專利名稱：制造系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的通常在于制造系統(tǒng)，具體為撓性制造平臺，其包括可移動的、控制環(huán)境的制造模塊，所述可移動的、控制環(huán)境的制造模塊具有可置換的制造部件、自動控制、電子批量控制、記錄生成、存儲和文檔。
背景技術(shù)：
在企業(yè)界，公理是在成本、速度和質(zhì)量之間最大化任何兩項而犧牲第三項。生物/化學(xué)/藥物的制造也不例外。此外，生物制造中的關(guān)鍵因素是質(zhì)量在正確制造時，產(chǎn)品挽救生命，而在未正確制造時，產(chǎn)品威脅生命。
在臨床上的重要事件影響藥品流水線的價值、存貨價值、資金、合伙和許可機會的情況下，生產(chǎn)用于臨床試驗的藥品的速度以及上市的速度同樣是重要的因素。另外，藥品開發(fā)的高成本曾是行業(yè)當(dāng)中日益關(guān)注的話題，并且作為公眾擔(dān)憂保健費用上漲問題的一部分出現(xiàn)。
生物藥物制造的大量支出被認(rèn)為是由建立用于生產(chǎn)特殊藥品的制造基礎(chǔ)設(shè)施所需要的資本投資造成的。在概念上，使制造生產(chǎn)能力立即有效地支持每一個臨床和商業(yè)需求將大大加快藥品的開發(fā)。然而，建立這樣的生物制造能力所需的資本投資是很大的，尤其是因為在等待開發(fā)流水線上的藥品的同時設(shè)施處于閑置。兩難問題與精確預(yù)測生產(chǎn)能力需求的困難混合在一起，因為開發(fā)時間表、劑量、市場大小、臨床成功和制度許可全部都是不確定的。由于前述的不確定性以及在臨床試驗期間單種藥品失敗的較高可能性，在成功的臨床試驗和/或制度許可之前制藥設(shè)施上的任何投資都是一種高風(fēng)險企圖。
為了減少這種開支，理想的生物制造設(shè)施將是造價低廉的設(shè)施，其能夠被迅速擴充并被重新配置成可處理新的過程并快速生產(chǎn)藥品。此外，對于這樣的制造設(shè)施來說能夠維持并在用于藥物制造的現(xiàn)行優(yōu)良制造規(guī)范(cGMP)所要求的高質(zhì)量水平(如符合第11部分的21C.F.R.)上進行改進將是有利的。
其他制造開支可認(rèn)為是由比如不可置換部件的廣泛使用造成的。這樣的部件在每一次使用之后必須被清洗。此外，這樣的部件是昂貴的。例如，不銹鋼器皿被廣泛用于制藥過程。這樣的器皿必須通過到其他單元操作、介質(zhì)和緩沖供給、水以及就地清洗和就地蒸汽系統(tǒng)的不銹鋼管線來連接。這些器皿以及所有支持它們的公用設(shè)備的制作和安裝是昂貴的并且需要相當(dāng)多的、用來設(shè)計和制造的交付時間。
即使假定生物制造設(shè)施可以被建立，由此得到的設(shè)施常常難以針對新的工藝而重新配置或者不能被足夠便宜地建立用來同時制造多種產(chǎn)品(制造方案必須是在若干無塵室套間內(nèi)被復(fù)制、被氣閘隔離、進入無塵走廊并接受專用HVAC單元的服務(wù))。圖3示出了這種傳統(tǒng)的生物藥物制造系統(tǒng)的實例。如圖所示，所有培養(yǎng)過程、凈化和后病毒清除配制/填充過程全部都設(shè)置在獨立的區(qū)域內(nèi)，其中氣閘被設(shè)置于每個制造空間之間。此外，在這樣的無塵室內(nèi)，手工操作生成大量的文書工作，為誤差和長期的QA檢查以及批量釋放循環(huán)提供了大量的機會。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明實施例針對用于(比如)生物藥物制造的撓性并有效的制造系統(tǒng)/平臺。本發(fā)明考慮在傳統(tǒng)規(guī)模的制造套間中使用的固定發(fā)酵和加工設(shè)備，比如具有獨立的、環(huán)境受控的無塵室，其現(xiàn)在可由用于藥品或生物制造過程的一個或多個步驟的受控環(huán)境模塊來代替。該模塊操作考慮與典型的過程污染源(比如人員、多用途設(shè)備和環(huán)境空氣)分離。在某些實施例中，環(huán)境控制可被定義為控制氣流、加熱、冷卻、濕度和壓力中的一種或多種。
按照某些實施例的系統(tǒng)可被設(shè)計成可利用多個連接的過程模塊(模塊鏈)，在公共的、未分類的(或分類的)制造空間內(nèi)處理多產(chǎn)品、并行生物/化學(xué)制造。使用未分類空間的能力是由于制造過程的一個或多個步驟的模塊內(nèi)的環(huán)境控制和完整性引起的。這樣的并行制造活動可包括上游和下游的生物處理以及針對一種或多種產(chǎn)品的散裝藥物物質(zhì)和藥物產(chǎn)品填充操作。
按照本發(fā)明的某些實施例，模塊可被設(shè)計成并被限定為可提供確保適當(dāng)?shù)男袠I(yè)標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境質(zhì)量(如級別100、級別10,000)的自備的制造環(huán)境。正如由產(chǎn)品的制造過程所規(guī)定的，可以任何順序連接模塊。因此，(按照本發(fā)明的某些實施例的)生物藥物制造的模塊系統(tǒng)以及相關(guān)的控制和監(jiān)控系統(tǒng)，使得系統(tǒng)能夠在更傳統(tǒng)的車間的能力之上并高于這些能力而提供另外的能力。具體說來，該系統(tǒng)支持快速的重新配置以及在公共的未分類制造空間內(nèi)多個制造階段(例如從培養(yǎng)接種到散裝填充)的并行操作。
另外，通過消除對就地清洗(CIP)和就地殺菌(SIP)操作的需求，從而最小化流體傳輸管線(如蒸汽)和相應(yīng)的所需操縱，在本發(fā)明的某些實施例中可置換部件的使用考慮了更實用并且較便宜的平臺系統(tǒng)。這些所需公用設(shè)備的去除是顯著的—模塊只需要電源和/或數(shù)據(jù)連接并且在某些情形中只需要氣體來支持制造操作。
本發(fā)明的某些實施例還將集中的和/或遠程的電子監(jiān)控、控制、自動化以及數(shù)據(jù)紀(jì)錄生產(chǎn)和存儲用于(比如)使用中央控制器的批量制造過程。過程自動化可用來減少手工操作次數(shù)，從而導(dǎo)致操作者失誤的減少以及系統(tǒng)的可操作性、效率和/或可靠性的增加。
生物處理的設(shè)備被包含在每個模塊中，并且在這里通常利用物理和電子學(xué)方式被集成在其中。例如，可將閥門附加到模塊的壁或模塊的內(nèi)部框架，控制面板可以是獨立的和/或被移至模塊的外部以方便接近?？蓪l(fā)動機和驅(qū)動單元放置于模塊外部以便于接近，同時泵壓頭或發(fā)動機/泵/驅(qū)動單元的類似的過程部件深入(優(yōu)選地為可密封地)模塊內(nèi)部。(在環(huán)境上或以其他的方式)用于監(jiān)控的傳感器也可被集成到模塊主體并與中央控制器通信，以提供許多(如果并非所有)操作參數(shù)(如不可存活和可存活的微粒)的連續(xù)在線監(jiān)控。
如上所注意的，利用中央控制器單元(如計算機系統(tǒng)、相關(guān)的軟件和用戶接口)可控制和監(jiān)控模塊和模塊內(nèi)的設(shè)備。中央控制單元可因此被用于模塊/模塊鏈的設(shè)置(如制造過程)，并考慮一個或多個獨立模塊以及優(yōu)選地整個模塊鏈(如整個制造過程)的可置換過程部件正確安裝的檢驗、監(jiān)控、自動化、過程控制和電子批量記錄的生成。例如，特定模塊的狀態(tài)可以很容易地被辨識并被追蹤(如清潔的、污濁的、進行中的、被分配給特定過程的，等等)，并且還可監(jiān)控在模塊和/或制造設(shè)施的區(qū)域中流進、流出和在其之間流動的過程中間產(chǎn)物和材料的流動。借助于一個或多個傳感器可實現(xiàn)監(jiān)控。
本發(fā)明的其他方面包括模塊的可移動性，它是由系統(tǒng)的撓性導(dǎo)致的一個因數(shù)?？梢院苋菀椎貙⒛K從一個位置移至另一個位置用于質(zhì)量評定、設(shè)置、操作和清潔。另外，每個模塊可包括連接孔，使模塊能夠很容易地彼此耦聯(lián)。這使得材料易于在單元操作之間傳輸或者易于傳輸至容器，以此使得材料能夠由制造空間傳進和傳出模塊。進入內(nèi)部，進入模塊的門和孔可通過一個或多個手套孔的內(nèi)含物來實現(xiàn)，其維護了模塊內(nèi)的環(huán)境。
因此，在本發(fā)明的一個實施例中，可定制的制造系統(tǒng)包括至少一個模塊，所述至少一個模塊具有能夠與另一個模塊內(nèi)部互連的內(nèi)部，其中模塊內(nèi)部包括用來實施生物、化學(xué)、和/或藥物制造過程的至少一個特定任務(wù)的一個或多個部件。所述的至少一個模塊包括用于控制模塊內(nèi)環(huán)境的機載環(huán)境控制系統(tǒng)、用于使模塊內(nèi)部與另一個模塊內(nèi)部互連的連接機構(gòu)、以及操作以至少實施操作和系統(tǒng)操作的信息收集中的一種或多種的中央控制器。
在本發(fā)明的另一個實施例中，提供了用來操作可定制的生物藥物制造系統(tǒng)的方法。該系統(tǒng)包括至少一個模塊，所述至少一個模塊具有能夠與另一個模塊內(nèi)部互連的內(nèi)部，其中模塊內(nèi)部包括實施生物、化學(xué)、和/或藥物制造過程的至少一個特定任務(wù)的一個或多個部件。所述的至少一個模塊包括用于控制模塊內(nèi)環(huán)境的機載環(huán)境控制系統(tǒng)、用于使模塊內(nèi)部與另一個模塊內(nèi)部互連的連接機構(gòu)、以及操作以至少實施操作和系統(tǒng)操作的信息收集中的一種或多種的中央控制器。所述的方法包括下列步驟中的一個或多個選擇一個或多個模塊，每個模塊用于進行制造過程的一個或多個程序；將一個或多個模塊連接到中央控制器，其中中央控制器操作以實施一個或多個模塊的設(shè)置、監(jiān)控和控制中的至少其中一種。
在本發(fā)明的另一個實施例中，可定制的生物藥物制造系統(tǒng)的過程模塊包括能夠與另一個模塊內(nèi)部互連的內(nèi)部，其中模塊操作以實施制造過程的至少一個特定程序；用于控制模塊內(nèi)環(huán)境的環(huán)境控制模塊；進氣口；出氣口；用于使模塊與另一個模塊互連的至少一個連接孔；以及用于進入模塊內(nèi)部的入口。該過程模塊通過電子學(xué)方式與中央控制單元通信，所述的中央控制單元可操作以實施對過程或模塊操作的設(shè)置、監(jiān)控、控制和自動化的至少其中一種以及管理電子批量紀(jì)錄。
在本發(fā)明的又一個實施例中，可定制的制造系統(tǒng)包括制造空間，所述制造空間具有用于供氣至一個或多個模塊的第一空氣處理系統(tǒng)和用于處理來自一個或多個模塊的廢氣的第二空氣處理系統(tǒng)，供氣系統(tǒng)可選地裝配有過濾、加熱、冷卻和/或濕度控制中的至少一種。該系統(tǒng)還可包括在制造空間內(nèi)設(shè)置的多個可移動的模塊，其中至少一個模塊包括能夠與另一個模塊內(nèi)部互連的內(nèi)部并且每個模塊的內(nèi)部包括用來實施生物、化學(xué)、和/或藥物制造過程的至少一個特定任務(wù)的一個或多個部件。多個模塊中的至少一個模塊包括用于控制模塊內(nèi)環(huán)境的機載環(huán)境控制系統(tǒng)、以及用于使模塊內(nèi)部與另一個模塊內(nèi)部互連的連接機構(gòu)。該系統(tǒng)還包括操作以至少實施操作以及系統(tǒng)和一個或多個模塊中的至少一個的操作的信息收集中的一種或多種的中央控制器。
本發(fā)明另外的實施例針對獨立的模塊單元以及用于實現(xiàn)操作模塊系統(tǒng)的任何方法的計算機應(yīng)用程序和介質(zhì)。因此，本發(fā)明的這些以及其他實施例、目的和優(yōu)點在下面對本發(fā)明實施例的詳細(xì)描述以及附圖1-11中，將變得更清晰。下面描述的是


。

圖1A是說明按照本發(fā)明某些實施例的制造空間和相應(yīng)模塊鏈的透視圖。
圖1B是說明按照本發(fā)明某些實施例的制造空間和相應(yīng)模塊的框圖。
圖2是說明按照本發(fā)明某些實施例的制造空間和相應(yīng)模塊以及支持區(qū)域的框圖。
圖3是說明傳統(tǒng)的制造車間的框圖。
圖4是說明按照本發(fā)明某些實施例的、圖示了支持工具以及模塊連接到氣源和廢氣集管的制造空間的側(cè)視圖。
圖5是說明按照本發(fā)明的某些實施例的氣源和模塊的回路的部分側(cè)面頂視圖。
圖6A是說明按照本發(fā)明的某些實施例的固定連接孔的透視圖。
圖6B是說明按照本發(fā)明的某些實施例的撓性連接孔的透視圖。
圖7是說明按照本發(fā)明的某些實施例的進入機構(gòu)的透視圖。
圖8A是說明按照本發(fā)明的某些實施例的具有層流區(qū)域的模塊的頂視圖。
圖8B是說明在圖8A中說明的具有層流區(qū)域的模塊的側(cè)視圖。
圖9是說明按照本發(fā)明的某些實施例的模塊鏈和中央控制器布置的框圖。
圖10是說明按照本發(fā)明的某些實施例的模塊的質(zhì)量評定壽命周期的流程圖。
圖11是說明按照本發(fā)明的制造設(shè)施的產(chǎn)品、過程和人員流動的建筑平面。
圖12是說明按照本發(fā)明的某些實施例的模塊壽命周期的流程圖。
具體實施例方式
如圖1A所示，撓性制造系統(tǒng)100可用來制造生物藥物或其他無塵室類型的制造過程。如圖所示，在位于制造空間120內(nèi)的單個(公共)制造過程中可將模塊鏈(模塊102-118)鏈接起來，其中在制造空間內(nèi)每個模塊優(yōu)選地具有同空氣處理系統(tǒng)的連接。圖1B說明的是可被封裝入與單個室互連的特定模塊內(nèi)的過程類型的縱覽。這樣的過程可包括細(xì)胞(122)的培養(yǎng)、恢復(fù)和凈化模塊(124)以及后病毒清除配制和填充模塊(126)。每個模塊可借助于一個或多個通氣管進入包括在制造空間內(nèi)的空氣處理(供氣/排氣)系統(tǒng)。
如上所注意的，公共制造空間(見圖2)通?？砂ㄏ蚬仓圃炜臻g提供等同于實驗室級別的空氣質(zhì)量和受控室溫的專用空氣處理系統(tǒng)。公共制造空間還可包括用于向一個或多個模塊供氣的專用空氣處理系統(tǒng)，以及用于處理來自一個或多個模塊的廢氣的第二空氣處理系統(tǒng)。模塊空氣處理系統(tǒng)優(yōu)選地維持從用于下游過程的模塊到用于上游過程的模塊的單向流動，以此產(chǎn)生從較清潔的環(huán)境到較污濁的環(huán)境的氣流。制造空間可包括易于清潔的表面并且利用適當(dāng)?shù)妮o助控制進行優(yōu)選地維持，所述易于清潔的表面包括實驗室級別的乙烯基地板。
如圖所示，每個模塊可包括一組滾輪以使每個模塊可方便地在空間周圍移動。用于機動模塊的其他機構(gòu)也在所描述的實施例的范圍內(nèi)(如吊運車系統(tǒng))。如圖1A所示，每個模塊可以用首字母縮寫詞“_OW”表示，其意思是“在滾輪上”(即模塊的可移動性)。因此，模塊可包括SOW(滾輪上的種子培養(yǎng))、BOW(滾輪上的生物反應(yīng)器)、PROW(滾輪上的初始恢復(fù))、COW(滾輪上的色譜法)、UFOW(滾輪上的超過濾)、BFOW(滾輪上的散裝填充)和VOW(滾輪上的裝瓶)。
如圖2所示，制造空間可針對用于制造(比如)生物藥物的空間并且可包括另外的區(qū)域，優(yōu)選地為相鄰的制造區(qū)域。這種另外的區(qū)域可包括質(zhì)量保證(QA)部分、管理部分、車間公用設(shè)備(空氣處理、電氣和管道工具)、質(zhì)量控制區(qū)域、實驗室和接收區(qū)域。
制造空間優(yōu)選地按照使模塊/鏈往返于制造空間移動的流動來布置。具體說來，借助于在產(chǎn)品更換(change-out)區(qū)域被接收的出口區(qū)域，模塊退出制造空間(箭頭A)。在產(chǎn)品更換區(qū)域中的處理之后，可將模塊放回到將要在模塊鏈中它的相應(yīng)點上被重新連接的制造空間內(nèi)(箭頭B)。
公用設(shè)備以及新鮮空氣的提供和來自模塊的廢氣的收集可通過連接到位于制造空間內(nèi)的公共空氣處理設(shè)備和公用設(shè)備來實現(xiàn)。支持制造空間內(nèi)的模塊的HVAC系統(tǒng)可包括延長每個過程鏈區(qū)域的長度的兩個集管，其中一個集管用于供氣，一個集管用于排氣。供氣集管可源于公共供氣處理機，并具有多余的備份。通過公共集管系統(tǒng)向房頂排氣的吹風(fēng)機，排氣可發(fā)生。
如圖4所示，制造空間包括用于公共制造空氣空間的專用空氣處理系統(tǒng)401a、401b，以及優(yōu)選地包括獨立模塊特定的空氣處理系統(tǒng)。然而，值得注意的是，本發(fā)明的實施例不受限于其中公共制造空間和模塊具有兩個獨立且截然不同的空氣系統(tǒng)的系統(tǒng)，然而這樣的系統(tǒng)是優(yōu)選的。
模塊特定的空氣處理系統(tǒng)通常包括下拉式HVAC通氣管，一個402a用于供應(yīng)新鮮空氣402，一個404a用于收集到達模塊的廢氣404，它們可以被連接到各自的模塊406(或只需要這樣的模塊)。這樣的通氣管可以是完全撓性的，以使能夠容易連接到每個模塊，以便不會限制制造空間內(nèi)模塊的位置。同樣如圖所示，可使電和/或數(shù)據(jù)連接408連接到每個模塊。供給模塊的空氣可以通過控制溫度(15-30℃)和相對濕度(10-60％RH)的空氣處理機來傳送。借助于撓性通氣管，空氣被傳送至模塊入口吹風(fēng)機，其中它可以被預(yù)先過濾并且甚至在進入模塊之前被HEPA過濾。值得注意的是，系統(tǒng)維持兩個互連模塊內(nèi)的壓力以使更下游的模塊優(yōu)選地具有更高的壓力。
圖5示出的是用于模塊的機載空氣處理系統(tǒng)。如圖所示，空氣處理單元可包含兩個獨立單元一個用于供氣502，一個用于排氣504，它們中的每一個可包括獨立的風(fēng)扇、控制和管道工作。另外，每個可包括指定的HEPA過濾系統(tǒng)。入口或排氣裝置上的風(fēng)門控制裝置可用來在處理期間為了模塊內(nèi)的正壓力而調(diào)節(jié)模塊增壓。例如，利用定額為每分鐘700立方英尺的進氣量單位，系統(tǒng)可維持模塊內(nèi)0.1-0.3英寸水柱正壓力。
借助于比如圖6A和6B中所示的連接孔可使模塊互相連接。具體說來，孔通常包括尺寸足夠大的開口以此使材料從一個模塊傳遞到下一個模塊，并且因此通?？梢勒罩睆綖槿?3)英尺以下的尺寸制作，更優(yōu)選地為介于六(6)英寸和一(1)英尺之間，盡管可以選擇任何直徑。連接孔優(yōu)選地包括在模塊之間可密封的撓性連接管/隧道。優(yōu)選地，隧道由撓性材料制成。
優(yōu)選地，連接孔包括固定孔602和撓性孔604。每個孔優(yōu)選地包括用于夾緊并利用相鄰模塊的孔或管子密封的鉗位構(gòu)件(或其他固定裝置)。該系統(tǒng)可利用鉗位和密封墊技術(shù)來保持套管位于適當(dāng)?shù)奈恢貌⑦M行密封連接。
通過傳送孔連接可使容器或部件在模塊之間移動。模塊優(yōu)選地保持在正壓力下并且在被連接時將保持平衡。因此，在公共制造空間中，圍繞該過程的環(huán)境保持被包圍并且同周圍環(huán)境隔離。借助于比如可設(shè)置在模塊(參見圖7)的任何一側(cè)的手套孔702或其他進入機構(gòu)(如門、窗、優(yōu)選地為可密封的進入機構(gòu))可進入模塊。
圖8A和8B說明了關(guān)于模塊800的層流區(qū)域的本發(fā)明的特定實施例，其可適用于對關(guān)于級別100分類的特定實施例進行分類。層流區(qū)域存在于模塊中并且通過模塊HEPA-過濾的空氣來供氣(盡管還可以獨立供氣)。層狀區(qū)域還可以另外被HEPA過濾。層流區(qū)域優(yōu)選地通過如圖所示的(比如)物理阻擋層802、804而被維持。隔離的層流區(qū)域可具有特定的清潔和操作程序并且可以借助于傳感器通過中央處理器而被監(jiān)控?？赏ㄟ^手套孔806(或特定層流區(qū)域的特定手套孔)進入層流區(qū)域。這樣的特定手套孔可能需要消毒步驟，以此在層狀區(qū)域中使用之前對手套消毒。
模塊可由易于清潔的材料構(gòu)成。例如，不銹鋼或鋁可用于它們的框架并且玻璃或塑料(如1/4”Lexan)可用于模塊的壁。模塊還可以由無框架塑料(如注模)構(gòu)成。每個模塊優(yōu)選地利用(比如)用于接頭的室溫硫化(RTV)硅以及用于門和孔的耐蝕密封墊被密封，以此與周圍環(huán)境隔離。每個模塊還可裝配有密封的電氣孔和機載HVAC系統(tǒng)。
還可利用底部貯槽容器來構(gòu)建模塊，其大小可容納比如在模塊中處理的最大過程容積。如果在這里加工容器發(fā)生災(zāi)難性破裂，貯槽的構(gòu)建允許模塊內(nèi)工藝流體的貯留。一旦被收集，可在貯槽中處理工藝流體和/或接著通過(比如)低點排水管將其除去，所述低點排水管可通過球閥被打開并且或者朝向排水管或者朝向另外的收集容器用于進一步處理。這樣的貯槽設(shè)計防止災(zāi)難性溢出泄漏到公共制造空間。
在本發(fā)明的某些實施例中，發(fā)生在每個模塊內(nèi)的過程借助于計算機系統(tǒng)和相應(yīng)軟件(統(tǒng)稱為“中央控制器”)而被計算機控制和監(jiān)控，其還允許系統(tǒng)的自動化。因此，如說明系統(tǒng)布置的框圖的圖9所示，位于每個模塊902內(nèi)的設(shè)備可包括數(shù)據(jù)收集傳感器和可借助于硬布線連接或無線連接而與中央控制器904進行通信的控制裝置。每個模塊可另外包括電子控制面板，其還可用來監(jiān)控、收集和控制模塊以及這里所發(fā)生的過程。中央控制器還可包括數(shù)據(jù)存儲906以此存儲數(shù)據(jù)以及應(yīng)用程序和/或用于中央控制器和系統(tǒng)操作的操作軟件。軟件可包括可在工作站908上顯示的圖形用戶界面(GUI)。GUI可顯示大量關(guān)于設(shè)置、監(jiān)控和控制模塊以及全部制造過程的不同屏幕。
因此，這樣的軟件可用來控制模塊的程序并且可以借助于中央計算機和/或模塊上的電子控制面板而被定制。程序是用來執(zhí)行模塊內(nèi)特定過程的策略(即產(chǎn)生的材料或已經(jīng)通過批量過程的單次執(zhí)行產(chǎn)生的材料)。過程可以是用于材料或能量的轉(zhuǎn)換、運輸或存儲的化學(xué)、物理或生物活動的序列。
其他考慮安裝HVAC系統(tǒng)的所有模塊的質(zhì)量鑒定(IQ/OQ/PQ)可包括壓力監(jiān)控、煙霧測驗以及微粒取樣和測試。具體說來，模塊空氣處理系統(tǒng)的質(zhì)量評定可以與用于典型制造系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)過程套件分類相一致的方式來完成。例如，生物反應(yīng)器發(fā)酵模塊可作為未分類來操作，而凈化模塊可以被分類為級別10,000。種子和散裝藥物物質(zhì)填充模塊環(huán)境可被分類為級別100環(huán)境。
對于本發(fā)明某些系統(tǒng)實施例中的質(zhì)量保證，每個模塊可具有質(zhì)量評定壽命周期。具體說來，如圖10所示，模塊的質(zhì)量評定壽命周期包括(比如)設(shè)計、構(gòu)建、委托制作、質(zhì)量評定、操作/使用、維護、改變控制和報廢。這樣的質(zhì)量評定活動可包括安裝質(zhì)量評定(通常用于模塊和加工設(shè)備)文檔列表、硬件/軟件清單檢驗、物理評估和檢驗、以及校準(zhǔn)儀器檢驗。
HVAC操作質(zhì)量評定壓力控制檢驗、氣流速度檢驗、HEPA過濾器性能認(rèn)證、以及氣流模式表征和檢驗。
生物反應(yīng)器模塊操作質(zhì)量評定模塊操作(功率、通信、吹風(fēng)機、光線、門功能、孔連接、傳感器檢驗等)、生物反應(yīng)器操作(溫度控制、氣流控制、攪拌控制、安全特性、可置換安裝、填充、混合、取樣和材料傳輸)、以及輔助設(shè)備操作(泵、管子焊接機、傳感器)。
色譜法模塊操作質(zhì)量評定模塊操作(功率、通信、吹風(fēng)機、光線、門功能、RTP連接、傳感器等)、色譜操作(裝柱和HEPT質(zhì)量評定、流跡檢驗、吸附壓力檢驗、氣泡陷阱功能、安全特性、液體傳輸和收集、緩沖給氣閥控制和功能)、以及輔助設(shè)備操作(泵、傳感器)。
過濾模塊操作質(zhì)量評定模塊操作(功率、通信、吹風(fēng)機、光線、門功能、孔連接、傳感器等)、過濾系統(tǒng)操作(流量控制、可置換安裝、填充、混合、取樣和材料傳輸)、輔助設(shè)備操作(泵、傳感器)。
為了有效地作為多產(chǎn)品制造環(huán)境來工作，本發(fā)明的實施例可包括預(yù)定材料和人員工作流動。圖11說明了這種流動的實例。具體來說，材料在倉庫部分被接收并被存放在適當(dāng)控制的檢疫區(qū)域。接著，可在優(yōu)選地鄰近接收區(qū)域設(shè)置的原材料取樣室內(nèi)對材料進行取樣，以進行質(zhì)量控制檢查。一旦質(zhì)量控制(QC)釋放，接下來材料可用于制造用途并且被移至倉庫內(nèi)被隔離并被控制的存儲區(qū)域。值得注意的是，圖11上表示為“FLEXMAX”的區(qū)域?qū)?yīng)于公共制造空間。
利用人員或通過用于大塊材料的獨立入口以及設(shè)備，可將材料輸送至公共制造空間內(nèi)。從公共制造空間中送進和送出的材料優(yōu)選地被送進密封的容器內(nèi)以維持環(huán)境。脫落的材料傳送進公共制造空間被優(yōu)選地減為最小，并且在進入制造區(qū)域之前于設(shè)備集結(jié)區(qū)域內(nèi)優(yōu)選地利用消毒劑擦干凈容器和設(shè)備的表面。在批量設(shè)置活動期間，部件優(yōu)選地被準(zhǔn)備并被裝載進模塊內(nèi)。暴露的外包裝可在被裝載進適當(dāng)?shù)哪K之前利用消毒劑進行擦拭。
可通過順序的批量操作來制造產(chǎn)品并將其從一個模塊傳輸至下一個模塊。在每個批量過程操作的結(jié)尾，模塊可借助于連接孔以及所傳輸?shù)漠a(chǎn)品(或在閉合的容器內(nèi)或經(jīng)由從一個模塊至下一個模塊的管道抽吸)進行耦聯(lián)。中間加工材料或最后的散裝物質(zhì)在從模塊中移去之前被密封在容器內(nèi)。在從未分類模塊傳輸至級別10,000模塊時，適當(dāng)?shù)姆椒ū挥脕砀綦x不同的環(huán)境?？蓪⒅虚g物、在制品或產(chǎn)品在適當(dāng)?shù)奶囟ōh(huán)境狀況下存放于指定的存儲區(qū)域中。
根據(jù)需要，通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)方法可以化學(xué)的方式滅活液體工藝廢物，并且接下來將其抽吸到pH中和系統(tǒng)用于根據(jù)可適用的法規(guī)(code)排出?？衫眠m合于廢物的方法將固體工藝廢物打包并對其處置。
關(guān)于人員流動，優(yōu)選地，所有人員流動都是圍繞公共制造空間的。進入該空間只限于授權(quán)的人員，該空間具有獨立的進入和退出通道以保持公共制造空間的清潔。
對進入公共制造空間的基本凈化服的要求可包括這樣的項目，如防脫落的實驗室外套、安全護目鏡、蓬松的頭發(fā)罩、靴子和手套。因為模塊優(yōu)選地提供了在這里被封裝的過程周圍的環(huán)境控制，操作者的移動(在模塊外)不必被過度限制(即對于所有(或大多數(shù))單元操作或過程來說，經(jīng)過適當(dāng)訓(xùn)練的操作者可以工作于公共制造空間內(nèi)的所有加工過程中的模塊上)。
公共制造空間的基線數(shù)據(jù)作為質(zhì)量評定活動的一部分被收集并與模塊數(shù)據(jù)進行比較。模塊清潔程序的評估可通過拭樣和接觸板取樣使用用于可存活的微生物的表面取樣?？梢詮哪K表面、設(shè)備表面、手套表面、以及添加到模塊用于制造的材料/部件上的適當(dāng)位置中選擇取樣位置。在動態(tài)條件下的評估可考慮發(fā)生在單個模塊內(nèi)的多個活動，以及比如可能在公共制造空間內(nèi)發(fā)生的并行模塊處理或模塊清潔這樣的其他活動。如同模塊內(nèi)部和外部溢出這樣的離題事件一樣，比如人員操作、清潔程序和材料/部件消毒程序這些方面同樣被評估。
產(chǎn)品接觸表面的大多數(shù)通常包括可置換的、單一用途的設(shè)備和部件，消除了在多用途設(shè)備中通常要求的清潔和殺菌的需求。另外，可置換接觸表面的使用消除了產(chǎn)品交叉污染的可能性。典型的可置換部件包括生物反應(yīng)器器皿、搖動長頸瓶、空心纖維膠囊、過濾器、管道、連接、溫度傳感器、散裝儲存袋、以及色譜膠囊。這樣的可置換部件同樣可經(jīng)過質(zhì)量評定。
可以認(rèn)識到非可置換產(chǎn)品也可用于制造過程。在不可能使用可置換產(chǎn)品接觸材料時，例如在某些傳感器和色譜系統(tǒng)部件配件的情形中，按照本發(fā)明的某些實施例的方法和系統(tǒng)被用來將交叉污染減至最少。對于小配件和傳感器表面的控制方面可包括專用于特定模塊的設(shè)備以及使用合格的手工清潔程序。
模塊優(yōu)選地被設(shè)計成可允許通常在生物療法制造中發(fā)現(xiàn)的GMP操作并且可以彼此獨立地被構(gòu)建，而后在過程特定的序列中根據(jù)需要借助于連接孔被連接。下面在表I中對某些不同的可能的過程步驟和相應(yīng)的模塊配置的實例進行了描述。
表I

模塊壽命周期在操作期間/使用階段，模塊通常進行如圖12所說明的下列活動。下面所提供的表II包括了關(guān)于在不同操作階段實施的活動的細(xì)節(jié)。
表II模塊操作階段


啟動檢驗采取離線的(即與電源和數(shù)據(jù)連接斷開的)模塊通過離線事件(如去污、修改或重新配置)被處理或被修改，在被重新連接時可以對其進行測試。測試用來驗證模塊是動力足夠的、可操作的以及與SCADA(管理控制和數(shù)據(jù)采集)系統(tǒng)連通的。檢驗方法包含物理重連、上電(向所有動力部件供電并檢驗操作)和數(shù)據(jù)連接(操縱傳感器以此感應(yīng)SCADA儀器值上的變化，檢驗所期望的響應(yīng))。
啟動檢驗只適用于根據(jù)過程驅(qū)動的事件從制造地板上被移去的模塊，并且不是用于通過改變控制程序而被修改的模塊的質(zhì)量評定或再次質(zhì)量評定的替代物，盡管啟動檢驗可能是質(zhì)量評定的組成部分。
設(shè)計和程序控制模塊被優(yōu)選地設(shè)計成可提供圍繞每個單元制造過程的受控制的環(huán)境。發(fā)酵和初始恢復(fù)可以在作為未分類空間而操作的模塊中實施，而下游凈化可以在級別10,000的環(huán)境中實施。接種和散裝藥物物質(zhì)填充可以在級別100的環(huán)境中實施。對模塊環(huán)境控制有影響的示范的關(guān)鍵屬性可包括°閉合模塊，其中手工操作通過手套孔進行；°單獨的、隔離的空氣處理系統(tǒng)，其提供一遍HEPA過濾的空氣至模塊；°在制造、操作和清潔期間，在正壓力下的模塊操作；°溫度、濕度、氣流和微粒的控制和連續(xù)監(jiān)控；°具有超出容限事件警報的用于總微粒的、包括在制造期間自動、連續(xù)、在線監(jiān)控模塊的例行環(huán)境監(jiān)控程序；°依照受控環(huán)境的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的、針對可存活微粒的分類模塊的例行取樣；°具有獨立進入和退出通道的公共制造空間的受限的進入；°進入公共制造空間的人員的凈化服，包括實驗室外套、靴子、蓬松的頭發(fā)罩、手套和安全護目鏡；°在密封容器內(nèi)被送進或送出公共制造空間的材料；在進入制造區(qū)域之前利用消毒劑擦拭的表面；°通過從管道中抽吸或借助于RTP(快速傳送孔)或類似物的密封容器的傳送而完成的耦聯(lián)的模塊之間的傳送；°最后的散裝產(chǎn)品或密封容器中的中間物的移去；°液體工藝廢物在從模塊中移去之前的滅活；°被移進密封袋中的固體廢物；°借助于閉合系統(tǒng)移去之前，針對大的溢出物的污染和溢出物的滅活而設(shè)計的模塊；°與在傳統(tǒng)設(shè)施中使用的那些類似的異常事件的程序；°利用電子批量紀(jì)錄步驟中的檢驗步驟執(zhí)行的確認(rèn)的清潔程序；°清潔狀態(tài)要求完成程序，包括適當(dāng)?shù)沫h(huán)境監(jiān)控；°被電子文檔系統(tǒng)追蹤的模塊的清潔狀態(tài)；為了給模塊分派批量所需要的“清潔”狀態(tài)；°模塊完整性以及在正常使用和異常事件(如溢出、電源故障)的靜態(tài)或動態(tài)狀況下的空氣處理系統(tǒng)的確認(rèn)；°清潔確認(rèn)支持并證實模塊清潔程序和多用途設(shè)備/過程部件清潔程序；表III包括與用于確保產(chǎn)品/過程分離的控制有關(guān)的信息。
表III


表IV離題事件信息


本發(fā)明的某些實施例還包括在線質(zhì)量保證和cGMP符合性檢驗，所述cGMP符合性檢驗包括電子GMP數(shù)據(jù)管理，所述電子GMP數(shù)據(jù)管理利用具有限定應(yīng)用的受控及限定數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)和為特定業(yè)務(wù)定制的硬件，以使原材料、設(shè)備、制造部件、在制品中間物以及最終產(chǎn)品的進料到出貨追蹤成為可能。這考慮了在允許連續(xù)“實時”檢查和進行決策、從而導(dǎo)致質(zhì)量保證和程序符合的倉庫中俘獲電子數(shù)據(jù)的無紙系統(tǒng)。另外，該系統(tǒng)還可包括生成電子報告的紙版本的能力。
因此，某些在線系統(tǒng)部件可包括電子材料控制、電子文檔控制、電子批量紀(jì)錄、自動過程控制、模塊內(nèi)的環(huán)境和處理的實時自動監(jiān)控、批量和環(huán)境數(shù)據(jù)的實時自動收集。
在線QA能力可以被創(chuàng)建以此滿足21CFR第11部分要求的要求并考慮對于軟件開發(fā)和確認(rèn)的進展的期望。在數(shù)據(jù)被采集時，實時質(zhì)量保證便于對批量部署的評定/評估。在實時的基礎(chǔ)上可能具有不利的產(chǎn)品質(zhì)量影響的過程離題可以被識別并以及時的方式被評定。
來自制造過程的數(shù)據(jù)可以被連續(xù)收集并且被用來控制加工設(shè)備以及確定批量排序許可。被優(yōu)選地連續(xù)收集的數(shù)據(jù)類型在表V中被詳述。
表V連續(xù)收集的過程控制數(shù)據(jù)



中央控制模塊電子過程控制、批量紀(jì)錄、標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)和數(shù)據(jù)俘獲可以被結(jié)合進中央控制單元?？刂茊卧试S實時監(jiān)控和制造過程的各種參數(shù)控制的結(jié)合。這樣的監(jiān)控允許操作者同最小的侵入受控區(qū)域相互作用，以及最小化人為誤差的機會。這樣的過程分析部件的實例在表VI中被描述。
表VI過程分析技術(shù)

已經(jīng)參考目前的優(yōu)選實施例對本發(fā)明進行了描述，應(yīng)當(dāng)理解，在創(chuàng)建和操作這樣的系統(tǒng)和方法的過程中，只要沒有背離本發(fā)明真實的精神的情況下，可以引入大量的變更。
權(quán)利要求
1.一種可定制的制造系統(tǒng)，包含至少一個模塊，其具有能夠與另一個模塊內(nèi)部互連的內(nèi)部，其中所述模塊內(nèi)部包括用來實施生物、化學(xué)、和/或藥物制造過程中的至少一個特定任務(wù)的一個或多個部件，其中所述至少一個模塊包括機載環(huán)境控制系統(tǒng)，用于控制所述模塊內(nèi)的環(huán)境；連接機構(gòu)，用于使所述模塊內(nèi)部與另一個模塊內(nèi)部互連；以及中央控制器，操作以至少實施操作和所述系統(tǒng)的操作的信息收集中的一種或多種。
2.如權(quán)利要求1所述的可定制的制造系統(tǒng)，還包含用于進入所述模塊的內(nèi)部的入口。
3.如權(quán)利要求2所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中在所述入口中包含至少一個手套孔。
4.如權(quán)利要求1所述的可定制的制造系統(tǒng)，還包含多個模塊，所述多個模塊中的至少一對是互連的。
5.如權(quán)利要求1所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中至少某些所述部件是可置換的。
6.如權(quán)利要求1所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中所述環(huán)境控制模塊包含加熱器、制冷單元和空氣處理單元、加濕器以及除濕器中的至少其中之一。
7.如權(quán)利要求6所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中所述空氣處理單元包括進氣口、出氣口和至少一個風(fēng)扇單元。
8.如權(quán)利要求6所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中所述空氣處理機還包括過濾系統(tǒng)。
9.如權(quán)利要求7所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中所述進氣口和出氣口的每一個包括各自對應(yīng)的過濾系統(tǒng)。
10.如權(quán)利要求1所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中所述連接機構(gòu)包含至少一個孔。
11.如權(quán)利要求1所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中所述連接機構(gòu)包含位于所述至少一個模塊的一側(cè)的第一孔和位于所述至少一個模塊的第二側(cè)的第二連接孔以及連接管。
12.如權(quán)利要求11所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中所述連接管與所述第一孔或所述第二孔的其中之一是一個整體。
13.如權(quán)利要求1所述的可定制的制造系統(tǒng)，還包含制造空間，所述制造空間具有專用的空氣處理系統(tǒng)，所述專用的空氣處理系統(tǒng)包括用于供氣至所述至少一個模塊的第一管道和用于聚集來自所述至少一個模塊的廢氣的第二管道，其中每個管道包括用于每個模塊各自對應(yīng)的進氣口和出氣口的每一個的通氣管連接。
14.如權(quán)利要求13所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中供氣和排氣的氣流從最下游的模塊流至最上游的模塊。
15.如權(quán)利要求13所述的可定制的制造系統(tǒng)，還包含一對互連的模塊，其中更下游的模塊比另外的模塊處于高壓力下。
16.如權(quán)利要求1所述的可定制的制造系統(tǒng)，還包含一個或多個傳感器，用于監(jiān)控所述至少一個模塊中的一種或多種狀況和/或參數(shù)。
17.如權(quán)利要求16所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中所述一個或多個傳感器監(jiān)控流進所述模塊的氣流流速、流出所述模塊的氣流流速、溫度、壓力、濕度、以及一個或多個部件的連接中的至少一個。
18.如權(quán)利要求1所述的可定制的制造系統(tǒng)，還包含層流區(qū)域。
19.如權(quán)利要求18所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中所述層流區(qū)域包括向下方向的氣流。
20.如權(quán)利要求1所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中模塊是從下列項組成的組中選擇的種子培養(yǎng)擴充模塊、生物反應(yīng)器模塊、過濾模塊、初始恢復(fù)模塊、色譜法模塊、散裝藥物填充模塊、藥物產(chǎn)品填充模塊。
21.如權(quán)利要求1所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中所述至少一個模塊包括貯槽。
22.如權(quán)利要求16所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中所述至少一個模塊包括用于所述模塊內(nèi)的不可存活微粒的傳感器。
23.如權(quán)利要求1所述的可定制的制造系統(tǒng)，其中所述至少一個模塊是可移動的。
24.一種用于操作可定制的生物藥物制造系統(tǒng)的方法，所述系統(tǒng)包含至少一個可移動模塊，所述至少一個可移動模塊具有能夠與另一個模塊內(nèi)部互連的內(nèi)部，其中所述模塊內(nèi)部包括用來實施生物、化學(xué)、和/或藥物制造過程中的至少一個特定任務(wù)的一個或多個部件，其中所述至少一個模塊包括用于控制所述模塊內(nèi)的環(huán)境的機載環(huán)境控制系統(tǒng)、用于使所述模塊內(nèi)部與另一個模塊內(nèi)部互連的連接機構(gòu)、以及操作以至少實施操作和針對所述系統(tǒng)的操作的信息收集中的一種或多種的中央控制器，所述方法包含選擇一個或多個模塊，每個模塊用于進行制造過程的一個或多個程序；將所述一個或多個模塊連接到所述中央控制器，其中所述中央控制器操作以實施對所述一個或多個模塊的設(shè)置、監(jiān)控和控制中的至少一種。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，還包含以過程順序連接多個選擇的模塊的內(nèi)部。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其中連接包含有線或無線連接中的至少一種。
27.如權(quán)利要求24所述的方法，其中連接包含電連接和/或數(shù)據(jù)連接中的至少一種。
28.如權(quán)利要求24所述的方法，還包含通過電子學(xué)方式分配每個模塊，用于處理操作的特定批量/批號。
29.如權(quán)利要求24所述的方法，還包含將需要的流體傳送進各自對應(yīng)的模塊。
30.如權(quán)利要求24所述的方法，還包含電子追蹤原材料和部件的傳送。
31.如權(quán)利要求24所述的方法，還包含通過電子學(xué)方式確認(rèn)可置換部件和加工設(shè)備的安裝和組合。
32.如權(quán)利要求24所述的方法，還包含以預(yù)定的方式為各自對應(yīng)的模塊進行每個各自對應(yīng)的過程。
33.如權(quán)利要求24所述的方法，還包含將處理過的流體移出一個或多個各自對應(yīng)的模塊。
34.如權(quán)利要求24所述的方法，還包含追蹤一個或多個模塊的狀態(tài)。
35.如權(quán)利要求24所述的方法，釋放模塊。
36.一種用于可定制的生物藥物制造系統(tǒng)的可移動的過程模塊，包含內(nèi)部，所述內(nèi)部能夠與另一個模塊內(nèi)部互連，其中所述模塊操作以實施制造過程的至少一個特定程序；環(huán)境控制模塊，用于控制所述模塊內(nèi)的環(huán)境；進氣口；出氣口；至少一個連接孔，用于使所述模塊與另一個模塊互連；以及入口，用于進入所述模塊的內(nèi)部，其中所述過程模塊與中央控制單元進行電子通信，所述中央控制單元可操作以實施所述過程或模塊的操作的設(shè)置、監(jiān)控、控制、自動化中的至少一種，以及管理所述模塊的電子批量紀(jì)錄。
37.一種可定制的生物藥物制造系統(tǒng)，包含制造空間，所述制造空間具有用于供氣的第一空氣處理系統(tǒng)和用于處理廢氣的第二空氣處理系統(tǒng)，所述供氣系統(tǒng)可選地裝配有過濾、加熱、冷卻和/或濕度控制中的至少一種；多個可移動的模塊，被設(shè)置于所述制造空間內(nèi)，其中至少一個模塊具有能夠與另一個模塊內(nèi)部互連的內(nèi)部，每個模塊的內(nèi)部包括用來實施生物、化學(xué)、和/或藥物制造過程中的至少一個特定任務(wù)的一個或多個部件，以及所述多個模塊中的至少一個模塊包括用于控制所述模塊內(nèi)環(huán)境的機載環(huán)境控制系統(tǒng)和用于使所述模塊內(nèi)部與另一個模塊內(nèi)部互連的連接機構(gòu)，以及中央控制器，可操作以至少實施操作以及系統(tǒng)和一個或多個模塊的至少其中一個的操作的信息收集中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明實施例針對一種可定制的生物制造系統(tǒng)，其包括制造空間，所述制造空間具有用于供氣的第一空氣處理系統(tǒng)和用于處理廢氣的第二空氣處理系統(tǒng)，供氣系統(tǒng)可選地裝配有過濾、加熱、冷卻和/或濕度控制中的至少一種并且在制造空間內(nèi)設(shè)置了多個可移動的模塊。至少一個模塊具有能夠與另一個模塊內(nèi)部互連的內(nèi)部并且每個模塊的內(nèi)部包括用來實施生物、化學(xué)、和/或藥物制造過程中的至少一個特定任務(wù)的一個或多個部件。至少一個模塊包括用于控制模塊內(nèi)環(huán)境的機載環(huán)境控制系統(tǒng)和用于使所述模塊內(nèi)部與另一個模塊內(nèi)部互連的連接機構(gòu)。該系統(tǒng)還包括中央控制器，可操作以至少實施操作以及系統(tǒng)和一個或多個模塊的至少其中一個的操作的信息收集中的一種或多種。
文檔編號G05B15/02GK1942840SQ200580011989
公開日2007年4月4日 申請日期2005年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月3日
發(fā)明者G·霍奇, P·加利赫爾, M·費希爾 申請人:艾克塞勒雷克斯有限責(zé)任公司