包括至少一個碳-碳參鍵的2至16個碳原子的直鏈或支鏈烴。
如本文所使用的“氨基”術(shù)語是指-NH2。
如本文所使用的“芳基”術(shù)語是指苯基或其中一或多個環(huán)為苯基的雙環(huán)型稠合環(huán)系統(tǒng)。雙環(huán)型稠合環(huán)系統(tǒng)是由與單環(huán)型環(huán)烯基、單環(huán)型環(huán)烷基或另一苯基稠合的苯基所組成。本發(fā)明的芳基可經(jīng)由在基團(tuán)中的任何可取代的碳原子與母體分子部分連接。芳基的代表性實(shí)例包括但不限于茚滿基、茚基、萘基、苯基及四氫萘基。
如本文所使用的“芳烷基”術(shù)語是指被1或2個芳基取代的烷基。
如本文所使用的“芳基烷撐基”術(shù)語是指二價芳烷基，其中一個與母體分子部分的連接點(diǎn)是在芳基部位上及另一個是在烷基部位上。
如本文所使用的“芳撐基”術(shù)語是指二價芳基。
如本文所使用的“芳氧基”術(shù)語是指經(jīng)由氧原子與母體分子部分連接的芳基。
如本文所使用的“芳氧基烷基”術(shù)語是指被1或2個芳氧基取代的烷基。
如本文所使用的“羰基”術(shù)語是指-C(O)-。
如本文所使用的“氰基”術(shù)語是指-CN。
如本文所使用的“環(huán)烯基”術(shù)語是指具有3至14個碳原子及0個雜原子的非芳香族部分不飽和單環(huán)型、雙環(huán)型或三環(huán)型環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)己烯基、八氫萘基及降冰片烯基。
如本文所使用的“環(huán)烷基”術(shù)語是指具有3至14個碳原子及0個雜原子的飽和單環(huán)型、雙環(huán)型或三環(huán)型烴環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、雙環(huán)[3.1.1]庚烷及金剛烷基。
如本文所使用的“環(huán)烷撐基”術(shù)語是指二價環(huán)烷基。
如本文所使用的“二烷氨基”術(shù)語是指-NRxRy，其中Rx及Ry各自為烷基。
如本文所使用的“甲?；毙g(shù)語是指-CHO。
如本文所使用的“鹵代”及“鹵素”術(shù)語是指F、Cl、Br及I。
如本文所使用的“鹵烷氧基”術(shù)語是指經(jīng)由氧原子與母體分子部分連接的鹵烷基。
如本文所使用的“鹵烷基”術(shù)語是指被1、2、3或4個鹵素原子取代的烷基。
如本文所使用的“雜環(huán)基”術(shù)語是指包括1、2或3個獨(dú)立選自氮、氧及硫的雜原子的5-、6-或7-員環(huán)。5-員環(huán)具有0至2個雙鍵及6-和7-員環(huán)具有0至3個雙鍵?！半s環(huán)基”術(shù)語也包括其中將雜環(huán)基環(huán)與苯基、單環(huán)型環(huán)烯基、單環(huán)型環(huán)烷基或另一單環(huán)型雜環(huán)基團(tuán)稠合的雙環(huán)型基團(tuán)。可將本發(fā)明的雜環(huán)基團(tuán)經(jīng)由在基團(tuán)中的碳原子或氮原子與母體分子部分連接。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、異噻唑基、異唑基、嗎啉基、唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基及硫代嗎啉基。
如本文所使用的“雜環(huán)基烷基”術(shù)語是指經(jīng)由烷基與母體分子部分連接的雜環(huán)基。
如本文所使用的“雜環(huán)基烷撐基”術(shù)語是指二價雜環(huán)基烷基，其中一個與母體分子部分的連接點(diǎn)是在雜環(huán)基部位上及另一個是在烷基部位上。
如本文所使用的“羥基”術(shù)語是指-OH。
如本文所使用的“硝基”術(shù)語是指-NO2。
如本文所使用的“氧代”術(shù)語是指＝O。
如本文所使用的“Pg”術(shù)語是指硫醇保護(hù)基。硫醇保護(hù)基的實(shí)例包括那些在Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York(1991)中所列者?？梢允褂迷诒绢I(lǐng)域中已知的任何硫醇保護(hù)基。硫醇保護(hù)基的實(shí)例包括但不限于乙酰氨基甲基、苯甲酰氨基甲基、1-乙氧基乙基、苯甲?；叭郊谆?。
如本文所使用的“成像部分”術(shù)語是指允許產(chǎn)生診斷影像的分子部位。用于產(chǎn)生診斷影像的技術(shù)為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知。成像劑的實(shí)例包括但不限于用于核醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素、用于X-射線CT成像的放射性同位素、用于MRI成像中的順磁物質(zhì)、用于超聲波成像中的回波發(fā)生性實(shí)體、用于熒光成像中的熒光實(shí)體及用于光學(xué)成像中的光活性實(shí)體。
核醫(yī)學(xué)成像部分的實(shí)例包括11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga及68Ga。已經(jīng)使用11C-棕櫚酸鹽探查脂肪酸氧化作用及已經(jīng)使用11C-乙酸鹽評定在心肌中的氧化代謝作用(Circulation 1987，76，687-696)。已經(jīng)廣泛地使用13N-氨使心肌灌注成像(Circulation 1989，80，1328-1337)。已經(jīng)使用包括18F的試劑作為缺氧及癌癥的成像劑(Drugs of the Future 2002，27，655-667)。已經(jīng)使用碘化劑15(p-(123I)-碘苯基)-十五烷酸及15(p-(123I)-碘苯基)-3(R，S)-甲基十五烷酸使心肌代謝成像。
成像部分的更多實(shí)例包括X-射線吸收性或原子數(shù)20或更高的“重”原子。常在X-射線成像劑中使用的重原子為碘。最近已經(jīng)揭示包含金屬螯合物及包含多種金屬離子的多螯合物的X-射線成像劑(參考美國專利第5,417,959號及第5,679,810號)。更于最近揭示多核簇復(fù)合物作為X-射線成像劑(參考美國專利第5,804,161號、WO91/14460及WO92/17215)。代表性金屬包括Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag及Ir。
MRI成像劑可以包括一或多種順磁金屬離子。該離子可以金屬螯合物、復(fù)合物或金屬氧化物粒子形式存在。用于MRI成像劑中的順磁金屬離子的螯合劑實(shí)例在美國專利第5,412,148號及第5,760,191號中說明。用于絡(luò)合多于一種的順磁金屬離子的多螯合物實(shí)例可在美國專利第5,801,228號、第5,567,411號及第5,281,704號中發(fā)現(xiàn)。美國專利第5,520,904號說明包含用作MRI成像劑的順磁金屬離子的微粒組合物。金屬的實(shí)例包括Gd3+、Fe3+、In3+及Mn2+。
超聲波成像劑可以包含一種生物相容氣體、液態(tài)載體及表面活性劑微球體的微泡。如本文所使用的“液態(tài)載體”術(shù)語代表水溶液及“表面活性劑”術(shù)語代表可在溶液中造成表面張力減小的任何兩性物質(zhì)。適合于形成表面活性劑微球體的表面活性劑名單在例如EP0727225A2中揭示?！氨砻婊钚詣┪⑶蝮w”術(shù)語包括微球體、納米球體、脂質(zhì)體和小囊泡等。生物可相容氣體可為任何生理上可接受的氣體(包括例如空氣)或碳氟化合物(如C3-C5全氟烷烴)，其提供不同的回波發(fā)生性及因此提供超聲波成像造影?？蓪怏w包覆、包容或以另外的方式束縛在與分子其余部分連接的微球體中或被其包覆、包容或以另外的方式束縛。所述連接可為共鍵、離子或通過范德華力。這些造影劑的特殊實(shí)例包括例如具有多個腫瘤新生血管受體結(jié)合肽、多肽或肽模擬物以脂質(zhì)包覆的全氟化碳(perfluorocarbon)。以氣體填充的成像部分的實(shí)例包括那些在2001年8月16日提出申請的美國專利申請第09/931,317號及美國專利第5,088,499號、第5,547,656號、第5,228,446號、第5,585,112號及第5,846,517號中發(fā)現(xiàn)者。
如本文所使用的“微泡”術(shù)語是指通常以存在一或多個圍繞以氣體或其前體填充的內(nèi)部空隙的膜或外壁為特征的小囊泡。微泡的實(shí)例包括例如脂質(zhì)體、膠束及類似物。
“輔助配體”或“輔配體”為在放射性藥物合成期間可并入放射性藥物中的配體。它們可以用于完成放射性核素與螯合劑或與試劑的放射性核素鍵合單元一起形成的配位球體。對于包含二元配體系統(tǒng)的放射性藥物，放射性核素配位球體可由一或多種螯合劑或由來自一或多種試劑的鍵合單元與一或多種輔助配體或輔配體所組成，其前提條件是總共有兩種類型的配體、螯合劑或鍵合單元。例如，將包含一種螯合劑或來自一種試劑的鍵合單元與相同的輔助配體或輔配體中兩種的放射性藥物及將包含兩種螯合劑或來自一或兩種試劑的鍵合單元與一種輔助配體或輔配體的放射性藥物均視為包含二元配體系統(tǒng)。對于包含三元配體系統(tǒng)的放射性藥物，放射性核素配位球體可由一或多種螯合劑或來自一或多種試劑的鍵合單元與兩不同類型的輔助配體或輔配體中的一或多種所組成，其前提條件是總共有三種類型的配體、螯合劑或鍵合單元。例如，將包含一種螯合劑或來自一種試劑的鍵合單元與兩種不同的輔助配體或輔配體的放射性藥物視為包含三元配體系統(tǒng)?？捎糜谥苽浞派湫运幬锛坝迷诳捎糜谥苽湓摲派湫运幬锏脑\斷試劑盒中的輔助配體或輔配體可包含一或多種氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒及碲供體原子。配體可為放射性藥物合成中的轉(zhuǎn)移配體及也充當(dāng)在另一放射性藥物中的輔助配體或輔配體。配體是否被稱為轉(zhuǎn)移或輔助或輔配體將依據(jù)配體是否保留在放射性藥物中的放射性核素配位微體中而定，而這是由放射性核素及螯合劑或試劑或試劑類的鍵合單元的配位化學(xué)所確定。
如本文所使用的“螯合劑”及“鍵合單元”術(shù)語是指經(jīng)由用一或多種供體原子形成的化學(xué)鍵與金屬離子結(jié)合的試劑上的基團(tuán)。螯合劑的實(shí)例在美國專利第6,511,648號中說明。在本發(fā)明的一個實(shí)例中，鍵合單元選自 其中A為接至式(I)化合物的鍵。這些化合物的合成揭示在WO03/086476中。
在本發(fā)明的另一個實(shí)例中，鍵合單元選自
其中每一個A1獨(dú)立選自接至式(I)化合物的鍵、-NR5R6、-SH、-S(Pg)、-OH、-PR5R6及-P(O)R7R8；每一個A2獨(dú)立選自S、O及PR5；A3為N；每一個E獨(dú)立選自被0-3個R9基團(tuán)取代的C1-10烷撐基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C6-10芳撐基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C3-10環(huán)烷撐基、被0-3個R9基團(tuán)取代的雜環(huán)基-C1-10烷撐基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C6-10芳基-C1-10烷撐基及被0-3個R9基團(tuán)取代的雜環(huán)基；R5及R6各自獨(dú)立選自接至式(I)化合物的鍵、被0-3個R8基團(tuán)取代的C1-10烷基、被0-3個R8基團(tuán)取代的C6-10芳基、被0-3個R8基團(tuán)取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個R8基團(tuán)取代的雜環(huán)基-C1-10烷基及被0-3個R8基團(tuán)取代的雜環(huán)基；R7及R8各自獨(dú)立選自接至式(I)化合物的鍵、被0-3個R9基團(tuán)取代的C1-10烷基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C6-10芳基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個R9基團(tuán)取代的雜環(huán)基-C1-10烷基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個R9基團(tuán)取代的雜環(huán)基及羥基；每一個R9獨(dú)立選自接至式(I)化合物的鍵、C2-4烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷羰基、氨基、氰基、C3-6環(huán)烷基、甲?；Ⅺu代、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、硝基及氧代；及Pg為硫醇保護(hù)基；其前提條件是至少存在一個接至式(I)化合物的鍵。這些化合物與它們的制備為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。
如本文所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”術(shù)語是指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽，在一經(jīng)給予接受者時，其能夠提供(直接或間接)本發(fā)明的化合物或其代謝物或殘余物。衍生物典型為那些當(dāng)這些化合物被給予哺乳動物時(例如使經(jīng)口服給予的化合物能更輕易地吸收到血液中)增加本發(fā)明化合物的生物利用率者，或?yàn)樵鰪?qiáng)(相對于母體物質(zhì)而言)母體化合物輸送至生物間隔室中(例如腦或淋巴系統(tǒng))的衍生物。
如本文所使用的“藥學(xué)上可接受”用語是指那些在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)適合與人類及動物組織接觸使用的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，而沒有過量毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險比相稱。
本發(fā)明的化合物可用在成像方法中，包括在患者中的成像方法，其包含將一或多種化合物以注射、輸注或任何其他的已知方法給予患者及使其中研究事件所在的患者區(qū)域成像。
給藥劑量及具體給藥模式將依據(jù)如年齡、體重和欲治療的具體區(qū)域與所使用的具體試劑、預(yù)期的診斷應(yīng)用及制劑形式(例如懸浮液、乳液、微球體或脂質(zhì)體等)之類的因素而定，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知。
典型是以較低的劑量值給藥，并增加劑量，直到達(dá)成希望的診斷效果為止。在一個實(shí)施方式中，可將本發(fā)明的化合物以每70千克體重計約0.1至約100mCi的劑量(以及其中的所有劑量范圍組合和副組合及特定劑量)經(jīng)靜脈內(nèi)注射給藥，經(jīng)常在鹽水溶液中，或例如以約0.5至約50mCi的劑量。使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)進(jìn)行成像。
用作核醫(yī)學(xué)成像劑的經(jīng)靜脈內(nèi)注射給藥的本發(fā)明組合物典型是以從約0.5微摩爾/千克至約1.5毫摩爾/千克的劑量為范圍(以及其中的所有劑量范圍組合和副組合及特定劑量)，例如約0.8微摩爾/千克至約1.2毫摩爾/千克。
用作MRI成像劑的本發(fā)明組合物可以類似于在美國專利第5,155,215號和第5,087,440號、Magn.Reson.Med.1986，3，808、Radiology1988，166,835及Radiology 1988，166,693中所述的其他MRI試劑的方式使用。通常可將造影劑的無菌水溶液以每千克體重計從約0.01至約1.0毫摩爾的劑量范圍(以及其中的所有劑量范圍組合和副組合及特定劑量)經(jīng)靜脈內(nèi)給予患者。
可將本發(fā)明的超聲波成像劑以每千克體重計從約10至約30微升回波發(fā)生性氣體的量(以及其中的所有劑量范圍組合和副組合及特定劑量)經(jīng)靜脈內(nèi)注射給藥或以約3微升/千克/分鐘的速度輸注給藥。
本發(fā)明的化合物可以包括一或多個手性中心，并以不同的旋光活性形式存在。應(yīng)了解本發(fā)明包含所有的立體化學(xué)異構(gòu)體形式或其混合物。當(dāng)式(I)化合物包括一個手性中心時，則化合物以兩種對映異構(gòu)體形式存在?？蓪τ钞悩?gòu)體以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法拆分，例如通過形成非對映異構(gòu)體鹽類，其可以結(jié)晶作用、氣相-液相或液相色譜分開；或通過一種對映異構(gòu)體與對映異構(gòu)體特異性試劑的選擇性反應(yīng)。應(yīng)理解，在將希望的對映異構(gòu)體以分離技術(shù)轉(zhuǎn)化成另一種化學(xué)實(shí)體的情況下，需要額外的步驟形成希望的對映異構(gòu)體形式。另一選擇是可通過使用旋光活性試劑、基質(zhì)、催化劑或溶劑的不對稱合成法，或通過將一種對映異構(gòu)體以不對稱轉(zhuǎn)變法轉(zhuǎn)化成其他，合成特定的對映異構(gòu)體。具有特定立體化學(xué)的原料化合物可商購或可以本領(lǐng)域已知的技術(shù)制得及拆分。
當(dāng)任何變量在任何取代基或任何化學(xué)式中出現(xiàn)多于一次時，則其在每一種出現(xiàn)情況中的定義與其在每一種其他出現(xiàn)情況中的定義無關(guān)。因此，例如若一個基團(tuán)或多個基團(tuán)顯示被至多2個R10取代時，則該(一個或多個)基團(tuán)可任選地被至多2個R10取代，并在每一種出現(xiàn)情況下，在每一個基團(tuán)中的R10獨(dú)立選自R10的限定名單。同樣，例如對于基團(tuán)-N(R11)2，在N上的兩個R11取代基各自獨(dú)立選自可能的R81的限定名單。取代基和/或變量的組合只在如果這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才是允許的。
現(xiàn)在結(jié)合某些實(shí)施方式說明本發(fā)明，這些實(shí)施方式并不意在限制本發(fā)明。相反，本發(fā)明涵蓋所有可以包括在權(quán)利要求范圍內(nèi)的替換物、修改物及等同物。因此，由以下的實(shí)施例將舉例說明本發(fā)明的實(shí)際應(yīng)用，應(yīng)了解實(shí)施例是以舉例說明為目的且提供最有用及易于理解的有關(guān)其程序和概念方面的說明。
在實(shí)施例內(nèi)所使用的縮寫如下PPTS為對甲苯磺酸吡啶；DCM為二氯甲烷；THP為四氫吡喃；nBuLi為正丁基鋰；THF為四氫呋喃；TsOH為對甲苯磺酸；MeOH為甲醇；Hr為小時；TsCl為對甲苯磺酰氯；DMAP為N，N-二甲基氨基吡啶；DIEA為N，N-二異丙基乙基胺；EtOH為乙醇；Ts為對甲苯磺?；籄cN為乙腈；TBSCl為叔丁基二甲基甲硅烷基氯；DMF為N，N-二甲基甲酰胺；TBS為叔丁基二甲基甲硅烷基；Concd.為濃縮；TBAF為氟化四丁基銨；Bu為丁基；NaOEt為乙醇鈉；Me為甲基；Et2O為二乙醚；及Bu4NF為氟化四丁基銨。
實(shí)施例實(shí)施例12，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(9-[18F]氟壬基)吡啶的合成9-四氫吡喃基氧基-1-溴代壬烷的合成 將9-溴代-1-壬醇(9毫摩爾)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，并將對甲苯磺酸吡啶(0.009毫摩爾)及二氫吡喃(13.5毫摩爾)加入其中。將混合物攪拌4小時，然后將溶液倒入分液漏斗中，并以水和鹽水清洗及經(jīng)MgSO4干燥。將溶液過濾及在真空中濃縮，并使用短的二氧化硅塞純化，提供純化產(chǎn)物。
2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-(2-四氫吡喃氧基壬基)吡啶的合成 將8毫升無水四氫呋喃在氮?dú)庀录尤胫糜趫A底燒瓶中的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-溴代吡啶(根據(jù)J.Am.Chem.Soc.1977，99，7014-7019所述的步驟制備，0.74毫摩爾)中及將溶液冷卻至-75℃。接著將正丁基鋰溶液(在己烷中的2.5M溶液，0.81毫摩爾)加入上述混合物中及將混合物攪拌15分鐘。接著以注射器加入9-四氫吡喃基氧基-1-溴代壬烷(1.11毫摩爾)及將混合物在-75℃下攪拌3小時。接著將水(1毫升)加入上述混合物中及將混合物攪拌5分鐘，然后將其倒入分液漏斗中以二氯甲烷萃取。將萃取物經(jīng)由硅藻土墊(如Celite)過濾，以鹽水清洗，經(jīng)MgSO4干燥，過濾及濃縮。將濃縮物以硅膠色譜純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-四氫吡喃氧基壬基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-羥基壬基)吡啶的合成 將2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-四氫吡喃氧基壬基)吡啶(1.03毫摩爾)溶解在甲醇中，并將對甲苯磺酸(0.1毫摩爾)加入其中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后將其以水和鹽水清洗，經(jīng)MgSO4干燥，過濾及濃縮。將濃縮物以硅膠色譜純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-羥基壬基)-吡啶。
2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-甲苯磺酰氧基壬基)吡啶的合成 將2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-羥基壬基)吡啶(0.49毫摩爾)裝入圓底燒瓶中，并將5毫升二氯甲烷加入其中。接著將N，N-二甲基氨基吡啶(0.58毫摩爾)、對甲苯磺酰氯(0.58毫摩爾)及二異丙基乙基胺(2.45毫摩爾，0.43毫升)加入燒瓶中及將反應(yīng)混合物攪拌4小時。接著將混合物倒入分液漏斗中及加入水。分開各層，將有機(jī)層以鹽水清洗，經(jīng)MgSO4干燥，過濾及濃縮。將濃縮物以硅膠色譜純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-甲苯磺酰氧基壬基)-吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(9-甲苯磺酰氧基壬基)吡啶的合成 將2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(9-甲苯磺酰氧基壬基)吡啶(0.36毫摩爾)加入在2毫升乙醇中的10重量％的Pd/C(0.11克)的預(yù)平衡混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫及大氣壓力下氫化及攪拌，直到氫氣的吸收中止為止。接著將溶液經(jīng)由硅藻土墊(如Celite)過濾及將墊以乙醇(5毫升)清洗。接著將乙醇在真空中蒸發(fā)，獲得成為純化產(chǎn)物的2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(9-甲苯磺酰氧基壬基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(9-氟壬基)吡啶的合成 將氟化鉀(0.1毫摩爾)及Kryptofix 222(0.1毫摩爾)裝入15毫升圓底燒瓶中。接著加入乙腈(2毫升)及將反應(yīng)混合物攪拌，直到溶液變澄清為止。接著將溶解在1毫升乙腈中的2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(9-甲苯磺酰氧基壬基)吡啶(0.1毫摩爾)加入上述混合物中。接著給圓底燒瓶配備回流冷凝管，將其浸入90℃的油浴中。將混合物回流30分鐘，然后將其冷卻，將乙腈在真空中蒸發(fā)。將所獲得的粗制殘余物以硅膠色譜純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(9-氟壬基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(9-[18F]-氟壬基)吡啶的合成 將由10毫克Kryptofix-222、1毫克碳酸鉀、0.005毫升水及0.95毫升乙腈所組成的1毫升溶液加入包含位于350毫克18O水中的500mCi18F的5毫升反應(yīng)小瓶中。將小瓶加熱以移除所有的溶劑，并將無水乙腈(1毫升)加入小瓶中。也將其以蒸發(fā)移除。接著將在乙腈中的2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(9-甲苯磺酰氧基壬基)吡啶(5毫克)加入其中。將小瓶密封及在100℃下加熱30分鐘。將混合物以二氯甲烷稀釋，并通過色譜分析筒及以四氫呋喃洗脫。將溶劑蒸發(fā)，提供希望的產(chǎn)物。
實(shí)施例22，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(2-(4-[18F]氟苯基)乙基)吡啶的合成2，3-二甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-甲基-6-溴代吡啶的合成 將2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-溴代吡啶(根據(jù)J.Am.Chem.Soc.1977，99，7014-7019所述的步驟制備，2.02毫摩爾)放入圓底燒瓶中，并將5毫升DMF加入其中。接著將叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.03毫摩爾)及咪唑(5.05毫摩爾)加入上述混合物中及將混合物攪拌10小時。接著在真空中移除DMF，并將所得殘余物溶解在二氯甲烷中及以水清洗。接著將有機(jī)層以鹽水清洗，經(jīng)MgSO4干燥及過濾。將溶液濃縮及將粗制混合物以硅膠色譜純化，獲得成為純化產(chǎn)物的所希望的化合物。
2，3-二甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-甲基-6-(2-(4-硝基苯基)乙基)吡啶的合成 將2，3-二甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-甲基-6-溴代吡啶(0.83毫摩爾)裝入圓底燒瓶中，并將8毫升無水四氫呋喃在氮?dú)庀录尤肫渲?。將溶液冷卻至-75℃。接著將正丁基鋰溶液(在己烷中的2.5M溶液，0.91毫摩爾)加入上述混合物中及將混合物攪拌15分鐘。接著以注射器加入2-(4-硝基苯基)乙基溴(1.24毫摩爾)，將混合物在-75℃下攪拌3小時。接著將水(2毫升)加入上述混合物中及將混合物攪拌5分鐘，然后將其倒入分液漏斗中，以二氯甲烷萃取。將溶液經(jīng)由硅藻土墊(Celite)過濾，以鹽水清洗，經(jīng)MgSO4干燥，過濾及濃縮。將粗產(chǎn)物以硅膠色譜純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2，3-二甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-甲基-6-(2-(4-硝基苯基)乙基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(2-(4-硝基苯基)乙基)吡啶的合成 將10毫升1％濃HCl乙醇溶液中的加入裝入2，3-二甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-5-甲基-6-(2-(4-硝基苯基)乙基)吡啶(0.578毫摩爾)的圓底燒瓶中。接著將上述溶液攪拌30分鐘，然后將其倒入分液漏斗中及以二氯甲烷萃取。接著將有機(jī)層以水和接著以鹽水清洗。接著將其經(jīng)MgSO4干燥及過濾。接著在真空中移除溶劑，并將所獲得的粗產(chǎn)物使用短的硅膠塞純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(2-(4-硝基苯基)乙基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(2-(4-氟苯基)乙基)吡啶的合成 將氟化鉀(0.15毫摩爾)及Kryptofix 222(0.15毫摩爾)裝入15毫升圓底燒瓶中。接著加入2毫升乙腈及將反應(yīng)混合物攪拌，直到溶液變澄清為止。接著將溶解在1毫升乙腈中的2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(2-(4-硝基苯基)乙基)吡啶(0.15毫摩爾)加入上述混合物中。接著給圓底燒瓶配備回流冷凝管及浸入90℃的油浴中。將混合物回流30分鐘，然后將其冷卻及將乙腈在真空中蒸發(fā)。將所獲得的粗制殘余物以硅膠色譜純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(2-(4-氟苯基)乙基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(2-(4-[18F]-氟苯基)乙基)吡啶的合成 將由10毫克Kryptofix、1毫克碳酸鉀、0.005毫升水及0.95毫升乙腈所組成的1毫升溶液加入包含位于350毫克18O水中的500mCi18F的5毫升反應(yīng)小瓶中。將小瓶加熱以移除所有的溶劑，并將無水乙腈(1毫升)加入小瓶中。也將其以蒸發(fā)移除。接著將在乙腈中的2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(2-(4-硝基苯基)乙基)吡啶(5毫克)加入其中。將小瓶密封及在100℃下加熱30分鐘。將混合物以二氯甲烷稀釋，并通過色譜筒并以四氫呋喃洗脫。將溶劑蒸發(fā)，提供希望的產(chǎn)物。
實(shí)施例32，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(2-(4-(2-[18F]-氟乙氧基)苯基)乙基)吡啶的合成4-溴代乙酰基苯酚的合成 將苯酚(21.1毫摩爾)溶解在圓底燒瓶中的20毫升無水二氯甲烷中及將混合物使用冰浴冷卻至0℃。將氯化鋁(63.8毫摩爾)以一批加入上述溶液中及將反應(yīng)在氮?dú)庀聰嚢?小時。接著將水非常緩慢地加入反應(yīng)中，直到消耗掉所有過量的氯化鋁為止，并接著將混合物倒入分液漏斗中及以二乙醚萃取。接著將醚層以水和鹽水清洗，并經(jīng)MgSO4干燥及過濾。接著將溶劑在真空中蒸發(fā)及接著將所獲得的粗制油溶解在甲醇中。接著將鈉(100毫克)加入上述溶液中及將其攪拌3小時。將水緩慢加入上述混合物中及接著將其以二乙醚萃取。將醚層以水和鹽水清洗，并經(jīng)MgSO4干燥及過濾。將在移除甲醇之后所獲得的粗制殘余物使用短的硅膠塞進(jìn)行純化，獲得成為純化產(chǎn)物的4-溴代乙?；椒?。
4-(2-溴乙基)苯酚的合成
將15毫升甲醇加入裝入了4-溴代乙酰基苯酚(4.6毫摩爾)的圓底燒瓶中。接著將10重量％的Pd/C(10重量％，0.10克)加入其中，將混合物使用以氫氣填充的氣球氫化。允許反應(yīng)放置10小時，在此時將其經(jīng)由硅藻土墊(Celite)過濾。接著將濾液在真空中濃縮，獲得成為純化產(chǎn)物的4-(2-溴乙基)苯酚。
4-(2-溴乙基)叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯的合成 在圓底燒瓶中，將4-(2-溴乙基)苯酚(3.7毫摩爾)溶解于DMF中。接著將咪唑(9.25毫摩爾)及叔丁基二甲基甲硅烷基氯加入上述混合物中及將反應(yīng)攪拌10小時。在真空中移除DMF，并將所獲得的粗制混合物溶解在二氯甲烷中。接著將其以水和鹽水清洗，并經(jīng)MgSO4干燥及過濾。將在移除有機(jī)溶劑之后所獲得的粗產(chǎn)物使用短的二氧化硅塞純化，獲得成為純化產(chǎn)物的4-(2-溴乙基)叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯。
2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯基)乙基)吡啶的合成 將2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-溴代吡啶(0.74毫摩爾)放入圓底燒瓶中，并將無水THF(10毫升)加入其中。接著以注射器加入正丁基鋰溶液(在己烷中的2.5M溶液，0.815毫摩爾)及將反應(yīng)在-75℃下攪拌15分鐘。接著將4-(2-溴乙基)叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯(1.11毫摩爾)加入上述混合物中，將混合物攪拌3小時。接著將水(1毫升)加入上述混合物中及將混合物攪拌5分鐘，然后將其倒入分液漏斗中及使用二氯甲烷萃取。將溶液經(jīng)由硅藻土墊(Celite)過濾，以鹽水清洗，經(jīng)MgSO4干燥及過濾。將在移除溶劑之后所獲得的粗產(chǎn)物以硅膠色譜純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯基)乙基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-羥基苯基)乙基)吡啶的合成 將氟化四丁基銨溶液(1.216毫摩爾，在THF中的1M溶液)加入在圓底燒瓶中的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯基)乙基)吡啶(0.405毫摩爾)中。將混合物攪拌2小時，然后在真空中移除所有溶劑，將粗產(chǎn)物使用短的二氧化硅塞純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-羥基苯基)乙基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-吡啶的合成 將2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-羥基苯基)乙基)吡啶(0.131毫摩爾)裝入圓底燒瓶中，并將2毫升無水DMF加入其中。接著加入氫氧化鈉溶液(0.131毫摩爾的NaOH)及甲苯磺酸氟乙酯(0.196毫摩爾)。接著將反應(yīng)混合物浸入已預(yù)加熱至90℃的油浴中，將反應(yīng)體系攪拌30分鐘。接著將混合物冷卻至室溫，在真空中移除DMF。將所獲得的殘余物溶解在乙酸乙酯中，并以水和鹽水清洗，經(jīng)MgSO4干燥及過濾。將在濃縮有機(jī)溶劑之后所獲得的粗制殘余物以硅膠色譜純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-吡啶的合成 將0.2毫升DMF加入置于圓底燒瓶中的2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)吡啶(0.0705毫摩爾)中。接著將在DMF中的丁基硫醇鈉(0.141毫摩爾)加入混合物中，并將其在80℃下維持1小時。接著將數(shù)滴NH4Cl飽和溶液及接著50微升水加入上述混合物中。接著將所得混合物以二乙醚萃取，以水和鹽水清洗及經(jīng)MgSO4干燥。將粗制物質(zhì)使用硅膠色譜純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)吡啶。
2，3-二甲氧基-4-羥基-5-甲基-6-(2-(4-(2-[18F]-氟乙氧基)苯基)乙基)吡啶的合成 將0.3毫升無水DMF加入裝入了2，3-二甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-(2-(4-羥基苯基)乙基)吡啶(5毫克，0.0131毫摩爾)的3毫升錐形反應(yīng)小瓶中。接著加入氫氧化鈉溶液(5N，2.9微升，0.0145毫摩爾)。將溶液加熱至90℃歷經(jīng)5分鐘，然后加入在DMF(300微升)中的甲苯磺酸2-[18F]氟乙酯(根據(jù)J.Labelled Compds.Radiopharm.2001，44，627-642所述的步驟制備；300-600MBq)的溶液及將所得混合物在90℃下攪拌5分鐘。接著將在DMF中的丁基硫醇鈉(0.0131毫摩爾)的溶液加入上述混合物中及將其攪拌10分鐘。接著將溶液裝載在HPLC柱接以固相柱，以甲醇洗脫出產(chǎn)物。
實(shí)施例42-(2-(4-[18F]-氟苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉的合成2，3-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉的合成 將叔丁基二甲基甲硅烷基氯(8.66毫摩爾)及咪唑(14.4毫摩爾)加入在8毫升DMF中的2，3-二甲基-4-羥基喹啉(根據(jù)J.Chem.Soc.1939，563-565所述的步驟制備，5.77毫摩爾)的溶液中。將溶液攪拌隔夜，然后在真空中移除所有的DMF，并將所得殘余物溶解在二乙醚中，以水和鹽水清洗，經(jīng)MgSO4干燥及過濾。使用短的硅膠塞純化，提供純的2，3-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉。
2-(2-(4-硝基苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉的合成 將2，3-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(1.741毫摩爾)溶解在無水乙醇(5毫升)中，并將乙醇鈉(2.089毫摩爾)加入其中。將上述混合物攪拌10分鐘，然后加入4-硝基苯甲基溴(2.611毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌5小時，然后將水緩慢加入反應(yīng)混合物中。接著將燒瓶內(nèi)容物倒入分液漏斗中及將溶液以二氯甲烷萃取。接著將有機(jī)層以水和鹽水清洗，經(jīng)MgSO4干燥，過濾及濃縮。使用硅膠色譜純化，提供純的2-(2-(4-硝基苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉。
2-(2-(4-硝基苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉的合成
將10毫升1％濃HCl乙醇溶液加入裝入了2-(2-(4-硝基苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(1.184毫摩爾)的圓底燒瓶中。接著將上述溶液攪拌30分鐘，然后將其倒入分液漏斗中及以二氯甲烷萃取。接著將有機(jī)層以水和接著以鹽水清洗。接著將其經(jīng)MgSO4干燥及過濾。接著在真空中移除溶劑，并將所獲得的粗產(chǎn)物使用短的硅膠塞純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2-(2-(4-硝基苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉。
2-(2-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉的合成 將氟化鉀(0.324毫摩爾)及Kryptofix 222(0.324毫摩爾)裝入15毫升圓底燒瓶中。接著加入3毫升乙腈及將反應(yīng)混合物攪拌，直到溶液變澄清為止。接著將溶解在2毫升乙腈中的2-(2-(4-硝基苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉(0.324毫摩爾)加入上述混合物中。接著給圓底燒瓶配備回流冷凝管并浸入90℃的油浴中。將混合物回流30分鐘，然后將其冷卻及將乙腈在真空中蒸發(fā)。將所獲得的粗制殘余物以硅膠色譜純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2-(2-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉。
2-(2-(4-[18F]-氟苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉的合成
將由10毫克Kryptofix、1毫克碳酸鉀、0.005毫升水及0.95毫升乙腈所組成的1毫升溶液加入包含位于350毫克18O水中的500mCi18F的反應(yīng)小瓶中。將小瓶加熱以移除所有的溶劑，并將無水乙腈(1毫升)加入小瓶中。也將其以蒸發(fā)移除。接著加入在乙腈中的2-(2-(4-硝基苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉(5毫克)。將小瓶密封及在100℃下加熱30分鐘。將混合物以二氯甲烷稀釋，并通過色譜筒并以四氫呋喃洗脫。將溶劑蒸發(fā)以提供所希望的產(chǎn)物。
實(shí)施例52-(2-(4-(2-[18F]-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉的合成2-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉的合成 將無水乙醇(5毫升)加入如實(shí)施例4所合成的2，3-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(1.741毫摩爾)中，接著加入乙醇鈉(2.089毫摩爾)。將上述混合物攪拌10分鐘，然后將4-甲氧基苯甲基溴(2.611毫摩爾)加入其中。將反應(yīng)混合物攪拌5小時，然后將水緩慢加入反應(yīng)混合物中。接著將燒瓶內(nèi)容物倒入分液漏斗中及將溶液以二氯甲烷萃取。接著將有機(jī)層以水和鹽水清洗及經(jīng)MgSO4干燥。使用硅膠色譜(己烷∶乙酸乙酯)純化，提供純的2-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉。
2-(2-(4-羥基苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉的合成 將2-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(0.613毫摩爾)溶解在5毫升二氯甲烷中及將溶液冷卻至-78℃。接著將三溴化硼(1.65毫摩爾)以注射器加入上述混合物中及將混合物攪拌1小時。然后允許其溫?zé)嶂?25℃及再攪拌1小時。將飽和碳酸氫鈉加入混合物中，以猝滅三溴化硼。接著將混合物倒入分液漏斗中及以二氯甲烷萃取，以水和鹽水清洗，經(jīng)MgSO4干燥，過濾及濃縮。將粗混合物以硅膠色譜純化，提供所希望的產(chǎn)物。
2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉的合成 將2-(2-(4-羥基苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(0.254毫摩爾)裝入5毫升圓底燒瓶中，并將2毫升無水DMF加入其中。接著加入氫氧化鈉溶液(0.254毫摩爾)及甲苯磺酸氟乙酯(0.254毫摩爾)。接著將反應(yīng)混合物浸入預(yù)加熱至80℃的油浴中及允許反應(yīng)體系攪拌1小時。接著將混合物冷卻至室溫，在真空中移除DMF。將所獲得的殘余物溶解在乙酸乙酯中，并以水和鹽水清洗，經(jīng)MgSO4干燥，過濾及濃縮。將在濃縮有機(jī)溶劑之后所獲得的粗制殘余物以硅膠色譜純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉。
2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉的合成 將在乙醇溶液中在THF中的氟化四丁基銨溶液(1M，0.223毫摩爾)加入裝入了2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(0.113毫摩爾)的圓底燒瓶中。接著將上述溶液攪拌30分鐘，然后將其倒入分液漏斗中及以二氯甲烷萃取。接著將有機(jī)層以水和接著以鹽水清洗。接著將其經(jīng)MgSO4干燥及過濾。接著在真空中移除溶劑，并將所獲得的粗產(chǎn)物使用短的硅膠塞純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉。
2-(2-(4-(2-[18F]-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉的合成 將0.3毫升無水DMF加入裝入了2-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(5毫克，0.0127毫摩爾)的3毫升錐形反應(yīng)小瓶中。接著加入氫氧化鈉溶液(5N，2.9微升，0.0145毫摩爾)。將溶液加熱至90℃歷經(jīng)5分鐘，然后加入在DMF(300微升)中的甲苯磺酸2-[18F]氟乙酯(根據(jù)J.Labelled Compds.Radiopharm.2001，44，627-642所述的步驟制備；300-600MBq)的溶液及將所得混合物在90℃下攪拌5分鐘。接著將在THF中的氟化四丁基銨(0.0254毫摩爾)的溶液加入上述混合物中及將其在90℃下攪拌10分鐘。接著將溶液裝載在HPLC柱上接以固相柱，以甲醇洗脫出產(chǎn)物。
實(shí)施例6
2-(2-(4-(5-[18F]-氟戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉的合成5-(4-溴甲基苯基)-5-氧代戊酸甲酯的合成 將溶解在7毫升無水二氯甲烷中的苯甲基溴(5.883毫摩爾)加入在0℃下在二氯甲烷中的5-氯代-5-氧代戊酸甲酯(5.883毫摩爾)及氯化鋁(17.65毫摩爾)的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，在該期間允許浴溫?zé)嶂潦覝亍＝又鴮⑺徛尤敕磻?yīng)混合物中，以破壞過量的氯化鋁。接著將反應(yīng)混合物倒入分液漏斗中及以二氯甲烷萃取。接著將有機(jī)層以水和接著以鹽水清洗，并接著經(jīng)MgSO4干燥及過濾。使用硅膠色譜進(jìn)行純化以獲得所希望的產(chǎn)物。
5-(4-溴甲基苯基)戊酸甲酯的合成 將5-(4-(2-溴乙基)苯基)-5-氧代戊酸甲酯(1.677毫摩爾)溶解在7毫升甲醇中，并將10重量％的Pd/C(相對于基質(zhì)的10重量％)加入其中。將以氫氣填充的氣球施予燒瓶并將反應(yīng)混合物攪拌12小時。將燒瓶抽氣，將混合物經(jīng)由硅藻土墊(Celite)過濾，獲得成為純化的化合物的5-(4-溴甲基苯基)戊酸甲酯。
2-(2-(4-(5-甲氧基羰基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉的合成 將無水乙醇(5毫升)加入2，3-二甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(1.173毫摩爾，如實(shí)施例4所合成)中，接著加入乙醇鈉(1.408毫摩爾)。將上述混合物攪拌10分鐘，然后加入5-(4-溴甲基苯基)戊酸甲酯(1.76毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌5小時，然后將水緩慢加入反應(yīng)混合物中。接著將燒瓶內(nèi)容物倒入分液漏斗中及將溶液以二氯甲烷萃取。接著將有機(jī)層以水和鹽水清洗，并經(jīng)MgSO4干燥及過濾。使用硅膠色譜純化，提供純化產(chǎn)物。
2-(2-(4-(5-羥基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉的合成 將2-(2-(4-(5-甲氧基羰基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-甲氧基氧基喹啉(0.61毫摩爾)裝入25毫升圓底燒瓶中，并將無水二乙醚(5毫升)加入其中。接著將氫化鋁鋰(1.22毫摩爾)加入上述溶液中及將混合物攪拌3小時。接著將水(以每毫克LiAlH4計1毫升)、15％NaOH(以每毫克LiAlH4計1毫升)及接著將水(以每毫克LiAlH4計3毫升)加入上述混合物中，以破壞氫化鋁鋰，并將其攪拌20分鐘。將所形成的粒狀沉淀物過濾及將濾液濃縮，提供2-(2-(4-(5-羥基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基2H-喹啉。接著將自上述反應(yīng)所獲得的粗產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，并將二氧化錳(6.1毫摩爾)加入其中。將反應(yīng)混合物攪拌4小時，然后將其過濾，獲得成為純化產(chǎn)物的2-(2-(4-(5-羥基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉。
2-(2-(4-(5-甲苯磺酰氧基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉的合成 將2-(2-(4-(5-羥基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(0.49毫摩爾)裝入圓底燒瓶中，并將5毫升二氯甲烷加入其中。接著將二甲基氨基吡啶(0.58毫摩爾)、對甲苯磺酰氯(0.58毫摩爾)及二異丙基乙基胺(2.45毫摩爾，0.43毫升)加入燒瓶中，并將反應(yīng)混合物攪拌4小時。接著將混合物倒入分液漏斗中及加入水。分開各層，并將有機(jī)層以鹽水清洗，經(jīng)MgSO4干燥及過濾。將在真空中移除有機(jī)溶劑之后所獲得的粗制殘余物以硅膠色譜純化，提供成為純化產(chǎn)物的2-(2-(4-(5-甲苯磺酰氧基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉。
2-(2-(4-(5-甲苯磺酰氧基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉的合成 將2-(2-(4-(5-甲苯磺酰氧基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基喹啉(0.405毫摩爾)溶解在15毫升圓底燒瓶中及將燒瓶冷卻至10℃。接著將氟化四丁基銨溶液(1.216毫摩爾，在THF中的1M溶液)逐滴加入上述溶液中，同時使反應(yīng)溫度維持在10℃。將混合物攪拌2小時，然后在真空中移除所有的溶劑，并將粗物質(zhì)使用短的二氧化硅塞純化，獲得成為純化產(chǎn)物的2-(2-(4-(5-甲苯磺酰氧基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉。
2-(2-(4-(5-氟戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉的合成 將在1毫升乙腈中的2-(2-(4-(5-甲苯磺酰氧基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉(0.0993毫摩爾)的溶液加入在2毫升乙腈中的氟化鉀及Kryptofix 222的溶液中。接著給圓底燒瓶配備回流冷凝管及將溶液浸入預(yù)加熱至90℃的油浴中，并回流30分鐘。接著將溶液冷卻至室溫及將內(nèi)容物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。將所獲得的粗制混合物進(jìn)行硅膠色譜純化，獲得所希望的化合物。
2-(2-(4-(5-[18F]-氟戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉的合成 將由10毫克Kryptofix 222、1毫克碳酸鉀、0.005毫升水及0.95毫升乙腈所組成的1毫升溶液加入包含位于350毫克18O水中的500mCi18F的5毫升反應(yīng)小瓶中。將小瓶加熱以移除所有的溶劑，并將無水乙腈(1毫升)加入小瓶中。也將其以蒸發(fā)移除。接著加入在乙腈中的2-(2-(4-(5-甲苯磺酰氧基戊基)苯基)乙基)-3-甲基-4-羥基喹啉(5毫克)。將小瓶密封并在100℃下加熱30分鐘。將混合物以二氯甲烷稀釋，并通過色譜筒并以四氫呋喃洗脫。將溶劑蒸發(fā)以提供所希望的產(chǎn)物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯知道本發(fā)明不限于上述的示例性實(shí)施例，并且本發(fā)明可以在不背離本發(fā)明基本特質(zhì)的情況下以其他特定形式具體化。因此希望將實(shí)施例在所有方面認(rèn)定為是舉例說明性的而非限制性的，以所附的權(quán)利要求而不是前述實(shí)施例作為參考，因此所有落入與權(quán)利要求等同的含義和范圍內(nèi)的所有變化意在包含在權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R2為任選地被成像部分取代的烷氧基；或R1及R2和與它們連接的碳原子一起形成含有0或1個氮原子的6員芳香族環(huán)，其任選地被烷氧基或成像部分取代；其中該烷氧基進(jìn)一步任選地被成像部分取代；及R3及R4獨(dú)立為烯基、烷基、炔基、芳氧基烷基或芳烷基，其中該烯基、烷基、炔基、及芳氧基烷基和芳烷基的烷基部分各自任選地被成像部分取代，且其中該芳氧基烷基和芳烷基的芳基部分任選地被烷氧基、第二烷基或成像部分取代，其中該烷氧基及第二烷基各自任選地被成像部分取代；其前提條件是至少有一個成像部分存在。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中成像部分選自用于核醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素、用于MRI成像中的順磁物質(zhì)、用于超聲波成像中的回波發(fā)生性實(shí)體、用于熒光成像中的熒光實(shí)體及用于光學(xué)成像中的光活性實(shí)體。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中成像部分為用于MRI成像中的順磁物質(zhì)，其中順磁物質(zhì)選自Gd3+、Fe3+、In3+及Mn2+。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中成像部分為用于超聲波成像中的回波發(fā)生性實(shí)體，其中回波發(fā)生性實(shí)體為以碳氟化合物包覆的表面活性劑微球體。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中成像部分為用于核醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素，其中放射性同位素選自11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga及68Ga。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中放射性同位素為18F。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中放射性同位素為99mTc。
8.一種成像劑，其包含式(I)化合物及具有選自下列的化學(xué)式的金屬鍵合單元 其中每一個A1獨(dú)立選自接至式(I)化合物的鍵、-NR5R6、-SH、-S(Pg)、-OH、-PR5R6及-P(O)R7R8；每一個A2獨(dú)立選自S、O及PR5；A3為N；每一個E獨(dú)立選自被0-3個R9基團(tuán)取代的C1-10烷撐基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C6-10芳撐基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C3-10環(huán)烷撐基、被0-3個R9基團(tuán)取代的雜環(huán)基-C1-10烷撐基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C6-10芳基-C1-10烷撐基及被0-3個R9基團(tuán)取代的雜環(huán)基；R5及R6各自獨(dú)立選自接至式(I)化合物的鍵、被0-3個R8基團(tuán)取代的C1-10烷基、被0-3個R8基團(tuán)取代的C6-10芳基、被0-3個R8基團(tuán)取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個R8基團(tuán)取代的雜環(huán)基-C1-10烷基及被0-3個R8基團(tuán)取代的雜環(huán)基；R7及R8各自獨(dú)立選自接至式(I)化合物的鍵、被0-3個R9基團(tuán)取代的C1-10烷基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C6-10芳基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個R9基團(tuán)取代的雜環(huán)基-C1-10烷基、被0-3個R9基團(tuán)取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個R9基團(tuán)取代的雜環(huán)基及羥基；每一個R9獨(dú)立選自接至式(I)化合物的鍵、C2-4烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷羰基、氨基、氰基、C3-6環(huán)烷基、甲酰基、鹵代、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、硝基及氧代；及Pg為硫醇保護(hù)基；其前提條件是至少存在一個接至式(I)化合物的鍵。
9.一種復(fù)合物(complex)，其包含式(I)化合物及具有選自下列的化學(xué)式的金屬鍵合單元 其中A為接至式(I)化合物的鍵。
10.權(quán)利要求9的復(fù)合物，其中成像部分為99mTc。
11.一種組合物，其包含式I化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
12.一種使患者心肌灌注成像的方法，其包含(a)對患者給予式1化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1及R2為任選地被成像部分取代的烷氧基；或R1及R2和與它們連接的碳原子一起形成含有0或1個氮原子的6員芳香族環(huán)，其任選地被烷氧基或成像部分取代；其中該烷氧基進(jìn)一步任選地被成像部分取代；及R3及R4獨(dú)立為烯基、烷基、炔基、芳氧基烷基或芳烷基，其中該烯基、烷基、炔基、及芳氧基烷基和芳烷基的烷基部分各自任選地被成像部分取代，且其中該芳氧基烷基和芳烷基的芳基部分任選地被烷氧基、第二烷基或成像部分取代，其中該烷氧基及第二烷基各自任選地被成像部分取代；其前提條件是至少有一個成像部分存在；和(b)以診斷成像技術(shù)取得化合物在患者中的集中位置的影像。
13.權(quán)利要求12的方法，其中成像部分為用于核醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素、用于MRI成像中的順磁物質(zhì)、用于超聲波成像中的回波發(fā)生性實(shí)體、用于熒光成像中的熒光實(shí)體或用于光學(xué)成像中的光活性實(shí)體。
14.權(quán)利要求13的方法，其中成像部分為用于MRI成像中的順磁物質(zhì)，其中順磁物質(zhì)選自Gd3+、Fe3+、In3+及Mn2+。
15.權(quán)利要求13的方法，其中成像部分為用于超聲波成像中的回波發(fā)生性實(shí)體，其中回波發(fā)生性實(shí)體為以碳氟化合物包覆的表面活性劑微球體。
16.權(quán)利要求13的方法，其中成像部分為用于核醫(yī)學(xué)成像的放射性同位素，其中放射性同位素選自11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga及68Ga。
17.權(quán)利要求16的方法，其中放射性同位素為18F。
18.權(quán)利要求16的方法，其中放射性同位素為99mTc。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含成像部分的化合物及它們用于診斷某些疾病的用途。
文檔編號H01L21/4763GK101044606SQ200580035652
公開日2007年9月26日 申請日期2005年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月18日
發(fā)明者A·普羅希特, D·S·凱斯比爾 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布藥品公司