專利名稱：檢測(cè)方法和使用該方法的檢測(cè)裝置的制作方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及供檢測(cè)雌性哺乳類特別是人類的排卵期用的方法、裝置和測(cè)試盒。
本發(fā)明雖然不是唯一的，但是特別涉及易于由未經(jīng)技術(shù)訓(xùn)練的人們(例如在家庭中)應(yīng)用的，簡單實(shí)用的方法，以提供與受孕情況有關(guān)的可靠信息以幫助避孕節(jié)育。本發(fā)明的一個(gè)重要目的在于提供這樣的信息，而避免在每個(gè)排卵周期內(nèi)以經(jīng)常(每天)的基礎(chǔ)上進(jìn)行測(cè)驗(yàn)的需要。在整個(gè)周期中需要有規(guī)律的，例如每天，進(jìn)行的測(cè)定具有以前建議的多次排卵周期檢測(cè)系統(tǒng)的特征。
當(dāng)很象發(fā)生受精時(shí)，希望增強(qiáng)發(fā)生妊娠的人們，通過提供排卵周期中的時(shí)間指示，也可應(yīng)用本發(fā)明。本發(fā)明的背景為提供與生育力有關(guān)的可靠信息，使用者必須給出在周期內(nèi)生育期起始的充分的預(yù)測(cè)資料。很多不同的技術(shù)已經(jīng)在本領(lǐng)域中建議過，一些是依據(jù)對(duì)排卵過程的現(xiàn)象變化的一種或多種參數(shù)的監(jiān)視。已被引用的典型的參數(shù)是體液分析物的濃度，如雌二醇及它的代謝物，例如雌酮-3-葡糖苷酸(E3G)。其他已經(jīng)采用的參數(shù)是基本的體溫(它只能提供用在下一次周期中的診斷信息)以及各種在生理上的變化，例如陰道粘液的特征。
很多優(yōu)異的學(xué)術(shù)研究都是采用這些參數(shù)進(jìn)行的。這些研究已經(jīng)建立起這些參數(shù)能怎樣地與大群體樣本的成員平均生育力相關(guān)連。Collins等(1981)，第10次關(guān)于生育和不生育的國際會(huì)議會(huì)議錄(Proc.XthInternational Congress on Festility and Sterility_publ.MTP Ltd.P 19-33)就是一個(gè)例子。在許多這樣的研究中的一個(gè)基本目的是使過去認(rèn)為是不育癥的個(gè)人能引起妊娠。
然而，當(dāng)試圖研制適合于供個(gè)人使用的實(shí)用檢測(cè)系統(tǒng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)好多個(gè)體受試者不符合按照周期長度的平均數(shù)和/或生育期的持續(xù)期和周期。從一個(gè)個(gè)體到另一個(gè)個(gè)體的變化程度實(shí)際上在同一個(gè)個(gè)體從一個(gè)周期到另一個(gè)周期的變化程度給出的平均群體資料用于持久的實(shí)際應(yīng)用是太不可靠。
可以理解的是，由于涉及生育力情況的不完善的預(yù)告的嚴(yán)重后果可能發(fā)生不希望的妊娠，這種趨向已使得人們極為注意并要求有關(guān)參數(shù)或整個(gè)周期參數(shù)進(jìn)行測(cè)定，特別是從周期起始(月經(jīng)的起始)要正確。從個(gè)體使用者的觀點(diǎn)看，如果能夠避免需要這樣經(jīng)常的測(cè)試而代之以在每個(gè)周期的比較短的時(shí)間內(nèi)完成要求的測(cè)試，那將是很有利的。如果這種方法使用一次性的測(cè)試的裝置，需要每月只需少量的一次性測(cè)試裝置，則應(yīng)用者不僅通過方便使用得到益處，而且還可以降低方法的費(fèi)用。
美國專利4151833(Polishuk)公開了一種用于檢測(cè)排卵起始系統(tǒng)例子，它使用遇水可膨脹的聚合物小球來“測(cè)量”陰道粘液的含水量，它就明顯地在排卵時(shí)間上增加。它說明以小球大小上的峰值變化作為從宮頸粘液中吸收水分的結(jié)果，這與黃體化激素(LH)波動(dòng)和基本體溫緊密關(guān)連。由美國專利4151833所提供的試驗(yàn)資料，明顯的是小球直徑確實(shí)與促黃體激素波動(dòng)的時(shí)間序列密切相關(guān)，但結(jié)果所建議的系統(tǒng)實(shí)際上不能提供比從黃體化激素濃度的信息中得到的排卵起始的可靠預(yù)報(bào)更早。
歐洲專利EP-A-385621號(hào)(coley et al/unilever)敘述了主要依賴BBT的變化以估計(jì)排卵時(shí)間的排卵周期檢測(cè)系統(tǒng)的缺點(diǎn)；而建議的系統(tǒng)是應(yīng)用對(duì)有規(guī)律的BBT進(jìn)行測(cè)定并結(jié)合其它參數(shù)的知識(shí)，特別是測(cè)量尿中某些激素水平的系統(tǒng)。一個(gè)特別建議是在整個(gè)周期中每天都測(cè)量BBT，以估計(jì)在一個(gè)即將到來的周期中生育力情況的時(shí)間序列。在這個(gè)即將到來的(判斷的)周期過程中，作為前面BBT信息的判斷以一定的次數(shù)檢查尿激素水平以證實(shí)周期的進(jìn)行，是一致的。所選定的特殊激素是E3G，P3G和LH。需提出的是，在所確定的周期中從第5天到第7天的期間內(nèi)至少要測(cè)定一天的尿的E3G的水平。而且在所述周期中的第10天到第15天的期間內(nèi)至少再進(jìn)行一無的測(cè)定。依據(jù)EP-385621中的實(shí)施例，取得一個(gè)相對(duì)于閾值的激素水平是“高”或是“低”已是足夠了。整個(gè)EP-385621著重點(diǎn)是一個(gè)依賴BBT測(cè)定的檢測(cè)系統(tǒng)，偶然的激素水平的測(cè)量只用作一個(gè)補(bǔ)充。該專利沒有建議單獨(dú)的激素測(cè)量，對(duì)個(gè)體化的一個(gè)個(gè)體受試者的可靠生育力檢測(cè)系統(tǒng)能提供基礎(chǔ)。本發(fā)明的目的本發(fā)明的目的在于提供一種用于檢測(cè)個(gè)體受試者有關(guān)生育情況的系統(tǒng)，該系統(tǒng)提供能生育期起始的足夠的預(yù)報(bào)資料，以便能給出避孕節(jié)育的勸告，而且該系統(tǒng)只是基于體液分析物測(cè)量，所以個(gè)體受試者能自己進(jìn)行測(cè)試。這樣，其他測(cè)量系統(tǒng)(例如BBT)特有的不可靠性和用途的限制因而能避免。再一個(gè)目的是避免采用從群體研究中得到的平均數(shù)，避免它在個(gè)體受試者上固有的危險(xiǎn)性，這個(gè)參數(shù)在試驗(yàn)過程中由于群體標(biāo)準(zhǔn)能有很大波動(dòng)。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供一個(gè)“保障安全”的檢測(cè)系統(tǒng)，按照對(duì)使用者生育期開始的勸告，不會(huì)拒絕對(duì)使用者的一個(gè)簡單的全面的操作和有限測(cè)試范圍的好處。
再一個(gè)目的是提供一種只是基于有效的檢測(cè)系統(tǒng)，或至少主要地基于測(cè)量一種體液分析物(例如雌二醇或一種它的代謝物)的選擇。本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)從下列的敘述中將會(huì)明白。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種測(cè)試方式，這種測(cè)試方式是使用者在期望測(cè)試負(fù)擔(dān)減至最小，和需要得到有關(guān)生育情況值得化精力的預(yù)告之間的一種良好的平衡。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供一種測(cè)定方法和測(cè)定裝置，用于在單一的樣液中確定二種或多種分析物的存在和/或濃度，當(dāng)至少一種分析物是多價(jià)分析物時(shí)，所述的多價(jià)分析物在一種“三明治式”復(fù)合物中依靠二種不同的特殊的結(jié)合試劑容易地被確定，而另一種分析物是一個(gè)單價(jià)分析物，例如半抗原，通過“三明治”-反應(yīng)它是不被測(cè)定的。
本發(fā)明又一個(gè)目的是提供雙元分析物測(cè)定方法/裝置，在方法中一種顆粒直接標(biāo)記用于顯示二者測(cè)定的結(jié)果。
使用顆粒直接標(biāo)記在單一測(cè)定系統(tǒng)中已為人所知。有時(shí)應(yīng)用顆粒直接標(biāo)記使測(cè)定結(jié)果能用眼睛很容易評(píng)定。這也是按照本發(fā)明測(cè)定時(shí)情況，雖然它是假設(shè)，通常測(cè)定的結(jié)果用儀器評(píng)定將更方便和更有效。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種測(cè)定方法/裝置，在該方法中，單一樣液中的多種分析物能夠在一個(gè)條帶型的測(cè)定裝置中精確測(cè)定，該裝置用電磁輻射(例如光)通過要測(cè)定條帶的厚度器械地作出解釋。條帶物質(zhì)可以是半透明的或透明的。條帶中檢測(cè)區(qū)域中顆粒標(biāo)記的結(jié)合程度能提供定量的測(cè)定結(jié)果，因?yàn)轭w粒能阻斷光或其他輻射因而減少穿過帶條的輻射傳輸。
本發(fā)明另外一個(gè)目的是生產(chǎn)改進(jìn)的測(cè)定結(jié)果讀出裝置和有關(guān)的樣品測(cè)定裝置的組合物，它簡單、快捷和節(jié)約地提供準(zhǔn)確的定量測(cè)定信息。本發(fā)明的一般描述只為了說明的目的，本發(fā)明相對(duì)于尿分析物的測(cè)量，特別是E3G(雌酮-3-葡糖苷酸)和LH(促黃體激素)的測(cè)量來說明。
除了已說明的雌酮-3-葡糖苷酸，雌二醇代謝物也能用本發(fā)明測(cè)定，它包括雌二醇-3-葡糖苷酸，雌二醇-17-葡糖苷酸，雌三醇-3-葡糖苷酸，雌三醇-16-葡糖苷酸以及(主要為非人類受試者)雌酮-3-硫酸鹽。正如從下面的說明將會(huì)理解的，本發(fā)明也能容易地應(yīng)用到從測(cè)量明顯的與排卵周期情況有關(guān)的其他分析物的體液濃度得到的數(shù)據(jù)，總之，最合適的分析物是激素和它們的代謝物。促卵泡激素(FSH)就是一個(gè)例子。其它體液的例子，比較接近有唾液，齦溝體液、汗、皮脂，淚和陰道液。在主要體內(nèi)液體中，例如血液，也可以使用但一般不是最好的，因?yàn)樗鼈冎荒芤揽壳秩爰夹g(shù)才能進(jìn)入。
熟練的讀者將也會(huì)理解，在絕對(duì)的意義上，測(cè)量不一定是所選擇的一種或多種分析物的“濃度”，當(dāng)然，如果需要，盡管是可以做的。一般說來，按一種方式足以測(cè)定一種分析物，該方法產(chǎn)生一個(gè)信號(hào)，該信號(hào)可轉(zhuǎn)變?yōu)榕c實(shí)際濃度有關(guān)的數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)，由此，該數(shù)據(jù)可以與在周期中不同階段所得的類似數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以確定濃度在實(shí)際是否發(fā)生明顯的變化。因此，下面說明書和權(quán)利要求書援引分析物的濃度時(shí)，這種表示應(yīng)該在廣義上解釋。
按照本發(fā)明的一方面，提供一種供檢測(cè)雌性哺乳類動(dòng)物，特別是人類的排卵周期用的測(cè)試盒，它含有多個(gè)一次性的對(duì)體液例如尿采樣和對(duì)體液進(jìn)行測(cè)試的測(cè)試裝置；以及提供在體液中至少二種分析物的濃度指標(biāo)的可讀信號(hào)；所說的分析物在與排卵周期的生育力情況關(guān)系上是有意義的，還含有一個(gè)并與用于閱讀和解釋所說的可讀信號(hào)的一起的電子讀出器/檢測(cè)器，供給應(yīng)用者以所說的生育力狀況的指標(biāo)，其中a)當(dāng)所說的測(cè)試裝置中的一個(gè)位于所說的讀出器/檢測(cè)器的接收裝置內(nèi)時(shí)，所說的可讀信號(hào)是可讀到的。
b)所說的可讀信號(hào)是由濃縮的第一可檢測(cè)材料和濃縮的第二可檢測(cè)材料產(chǎn)生，所說的第一可檢測(cè)材料優(yōu)選地是帶標(biāo)記的試劑，它是在所說的測(cè)試裝置內(nèi)的一個(gè)多孔載體(例如，測(cè)試條帶)的第一檢測(cè)區(qū)帶上，而所說的第二可檢測(cè)材料優(yōu)選的是帶標(biāo)記的試劑，它在所說的多孔載體的第二檢測(cè)區(qū)域內(nèi)，當(dāng)所說的被采樣的體液通過所說的多孔載體流動(dòng)時(shí)(例如，通過毛細(xì)管作用)，所說的第二檢測(cè)區(qū)域優(yōu)選地在相對(duì)于所說的檢測(cè)裝置的與所說的體液接觸的接收部分的所說的第一檢測(cè)區(qū)域的下游，以便起始檢測(cè)。
c)所說的第一個(gè)檢測(cè)區(qū)段的信號(hào)是體液第一個(gè)分析物的濃度的指標(biāo)，最好是促黃體激素(LH)濃度的指標(biāo)，它顯示與實(shí)際排卵時(shí)間緊密相關(guān)的一個(gè)重要的濃度變化；以及d)所說的第二個(gè)檢測(cè)區(qū)段信號(hào)是體液第二個(gè)分析物濃度的指標(biāo)，最好為雌二醇或它的一個(gè)代謝物，像雌酮-3-葡糖苷酸(E3G)。它顯示在所說的排卵周期的生育期開始之前的一個(gè)重要的濃度變化。
優(yōu)選的是，所說的可讀信號(hào)是經(jīng)所說的測(cè)試裝置通過光學(xué)傳輸讀到的。要完成這些，理想的話，該讀出器/檢測(cè)器包含a)具有一個(gè)能被所說的檢測(cè)物質(zhì)強(qiáng)烈吸收的波長的一個(gè)擴(kuò)散光的光源。
b)對(duì)來自所說光源的入射光敏感的傳感器；c)用于接收和保持所說的檢測(cè)裝置的裝置，且所說的檢測(cè)區(qū)域的每個(gè)在所說的光源和所說的傳感器之間的光路上；d)將所說傳感器連接到電子裝置上，所說的電子裝置被安排使從傳感后的入射光取得個(gè)測(cè)量到可檢測(cè)物質(zhì)已集中成為每個(gè)所說檢測(cè)區(qū)帶的程度。
所說的可讀信號(hào)優(yōu)選的是由各自檢測(cè)區(qū)段上濃縮的帶標(biāo)記的粒子的試劑產(chǎn)生。
測(cè)試盒優(yōu)先地包含足夠多的一次性測(cè)試裝置，使使用者在排卵周期中以每天進(jìn)行測(cè)試一次為基礎(chǔ)，最高經(jīng)16天。本發(fā)明的一個(gè)重要實(shí)施例是一個(gè)替代的包裝，它含有多個(gè)，最好不超過12，理想的是7到10個(gè)一次性測(cè)試裝置，以充滿一個(gè)測(cè)試盒，最好加說明書指導(dǎo)使用者在排卵周期過程中如何去使用所有的所說的測(cè)試裝置。
本發(fā)明還提供了一種應(yīng)用如上所述的測(cè)試盒檢測(cè)人類排卵周期的方法，其中在月經(jīng)開始計(jì)算起1到7天的范圍期間中，測(cè)試至少要進(jìn)行一次，以建立現(xiàn)行周期中所說第二分析物的參考濃度值或信號(hào)，暫時(shí)停止所說的測(cè)試，然后至少在開始的5天，最好是6天期間中，至少進(jìn)行一次(最好每天一次)，在平均天數(shù)之前的數(shù)天中，所說的平均天數(shù)是指同一個(gè)個(gè)體受試者在以前的一個(gè)或多個(gè)排卵周期中已發(fā)生的實(shí)際排卵，在所說數(shù)天期間中所得的第二分析物濃度值或信號(hào)與參考濃度值或信號(hào)進(jìn)行比較，以確定由于在前面測(cè)定即將來臨的排卵的濃度變化指征是否正在發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生。作為一個(gè)優(yōu)先的“安全保障”的特征，如果第二分析物濃度上期望的重大變化至少在前二次，最好是前三次沒有測(cè)到，但根據(jù)在一個(gè)或多個(gè)以前周期中得到第一分析物濃度測(cè)量資料，在當(dāng)前周期中判斷發(fā)生實(shí)際排卵的數(shù)天前的幾天中，就應(yīng)宣布實(shí)際生育期的開始。
更一般地，本發(fā)明提供一種檢測(cè)雌性哺乳類受試者生育情況的方法，包括測(cè)定體液的一種分析物的濃度，特別是雌二醇，或其一個(gè)代謝物，其中，該方法所說的測(cè)定在當(dāng)前周期跨越1到7天范圍的期間內(nèi)至少要進(jìn)行一次，以建立當(dāng)前周期的參考濃度值或參考信號(hào)，所說的測(cè)定在暫停以后，在當(dāng)前周期中以后還也要進(jìn)行，然后把所得到的濃度值和信號(hào)與參考值或參考信號(hào)相比較。
本發(fā)明的一個(gè)重要方面是對(duì)單個(gè)人類女性當(dāng)前生育力狀況的檢測(cè)方法，包括檢測(cè)體液雌二醇或其一個(gè)代謝物的濃度，并將測(cè)定結(jié)果與參考值或參考信號(hào)比較，以確定即將來臨的排卵的上升的濃度指征是否存在，其中當(dāng)前排卵周期的參考值或參考信號(hào)是通過對(duì)同一個(gè)體在當(dāng)前周期跨越1到7天范圍期間內(nèi)至少進(jìn)行一次體液濃度測(cè)定而建立的。
在一個(gè)最好的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一個(gè)對(duì)雌性哺乳類個(gè)體當(dāng)前生育力狀況的測(cè)定方法，包括檢測(cè)即將進(jìn)入生育期的參數(shù)指標(biāo)的變化，其中，如果在至少前二次，最好先前三次沒有測(cè)到期望的參數(shù)變化，但依據(jù)同一個(gè)體以前周期中得到的了解，在當(dāng)前周期判斷發(fā)生實(shí)際排卵的數(shù)天前的日子中，就應(yīng)宣告生育期已經(jīng)開始。為了判斷排卵日子，在以后的敘述中使用“平均排卵天數(shù)”過程作為術(shù)語。在下面的說明中將把生育期的安全保障的聲明和任何一個(gè)周期的檢查技術(shù)具有的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合在一起。
更特殊的，本發(fā)明提供一種檢測(cè)人類女性個(gè)體當(dāng)前生育力情況的方法，包括測(cè)試體液的雌二醇或其一個(gè)代謝物的濃度并把測(cè)得結(jié)果與參考值或參考信號(hào)比較，以確定即將排卵的上升濃度指標(biāo)是否存在，其中當(dāng)前周期的參考值和參考信號(hào)是通過對(duì)同一個(gè)體測(cè)試體液濃度建立的，在當(dāng)前周期跨越4天到7天范圍的期間內(nèi)，最好在5天和/或6天的期間內(nèi)，至少測(cè)定一次，推薦在當(dāng)前周期的第9天重新開始測(cè)試，并在以后至少以每天測(cè)定為基礎(chǔ)進(jìn)行繼續(xù)，至少直到檢測(cè)到濃度顯著上升，當(dāng)前周期的情況在測(cè)得濃度顯著上升那天開始的一段期間宣告成“能生育的”，以及至少立即繼續(xù)12天或直到獲得周期結(jié)束的證據(jù)(例如月經(jīng)開始)為止，無論那一個(gè)都發(fā)生較早。作為此法一個(gè)選擇的改進(jìn)是，如果在第15天或15天前沒有測(cè)到濃度明顯的升高，則此周期宣稱成“能生育”而此期間至少持續(xù)到之后的14天，最好到15天，設(shè)如這個(gè)發(fā)生較早，則要持續(xù)到15天以后，或直到獲得周期終止的證據(jù)為止。
本發(fā)明另一個(gè)重要方面是人類避孕的方法，包括a)在第4天互第7天范圍的期間內(nèi)至少測(cè)定女性配偶的尿的雌二醇或其一個(gè)代謝物一次，最好是當(dāng)前周期的第5天和/或第6天至少測(cè)定一次，以建立當(dāng)前周期的參考值或參考信號(hào)。
b)在當(dāng)前周期第9天開始至少每天再測(cè)定尿的雌二醇的濃度一次并一直持續(xù)到當(dāng)前周期第15天(最好到14天)，以及c)至少12天之后，緊靠該天的期間內(nèi)測(cè)得顯著升高的尿濃度，或者，如果在第15天(最好是第14天)沒有測(cè)到尿濃度明顯的升高，要避免沒有保護(hù)的性交；至少在14天，最好是15天之后緊接15天(最好是14)天的期間中，在得到周期終止(例如月經(jīng)的開始)證據(jù)的事件中間隔期間有選擇地提早終止，在這二者情況里要避免沒有保護(hù)的性交。
在第一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供對(duì)單個(gè)雌性哺乳類受試體的生育力情況的檢測(cè)方法，包括測(cè)定體液的至少一個(gè)重要分析物的濃度，該分析物在前排卵期與排卵周期情況有關(guān)連，其中測(cè)試所說的分析物是從月經(jīng)開始(首先見到月經(jīng)的天數(shù)是第1天)計(jì)算的當(dāng)前周期包括第1天到第7天期間中至少進(jìn)行一次，以建立當(dāng)前周期所說分析物的濃度參考值或參考信號(hào)，以后在周期中在排卵象是發(fā)生的一天之前，測(cè)定至少進(jìn)行一次(一般要重復(fù)地，例如每天)，在所說的較晚或重復(fù)測(cè)定所得分析物的濃度值或濃度信號(hào)與濃度參考值或信號(hào)比較，以確定自前面測(cè)定以后，即將臨近排卵的濃度變化指標(biāo)是否正在發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生。
在一個(gè)較好的實(shí)施例中，本發(fā)明對(duì)單個(gè)雌性受試者提供了一種檢測(cè)生育力狀況的方法，包括對(duì)體液的至少一種重要分析物濃度的測(cè)定，該分析物在前排卵期中與排卵周期的情況有關(guān)，其中對(duì)所說分析物的測(cè)定是在從月經(jīng)起始(月經(jīng)開始被觀察到的日子是第1天)計(jì)算第1天到第7天范圍的期間中至少進(jìn)行一次，以建立當(dāng)前周期的濃度參考值和參考信號(hào)；然后至少在第5天開始，更好的至少在第6天開始后的期間中至少進(jìn)行一次測(cè)定(一般重復(fù)地，例如每天)，即在平均天數(shù)之前的幾天，實(shí)際排卵已經(jīng)發(fā)生超過同一受試者以前排卵周期一天或更多，在所說的天數(shù)期間中得到的分析物的濃度值或濃度信號(hào)與濃度參考值或濃度信號(hào)比較，以確定即將來臨的排卵的濃度變化指標(biāo)在前面測(cè)定之后是否正在發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生。一般地說，早于平均的排卵天數(shù)之前約9天不需要開始重復(fù)測(cè)定。
優(yōu)先的是，濃度參考值是從跨越第4天到第7天范圍期間中進(jìn)行的一次或多次測(cè)試確定，更好的是從在第5天和/或第6天進(jìn)行的一次或多次測(cè)定確定，最好的是從在第6天進(jìn)行單次測(cè)定而確定的。
即將臨近的排卵的分析物濃度指標(biāo)上的一個(gè)重大變化，特別適當(dāng)?shù)氖钱?dāng)分析物是雌二醇或其一個(gè)代謝物時(shí)，它將一般地被注意到，當(dāng)參考濃度[r]與測(cè)定濃度[i]的比率滿足下式1.5≤[i][r]≤2.5]]>特別的是，尤其當(dāng)分析物是E3G而參考值是按第六天確立的，則為[i][r]≥2]]>如果借助于所選擇測(cè)定型式所獲得的濃度數(shù)據(jù)，產(chǎn)生一個(gè)與實(shí)際濃度是存反比例的信號(hào)，由于是一種競爭性測(cè)定，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解到[i]與[r]信號(hào)之間的關(guān)系將會(huì)是與上述所給的那些相反。
通常的設(shè)想是，在濃度參考值確定與重復(fù)測(cè)定開始之間，將會(huì)有一天，更經(jīng)常的有數(shù)天的空隙，在該空隙不需要進(jìn)行測(cè)定。因此，理想的情況是，使用者在周期早期，例如在第六天進(jìn)行一次測(cè)定，幾天以后開始以一個(gè)較簡單的重復(fù)測(cè)定計(jì)劃表進(jìn)行測(cè)定，例如每天進(jìn)行測(cè)定，在取得足夠的信息之后，終止測(cè)定以鑒定能生育期，最好包括那個(gè)周期生育期的終止日的指標(biāo)。該測(cè)定的終止典型地將在LH波動(dòng)的天數(shù)中或者在此之后幾天的范圍內(nèi)，所以周期的留剩幾天可免去測(cè)定。
方便的是體液可以是尿所以一個(gè)很合適的分析物是雌二醇或它的一個(gè)代謝物，例如雌二醇-3-葡糖苷酸。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，優(yōu)選的是平均排卵天數(shù)從相鄰的前幾次周期的至少3次，更好的至少5次所收集的數(shù)據(jù)中得到的。
使用計(jì)算時(shí)間間隙作為本次周期的平均排卵日，理想的是，至少從在緊靠前面周期中獲得的數(shù)據(jù)中得到的一個(gè)特別方便的方法包括平均排卵天數(shù)是從由緊接當(dāng)前周期的固定數(shù)目的連續(xù)周期組成的“滾動(dòng)”參考基數(shù)得到的數(shù)據(jù)確定的。這個(gè)“滾動(dòng)”參數(shù)基數(shù)較好的是由緊接前面的3到12個(gè)周期，更好的是由緊接前面5或6個(gè)周期組成。由于有了這樣的一個(gè)滾動(dòng)參考基數(shù)，在有關(guān)個(gè)體中發(fā)生排卵之任何“動(dòng)向”都能檢出并推算出下一個(gè)重復(fù)測(cè)定開始天的安排。
本發(fā)明包括一個(gè)測(cè)試盒，它含有一個(gè)或多個(gè)用于測(cè)定在所說的體液中的所說的至少一種分析物的濃度(相對(duì)的或絕對(duì)的)的檢測(cè)裝置，并配有說明書，以便告訴使用者在所說的時(shí)間間隔內(nèi)如何開始進(jìn)行所說的測(cè)定，且該方法使使用者能從其至少在前的一個(gè)排卵周期中發(fā)生實(shí)際排卵的天數(shù)獲得所說的時(shí)間間隔和/或精確的測(cè)試開始日。
本發(fā)明的另一個(gè)獨(dú)立的方面，它仍然可與以上所述的任何方法優(yōu)點(diǎn)結(jié)合，包括a)向應(yīng)用者提供多個(gè)一次性體液測(cè)定裝置，所說的多個(gè)一般是7個(gè)，但最好也不超過12個(gè)，以及b)指導(dǎo)應(yīng)用者在一個(gè)排卵周期中按照事先確定測(cè)定時(shí)間表，使用所有的所提供的所說測(cè)定裝置，不管在所有的所提供的所說測(cè)試裝置被用完之前是否已得到臨近排卵的指標(biāo)。
最好是，指導(dǎo)使用者在第6天進(jìn)行一次測(cè)定，在重復(fù)測(cè)定的期間，用所有剩余的測(cè)定裝置每天測(cè)定一次。
本發(fā)明也提供了供上述任何方法用的測(cè)試盒，它包含多個(gè)一次性體液測(cè)定裝置，且隨裝置一起還提供了用所說的測(cè)定裝置完成測(cè)試結(jié)果的說明書。
本發(fā)明還包括供上述任何方法用的一次性測(cè)定裝置的包裝盒，以及使用者在一個(gè)排卵周期過程中如何使用所有裝入的一次性測(cè)定裝置的說明書。最好是包裝盒內(nèi)不超過12個(gè)測(cè)定裝置，更好的是至少7個(gè)但不超過10個(gè)測(cè)定裝置。
通過要求使用者每個(gè)周期使用所有在數(shù)量上小量的單批或成套的一次性測(cè)定裝置，這樣既有利于使用者也有利于裝置的制造商。使用者受益是因?yàn)椤懊吭隆睖y(cè)試時(shí)間表是簡化的-在停止重復(fù)測(cè)定時(shí)，或在接續(xù)的周期中把由較早周期剩留的測(cè)試裝置用完無需作出決定。對(duì)于制造者，保證從單一批測(cè)試裝置得到每個(gè)周期的數(shù)據(jù)，因此能消除其他方面出現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)化的問題，并減少要求解釋測(cè)試資料的任何檢測(cè)器的復(fù)雜性。由于不要求使用者的能動(dòng)性，以便保證測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)。一次性測(cè)定裝置，可以用流水型的包裝技術(shù)按標(biāo)準(zhǔn)的“月”包裝盒提供。因?yàn)闇y(cè)試裝置“遺留”的問題消失，對(duì)于顧客要求的可能的理由也可避免。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于排卵周期的有效監(jiān)視可以用專用于體液分析物濃度的測(cè)量裝置所得的資料完成。它不需要把這資料與其他參數(shù)結(jié)合。特別的是，不需要用常規(guī)的基本體溫測(cè)量去補(bǔ)充這個(gè)資料。
由于采用一個(gè)來自當(dāng)前周期的早期資料的濃度參考值，本發(fā)明的方法可以避免校正并保證參考基線是對(duì)在測(cè)定的受試者個(gè)人的。與以前建議根據(jù)一天一天測(cè)量的方法比較，這就使重要的前一排卵濃度變化的指標(biāo)來得更清楚。
為提供即將臨近的排卵的預(yù)告選擇分析對(duì)本發(fā)明不是嚴(yán)格的，所提供的分析物，在測(cè)試(如在這里所確定的)的開始與當(dāng)前周期中實(shí)際排卵之前的安全時(shí)間之間的時(shí)間范圍內(nèi)能顯示出一個(gè)可檢測(cè)的濃度變化則是重要的。
本發(fā)明可以用于測(cè)定單個(gè)人類女性受試者當(dāng)前排卵周期情況的任何方法，該方法包括測(cè)量與排卵周期情況關(guān)連的體液的一個(gè)重要分析物，它能顯示在實(shí)際排卵天數(shù)之前至少第二天，更好的是第三天發(fā)生的前排卵期時(shí)一個(gè)可檢測(cè)的變化。
下面的說明只是一個(gè)有關(guān)尿的激素E3G，促黃體激素(LH)，孕三醇-3-葡糖苷酸(P3G)的例子，雖然它將容易被了解，本方法的原理也能用在有關(guān)的其他生物化學(xué)的指標(biāo)上，例如激素雌二醇和孕甾酮，例如它們可在血中或在汗中找到。本發(fā)明的方法也可被用在與觀察女性生育力水平的其他生理指標(biāo)結(jié)合上，這些，女性是知道的，或者容易使之知道的，例如在其他體液中的指標(biāo)。
雖然一個(gè)較好的方法是通過LH水平的測(cè)量，但排卵日子也可以通過任何已知的化學(xué)或生理學(xué)的參數(shù)確定，促黃體激素(LH)波動(dòng)一旦已被檢測(cè)到，則就能說排卵已即將臨近。同樣，排卵已經(jīng)發(fā)生的周期的天數(shù)也能作為以后參考的說明。如果LH波動(dòng)被測(cè)出，因而精確排卵日被準(zhǔn)確定位，至此可以以很高肯定程度地向使用者表明受試者在四天以后(排卵以后三天)不再是有生育力的。為了實(shí)用的目的，尿的LH濃度為20mIu/ml在所有的實(shí)際條件下能被認(rèn)為是LH波動(dòng)通用的閾值指標(biāo)。
在這里使用的“LH波動(dòng)”表示法意指在前面的排卵事件在LH濃度上惹人注目的升高。在本技術(shù)領(lǐng)域中，參考符號(hào)也被寫成“LH Max”即LH的頂峰濃度。在大多數(shù)個(gè)體中，當(dāng)排卵周期一天一天被測(cè)定時(shí)，這些符號(hào)同時(shí)都是為著實(shí)用。然而，在少數(shù)個(gè)體中，也許群體的20％，LH的實(shí)際頂峰濃度直到后面主要濃度上升的日子為止不被觀察到。作為本發(fā)明的目的，我們優(yōu)選使用可觀察的上升作為臨界參考。
另一方面，或此外，能生育期的末端可以按當(dāng)前周期根據(jù)雌二醇(或它的代謝物)濃度的知識(shí)宣布。方便的是，可以在頂峰濃度值以后的日子中宣布生育期末端。因?yàn)槟駿3G的頂峰濃度，例如，此LH波動(dòng)不太容易被檢測(cè)，E3G“頂峰”可以參考閾值意義，例如，通過下面的關(guān)系或確定。[r]≥2.5]]>，最好是≥3在當(dāng)前周期采用此測(cè)定方案中當(dāng)這個(gè)關(guān)系首先被滿足時(shí)，“頂峰”將在這一天產(chǎn)生。如果E3G信號(hào)與實(shí)際濃度呈反比例，將應(yīng)用其反比關(guān)系。在有此情況中，當(dāng)臨近排卵的重要E3G上升指標(biāo)被測(cè)到，則這個(gè)頂峰也可以是在同一天。當(dāng)這E3G“峰”已被測(cè)到，則能生育期末端能被假定在第六天，或更安全的是在第七天或第八天以后。在這個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明在當(dāng)前周期中能根據(jù)從雌二醇/代謝物測(cè)定得到的資料，提供檢測(cè)生育力一個(gè)方法的選擇。為保障一安全操作的目的，根據(jù)前面周期排卵日子的信息，可以應(yīng)用E3G峰值，在實(shí)際排卵之前的一天，作為這個(gè)在標(biāo)準(zhǔn)上的出現(xiàn)時(shí)間。
作為預(yù)測(cè)能生育時(shí)期(雖然排卵日期不是如此的準(zhǔn)確)的另一種方法是測(cè)量尿激素P3G的水平。P3G在尿中水平比較低，直到黃體期開始，此時(shí)它的水平相當(dāng)明顯的上升。因此，一旦檢測(cè)到P3G水平的上升，那就對(duì)使用者指明，黃體期的周期-即不生育時(shí)期末端-已經(jīng)開始。尿P3G上升的水平也可根據(jù)得自當(dāng)前和/或一個(gè)或多個(gè)以前周期的資料。一個(gè)“上升的”P3G水平能被記錄，例如，當(dāng)測(cè)量的P3G水平在相同月經(jīng)期中大于四個(gè)以前記錄的P3G水平的總和，或大于3500ng/ml，這二個(gè)閾值的無論哪一個(gè)都是低的而且都是第一次完成。一旦一個(gè)“上升的”P3G水平被記錄，就能告知受試者，她在那個(gè)周期留剩的期間中是不能生育的。
如果需要的話，既是LH的檢測(cè)或是P3G的檢測(cè)都能被用作引發(fā)物，以便表明到這周期的結(jié)束是不再能生育的一個(gè)激素作為對(duì)另一個(gè)的“支持”。然而，更好的是，LH的檢測(cè)無論有了排卵，或是接近產(chǎn)生排卵，都被用作為主要指標(biāo)，因?yàn)長H的檢測(cè)比用P3G使其本身能更精確的確定準(zhǔn)確的排卵日期。
體液分析物的測(cè)定方法，例如尿激素代謝物，適合于這個(gè)方法的目的，已為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。在一個(gè)最好的實(shí)施例中，用測(cè)定方法和測(cè)試裝置檢測(cè)分析物，如同在英國專利GB 2204398和歐洲專利申請(qǐng)EP-A-383619中所敘述那樣。
本發(fā)明的方法依賴尿成份的測(cè)量，故在方法上對(duì)一個(gè)尿樣本必須做好。各種各樣免疫技術(shù)是有用的，它使尿的成分能被測(cè)定。很多種固相測(cè)定裝置，例如已在文獻(xiàn)中敘述過的浸漬棒和層析條，能很容易地在確定尿的分析物中被應(yīng)用。測(cè)定裝置在閾值帶中至少應(yīng)能指明分析物例如E3G的相對(duì)水平。能容易地適合于供家庭用的測(cè)定技術(shù)簡單的例子已有描述，例如在EP-A-225054，EP-A-183442，EP-A-186799和EP-A-291194。一次性測(cè)定條帶，如在EP-A-291194中所描述的，它只需要與尿接觸，而且它能提供一個(gè)以半定性形式的測(cè)定結(jié)果，例如條帶上用一系列測(cè)定區(qū)帶表示。它在較高尿分析物水平是遞增的正反應(yīng)。應(yīng)用對(duì)不同分析物閾值響應(yīng)的復(fù)合條帶比單一的條帶好。另外，一個(gè)可見能讀的定量測(cè)定，能根據(jù)可見色的遞增，例如在表面上著上色的區(qū)段或“方位” (例如徑向散射)例如用酶-標(biāo)記的測(cè)定。
在本發(fā)明一個(gè)更復(fù)雜的實(shí)施例中，提供一個(gè)記錄器，它結(jié)合閱讀尿測(cè)定結(jié)果的裝置假如用通過一個(gè)分析紙條的吸收或熒光。這個(gè)也可使分析物水平給出更精確的數(shù)字指標(biāo)，而進(jìn)一步增強(qiáng)了此方法的準(zhǔn)確性。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，其中兩個(gè)或兩個(gè)以上的分析物可同時(shí)測(cè)定，如果需要，這樣的測(cè)量能用單個(gè)的體液測(cè)試裝置完成，例如測(cè)試裝置結(jié)合復(fù)合的測(cè)定條帶，或單一的條帶都獨(dú)立地檢測(cè)不同的分析物的水平。一個(gè)好的測(cè)定型式的一般敘述在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的這個(gè)方面，特別是涉及用于確定單價(jià)分析物(例如半抗原)測(cè)定的條帶型式。
在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明特別涉及測(cè)定的改進(jìn)，在此測(cè)定中在同一樣品中可同時(shí)測(cè)定兩個(gè)或兩個(gè)以上的分析物。
在一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中，當(dāng)測(cè)定時(shí)，往往要檢測(cè)一種分析物是否存在和/或其總量，它是比較容易地使測(cè)定條件具體化，以便完成這個(gè)結(jié)果，并消除在樣品中可能存在的其他成分的影響。然而，當(dāng)需要用單個(gè)測(cè)定裝置在同一的液樣中測(cè)定超過一個(gè)的不同分析物時(shí)，“平衡”條件的任務(wù)，以便保證各個(gè)測(cè)試反應(yīng)能有效和有結(jié)果地進(jìn)行，這是很困難的，特別在一個(gè)條帶-型式的測(cè)定中。
在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種用于單價(jià)分析物(半抗原)使用顆粒直接標(biāo)記的測(cè)定的條帶型式，以顯示測(cè)定結(jié)果。其中，在條帶型式中標(biāo)記的顆粒載有專門用于單價(jià)分析物的抗體和條帶的測(cè)定區(qū)帶含有固定的分析物或其類似物。每一個(gè)標(biāo)記的顆粒帶有多重性的相同抗體分子。作為一種試劑，載有抗體的顆粒在制作中(即在抗體涂敷到顆粒上中)能夠做到標(biāo)準(zhǔn)化，以保證在給出一批的產(chǎn)品中活性抗體的裝載是恒定的。在測(cè)定區(qū)帶中的分析物或類似分析物的濃度應(yīng)超過在顆粒上抗體的有效濃度(克分子濃度)。裝載在每個(gè)顆粒上有恒定的抗體不是主要的，因?yàn)轭w粒數(shù)可以變化。在測(cè)定時(shí)，有效的顆粒-標(biāo)記抗體的量應(yīng)超過相對(duì)于樣品中預(yù)期分析的濃度。通過試驗(yàn)?zāi)苷{(diào)整這些水平，所以在樣液中游離分析物的存在導(dǎo)致游離分析物對(duì)顆粒上抗體結(jié)合達(dá)到有意義的水平，因而明顯地抑制標(biāo)記顆粒對(duì)固化在檢測(cè)區(qū)帶上的分析物/類似物的可能結(jié)合。支持這個(gè)測(cè)定的原理是，在通常的顆粒上有著足夠的活性抗體分子數(shù)，以保證檢測(cè)區(qū)帶上顆粒的結(jié)合，但在樣品中仍然有分析物存在對(duì)這種結(jié)合具有限制作用。在檢測(cè)區(qū)帶上成為結(jié)合顆粒的程度因而與樣液中分析物濃度呈反比。在條帶-型式測(cè)定中，標(biāo)記抗體的顆粒位在檢測(cè)區(qū)帶上游，所以要測(cè)的樣液會(huì)碰到帶標(biāo)記的物質(zhì)的顆粒，并帶著它到檢測(cè)區(qū)帶。在這種測(cè)定構(gòu)型中，是需要的，以保證游離分析物與標(biāo)記抗體顆粒之間的潛在反應(yīng)在這些試劑到達(dá)檢測(cè)區(qū)帶之前至少基本上完成。因此，在檢測(cè)區(qū)帶上結(jié)合到固定化的分析物/類似物上顆粒的程度取決于留在顆粒上殘留的未復(fù)合的抗體。保證檢測(cè)區(qū)帶上固定化分析物/類似物的濃度高是需要的，以提高當(dāng)它們經(jīng)過這個(gè)區(qū)帶時(shí)顆粒的有效的捕獲。為了增強(qiáng)前面標(biāo)記抗體顆粒對(duì)樣液中游離分析物結(jié)合的效率，因而要求顆粒上的抗體對(duì)分析物有很高的親和力。這個(gè)親和力好的至少是109，更好的至少是1010moles/litre。應(yīng)用這樣高的親和力的抗體，保證通過顆粒對(duì)游離分析物有效的捕捉，而且還保證在測(cè)定的條件下，一旦一個(gè)分析物分子已經(jīng)結(jié)合到顆粒上的抗體上，就很不可能被釋放或當(dāng)顆粒穿過檢測(cè)區(qū)帶時(shí)與固定化的分析物/類似物交換。
本發(fā)明上述的一般原理也可應(yīng)用在要確定兩個(gè)或兩個(gè)以上分析物的測(cè)定中，分析物中至少一個(gè)是單價(jià)的。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一個(gè)在單一樣液中確定兩個(gè)或兩個(gè)以上分析物是否存在和/或濃度的方法。例如，在尿樣中，至少所說分析物中的一個(gè)是用“三明治”式結(jié)合反應(yīng)的方法是可確定的，它包含兩種在所說分析物上對(duì)不同表位特異的結(jié)合試劑以及所說分析物的至少其他一種是一個(gè)半抗原(因而不容易用夾層面包型式結(jié)合反應(yīng)確定)，該方法包含下列步驟a)提供一個(gè)含有一個(gè)多孔物質(zhì)條帶的裝置，沿著該條帶所說的樣液能移動(dòng)，條帶具有兩個(gè)或兩個(gè)以上的專門區(qū)分的檢測(cè)區(qū)帶(至少每個(gè)要測(cè)定分析物中的一個(gè))位在樣液加到所說條帶的位點(diǎn)的下游，它的區(qū)段是i)至少一個(gè)區(qū)段含有固定化的有捕獲力的試劑，該試劑是一個(gè)用于所說的第一分析物的特殊的結(jié)合試劑或者是一個(gè)能捕獲“三明治”式包含所說第一分析物在內(nèi)的特殊的結(jié)合試劑，以及ii)至少另一個(gè)區(qū)段含有一個(gè)固定化有捕獲力的試劑，它是半抗原或是它的一個(gè)類似物。
b)提供兩個(gè)或兩個(gè)以上能夠經(jīng)帶有所說液樣的所說條帶遷移的顆粒組，顆粒組有
i)至少一個(gè)組帶有一種專用于第一分析物的結(jié)合試劑，或可以與所說的第一分析物參與三明治式反應(yīng)的專用于另一種的特殊結(jié)合劑，以及ii)至少一個(gè)組另外帶有專用于所說半抗原的結(jié)合試劑，以及c)使所說的顆粒組在所說的液樣中成為懸浮的和能帶著所說液樣移向條帶，存在于所說液樣中的第一分析物引導(dǎo)到與在所說的至少一個(gè)檢測(cè)區(qū)段上的顆粒相結(jié)合，其量與所說樣液中的所說第一分析物的濃度成正比；存在于所說液樣中的所說半抗原引導(dǎo)到在所說的其他檢測(cè)區(qū)段中所說的至少一個(gè)其他組的顆粒結(jié)合方面減少，其量與所說液樣中所說半抗原的濃度成正比；含有固定化的半抗原或固定化半抗原類似物檢測(cè)區(qū)段最好位在與第一分析物有關(guān)的檢測(cè)區(qū)段的下游。
第一分析物的例子是促黃體激素(LH)。第二分析物的例子是雌二醇或其代謝物，象雌酮-3-葡糖苷酸(E3G)。
優(yōu)選的顆粒是乳汁狀顆粒，它可以被著色。
最優(yōu)選的是，抗半抗原專用結(jié)合試劑的親和力至少約109，優(yōu)選的約1010，moles/litre。
每個(gè)所說的檢測(cè)區(qū)段中顆粒結(jié)合程度優(yōu)選的是通過測(cè)量電磁輻射例如光的衰減確定的，當(dāng)通過所說的條帶厚度傳輸?shù)摹?br> 本發(fā)明也提供一種供確定單個(gè)樣液中兩種或兩種以上分析物用的測(cè)定裝置，至少所說的分析物中的一種是用“三明治”式結(jié)合反應(yīng)的方法確定的，它包含兩種在所說分析物上專用于不同表位的結(jié)合試劑，至少所說的其他一種分析物是半抗原(因此用“三明治”式結(jié)合反應(yīng)的方法不容易被確定)，裝置包括，優(yōu)選的是裝在保護(hù)盒內(nèi)a)一個(gè)多孔材料的條帶，沿著條帶樣液能夠移動(dòng)；b)在所說的條帶上有兩個(gè)或兩個(gè)以上的檢測(cè)區(qū)段(每個(gè)要測(cè)定分析物至少一個(gè))，它們位于加到所說的條帶上的樣液位置的下游，其區(qū)段i)至少一個(gè)區(qū)段含有一個(gè)固定化的捕獲試劑，它對(duì)所說的第一分析物是一個(gè)專用的結(jié)合試劑或是一個(gè)專用的試劑，能捕獲包括所說的第一分析物的“三明治”式復(fù)合物，以及ii)至少一個(gè)其他區(qū)段含有固定化的捕獲試劑，它是半抗原或其類似物。
c)兩個(gè)或兩個(gè)以上的顆粒組，它們位在所說檢測(cè)區(qū)段的上游，能夠使帶有所說樣液的所說條帶移動(dòng)，顆粒組為
i)至少一組帶有結(jié)合試劑，專用于所說第一分析物的結(jié)合材料，或測(cè)試裝置中還有專用于另一個(gè)特殊的結(jié)合試劑，它能參與帶有所說第一分析物的“三明治”式反應(yīng)，以及ii)至少其他一個(gè)組帶有專用于所說半抗原的結(jié)合試劑。
存在于所說的樣液中的所說第一分析物引導(dǎo)與在所說的至少一個(gè)測(cè)試區(qū)段的顆粒結(jié)合，其量與在所說樣液中的所說第一分析物濃度成正比，以及存在于所說樣液中的所說半抗原導(dǎo)致在所說的其他檢測(cè)區(qū)段中至少所說的其他組的結(jié)合顆粒的減少，其量與所說樣液中的所說半抗原濃度成正比；檢測(cè)區(qū)段含有固定化的半抗原或固定化的半抗原類似物，最好是其位在與第一分析物組合的檢測(cè)區(qū)段的下游。
優(yōu)選的是條帶材料至少在通過其厚度是半透明的，一個(gè)理想條帶材料是硝酸纖維。
因?yàn)閷?duì)抗原的測(cè)定不是一個(gè)競爭性反應(yīng)，其中，在樣品中的分析物和在測(cè)定中供作試劑的分析物之間存在著自由交換的可能性(在這種情況里，分析物/類似物被固定化在條帶上)，而且基本上，在測(cè)定過程中，為樣品中的分析物提供足夠的機(jī)會(huì)，以便這些顆粒遇到在條帶上有關(guān)的檢測(cè)區(qū)段之前成為與載有抗體的顆粒結(jié)合。為保證這點(diǎn)，顆粒試劑與樣品之間需要有比較長的接觸時(shí)間。根據(jù)測(cè)試裝置物理幾何學(xué)可接受的內(nèi)限，含有固定化的分析物/類似物的檢測(cè)區(qū)段應(yīng)盡可能地在標(biāo)記試劑顆粒源的下游，特別是，測(cè)定裝置往往需要測(cè)定同一樣液中兩個(gè)或兩個(gè)以上的分析物，以及至少一個(gè)其他的分析物的測(cè)定是采用“三明治”式反應(yīng)，用于半抗原的檢測(cè)區(qū)段理想上應(yīng)在檢測(cè)區(qū)段下游或與包含在“三明治”式測(cè)定區(qū)段的下游。
本發(fā)明的一個(gè)特殊實(shí)施例是一個(gè)雙分析物測(cè)試的條帶型式，用于確定一個(gè)被測(cè)試的尿樣中的LH和E3G，其中二個(gè)被檢測(cè)到的測(cè)定結(jié)果在條帶特別清楚的檢測(cè)區(qū)段上，而E3G區(qū)段是在相對(duì)于加入樣液位置的LH檢測(cè)區(qū)段的下游。
測(cè)試裝置含有一個(gè)多孔材料制成的條帶，沿該條帶，液體例如一種被測(cè)試的樣液，通過擴(kuò)散作用或毛細(xì)作用移動(dòng)，以帶走一種或一種以上的測(cè)定試劑到條帶上一個(gè)小的檢測(cè)區(qū)帶上，該裝置藉助固相三明治式測(cè)定法，現(xiàn)在能廣泛地被應(yīng)用于對(duì)被測(cè)定的分析物的定性和半定量的分析。當(dāng)應(yīng)用直接標(biāo)記時(shí)，例如用金溶膠和著上乳汗色的顆粒，這樣的測(cè)定可以以用人肉眼易于可讀形式顯示結(jié)果。該結(jié)果中以通過在比較小的多孔載體材料區(qū)域中的濃度可檢測(cè)物質(zhì)實(shí)現(xiàn)。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一個(gè)定量的條帶-型式測(cè)定，其中測(cè)定的結(jié)果是通過在檢測(cè)區(qū)段上的帶標(biāo)記試劑結(jié)合而顯示的，該標(biāo)記試劑擁有多個(gè)在試驗(yàn)時(shí)特別適合于分析物活性結(jié)合位置。標(biāo)記物是一種可檢測(cè)的微小顆粒，例如一種(著色的)乳色微粒，金屬的(例如金)固體，染料溶膠，或非金屬元素的(例如碳，硒)顆粒，其大小足夠小，以便使它能穿越多孔條帶材料移動(dòng)，但是，也是足夠的大，以便當(dāng)標(biāo)記物質(zhì)在檢測(cè)區(qū)段中被濃縮時(shí)，使它能形成可以檢測(cè)的最終結(jié)果。已在條帶型式三明治式測(cè)定中應(yīng)用的顆粒類型的標(biāo)記物是理想的。
依據(jù)本發(fā)明的一個(gè)典型的測(cè)定中，在帶標(biāo)記試劑中多個(gè)活性的特殊結(jié)合位置是由相同抗體具有多重性所提供的，優(yōu)選的是粘附到每個(gè)標(biāo)記的顆粒上的單特殊抗體(例如單克隆)。
與期望相反，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，特別是在半抗原測(cè)定中，使用擁有多重相同活性對(duì)分析物特殊的結(jié)合位置的顆粒標(biāo)記物，導(dǎo)致在敏感度上有價(jià)值的增加。我們相信在標(biāo)記的顆粒上過量的結(jié)合位置可容許在載有半抗原的檢測(cè)區(qū)段上的顆粒有效的結(jié)合。然而，也許由于體系的幾何關(guān)系，它可被視作一個(gè)平面的檢測(cè)區(qū)段的表面和一個(gè)多少有關(guān)球狀的顆粒，在樣品中的半抗原分析物只不過以比較小的量與標(biāo)記顆粒曲面的結(jié)合之前，使在檢測(cè)區(qū)段中的標(biāo)記顆粒的結(jié)合的抑制程度能足以影響結(jié)合，并引起可檢測(cè)的效果。
我們相信，更希望的是，當(dāng)分析物分子與標(biāo)記顆粒形成特殊的結(jié)合時(shí)，它應(yīng)該保持測(cè)定中的全部剩余顆粒從此連接，導(dǎo)致在檢測(cè)區(qū)帶中形成可檢測(cè)的測(cè)試結(jié)果。完成這個(gè)方法之一是在帶標(biāo)記的試劑中用一種特殊的結(jié)合試劑，它對(duì)分析物有很高的親和性?，F(xiàn)在一般是用單克隆抗體，它具有對(duì)分析物有108的親和力。我們已發(fā)現(xiàn)使用它的優(yōu)點(diǎn)。在條帶型式半抗原測(cè)定的情況下，帶標(biāo)記的特殊結(jié)合試劑具有對(duì)分析物-親和力至少約有109，而更好的至少約在1010moles/litre。一種較好的用于測(cè)量溶液中親和力的方法，由Friguet et在J.Immunal Method，Vol 77(1985)305-319頁中描述過，有著這樣高的親和力的單克隆抗體在常規(guī)情況下可以被提高，并通過正常的選擇操作進(jìn)行鑒定。雖然，要求使用能在溶液中顯示高親和力的抗體，但這并不是本發(fā)明完成這個(gè)方向的唯一途徑。有時(shí)候觀察到的是，在溶液中顯示比較低親和力的抗體當(dāng)其被固定化在一個(gè)固相上，也能被改變其有效性。
本發(fā)明的一個(gè)重要實(shí)施例是一種對(duì)人的體液分析物，特別是半抗原類的定量條帶型式的測(cè)量。一個(gè)特殊例子是這樣的一個(gè)測(cè)定雌二醇或其一個(gè)代謝物例如雌酮-3-葡糖苷酸(E3G)的方法。本發(fā)明一個(gè)特殊重要的實(shí)施例是一種條帶型式測(cè)定尿E3G的方法，它能定量地確定在尿5-60ng/ml濃度范圍之上的E3G。這樣的一種測(cè)定方法特別適合于用在向使用者提供了解排卵周期生育力情況的方法，其中，體液的雌二醇或其一個(gè)代謝物的濃度被認(rèn)作這樣情況中的有用的指標(biāo)。
如果需要，按照本發(fā)明說的測(cè)定裝置，如前所述，可以額外地包括在同一樣品中確定另一個(gè)分析物的能力，如果適合于應(yīng)用一般的三明治式測(cè)定技術(shù)的話。例如，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，是一種條帶型式的測(cè)定裝置，如上所述，它可以對(duì)作E3G進(jìn)行定量測(cè)定，同時(shí)也可以藉助于三明治式測(cè)定方法，對(duì)尿促黃體激素(LH)進(jìn)行定量測(cè)定，E3G和LH的結(jié)果在兩個(gè)分開的檢測(cè)區(qū)段中被顯示。方便的是，在這樣一種聯(lián)合測(cè)定中，對(duì)于每個(gè)測(cè)定的標(biāo)記可能是相同的，雖然本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已經(jīng)明白，兩組標(biāo)記顆粒，在正常條件下是需要的，一個(gè)帶有對(duì)E3G多個(gè)的結(jié)合位置，而另一個(gè)帶有用于LH的特殊結(jié)合物質(zhì)。E3G檢測(cè)區(qū)段將含有固定化的E3G或它的一種代謝物，而LH檢測(cè)區(qū)段將含有固定化的特殊結(jié)合物質(zhì)，例如一種抗LH的抗體。優(yōu)選的測(cè)定結(jié)果讀出系統(tǒng)的概述本發(fā)明的這個(gè)方面涉及讀出測(cè)定結(jié)果的裝置，也涉及供與讀出裝置結(jié)合的測(cè)定裝置。
家用的測(cè)定裝置例如懷孕測(cè)試現(xiàn)在已被很好的建立起來，在懷孕測(cè)試中，它只需要向使用者提供是/不是的一個(gè)結(jié)果，這技術(shù)現(xiàn)在可有效地使得測(cè)定結(jié)果成為用肉眼容易地讀認(rèn)而不需要任何輔助的設(shè)備。
家用的測(cè)定裝置主要是用來檢測(cè)人體的生理變化，以及提高個(gè)人健康，身體狀態(tài)。消費(fèi)者正日益增長健康意識(shí)，而消費(fèi)者去檢測(cè)他或她身體機(jī)能的能力正受到鼓勵(lì)。在一些例子中，這能促進(jìn)個(gè)人消費(fèi)者與醫(yī)學(xué)專業(yè)之間的相互作用。
人體上存在著很多生理變化的測(cè)定指標(biāo)，當(dāng)前只用尖端的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)就能被完成。為了提供有關(guān)個(gè)人測(cè)試中的有用信息，這樣的測(cè)定一般都需要產(chǎn)生一個(gè)以精確的數(shù)字術(shù)語表達(dá)的結(jié)果，例如在體液中一個(gè)特殊分析物的濃度。
因此，需要有一個(gè)測(cè)定系統(tǒng)，特別是能在家庭中能用來測(cè)試體液樣本的，它將樣品測(cè)試方便，以及簡單和節(jié)約的測(cè)定結(jié)果的數(shù)字確定結(jié)合在一起。
很多測(cè)定裝置器在技術(shù)文獻(xiàn)中被敘述并建議測(cè)定結(jié)果能用光學(xué)設(shè)備認(rèn)讀。熒光的發(fā)射或光的反射是常建議采用的。這樣的技術(shù)在尖端實(shí)驗(yàn)室中最適宜應(yīng)用。在EP-A2-212599中，敘述了具有一個(gè)可檢測(cè)的信號(hào)的濃縮區(qū)帶的多區(qū)帶分析裝置，并建議，在區(qū)帶上測(cè)定結(jié)果的可檢測(cè)的信號(hào)指標(biāo)能用電磁輻射，例如光，透過區(qū)帶測(cè)定。EP-A2-212599中也指出，元件可以用多孔纖維材料制作，如紙和硝酸纖維。然而沒有提供實(shí)用的細(xì)節(jié)，指出如何利用透射光進(jìn)行精確的測(cè)量。
我們發(fā)現(xiàn)定量的信息能夠用測(cè)定條帶的透射認(rèn)讀或其他等等得到，如果入射的電磁輻射經(jīng)過測(cè)試條帶的區(qū)域是一致的，它包圍并在測(cè)試區(qū)帶之外延伸。
在一個(gè)實(shí)施例中，提供一個(gè)“讀出”測(cè)定結(jié)果的方法，該方法是通過以條帶、薄片或薄層的形式為載體的比較小的區(qū)域內(nèi)濃縮的可檢測(cè)的材料，用電磁輻射(例如，光)通過其厚度傳輸實(shí)施的，其中，所說載體的一個(gè)表面的一部分是暴露到入射的電磁輻射下，該輻射實(shí)質(zhì)上經(jīng)過整個(gè)部分是均勻的，所說的部分包括所說的區(qū)帶，測(cè)量由所說載體另一個(gè)面出射的電磁輻射，以確定所說測(cè)定結(jié)果。
入射的電磁輻射優(yōu)選的是強(qiáng)度上基本一致的。
這種均勻性是可以實(shí)現(xiàn)的，例如，通過提供使用已有的聚焦裝置，例如透鏡和光導(dǎo)纖維的電磁輻射的柱狀光源，以提供平行的入射電磁輻射，它基本上正交地落在載體的整個(gè)暴露部分。
然而，在本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例中，入射的電離輻射是擴(kuò)散的并以隨機(jī)散射方式均勻地沐浴載體的暴露部分。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種測(cè)定裝置，包含一個(gè)可透過液體的多孔載體條帶或薄片，電磁輻射穿過其厚度是擴(kuò)散地透射，所說的載體是裝在盒內(nèi)，所說的載體至少包括一個(gè)檢測(cè)的區(qū)段，其中測(cè)定結(jié)果通過把一個(gè)可檢測(cè)的物質(zhì)直接或間接地特殊地連接到固定化在所說的檢測(cè)區(qū)帶上的結(jié)合試劑上，所說材料的檢測(cè)是當(dāng)響應(yīng)所說電磁輻射時(shí)實(shí)現(xiàn)的，而所說裝入盒內(nèi)有電磁輻射發(fā)射部位，使來自外部的電磁能量能通過所說的裝置，所說的檢測(cè)區(qū)帶位于所說的電磁輻射發(fā)射區(qū)域之間的電磁輻射路徑上。
多孔的載體條帶或薄片優(yōu)選的含有紙，硝酸纖維或其他，優(yōu)選的厚度不超過1mm。
還在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一個(gè)測(cè)定裝置和測(cè)定結(jié)果讀出器相結(jié)合的裝置，其中a)所說的裝置包含一個(gè)液體可透過的多孔載體條帶或薄片，電磁輻射通過其厚度是擴(kuò)散地傳輸，所說的載體優(yōu)選的是在一個(gè)盒內(nèi)或蓋內(nèi)，所說載體至少包括一個(gè)檢測(cè)區(qū)帶，其中測(cè)定結(jié)果是通過把一個(gè)可檢測(cè)的物質(zhì)直接或間接地，特殊地連接到固定化在所說的檢測(cè)區(qū)帶上的結(jié)合試劑上實(shí)現(xiàn)的；b)所說的小盒或蓋，如果有的話，它具有使來自外部源的電磁輻射能通過所說的裝置的電磁輻射傳輸區(qū)域，所說的檢測(cè)區(qū)帶位于所說發(fā)射區(qū)域之間的路跡上；c)所說的測(cè)定結(jié)果讀出器具有接受至少所說儀器一部分的接受裝置，所說的部分包括所說的檢測(cè)區(qū)帶，以便把所說檢測(cè)區(qū)帶呈現(xiàn)在讀出裝置，所說的讀出裝置與均勻一致的電磁發(fā)射源和一個(gè)或二個(gè)傳輸器結(jié)合在一起，所述的傳感器是這樣定位的，當(dāng)所說測(cè)定器插入到所說的接受器上時(shí)，電磁輻射能夠通過所說測(cè)定裝置，而由所說測(cè)定裝置電磁輻射出的強(qiáng)度可以通過所說傳感器測(cè)定。
所說的接受器包括一個(gè)聯(lián)鎖器，該聯(lián)鎖器可與在所說的裝置上的相應(yīng)的連鎖器連接，以保證當(dāng)通過所說的讀出裝置接收所說裝置時(shí)，所說測(cè)定區(qū)帶被定位并保持在預(yù)定的相對(duì)于所說讀出器的空間關(guān)系上。
最好的是，所說的接受器包括由所說裝置所接受的信號(hào)觸發(fā)的執(zhí)行機(jī)構(gòu)，所說的執(zhí)行機(jī)構(gòu)使所說的檢測(cè)區(qū)帶的所說的讀出開始。
如果測(cè)定裝置有一個(gè)盒，其優(yōu)點(diǎn)在于，如果所說的裝置盒包括一個(gè)內(nèi)對(duì)準(zhǔn)裝置，所說的內(nèi)對(duì)準(zhǔn)裝置與相應(yīng)的所說的載體相關(guān)聯(lián)的對(duì)準(zhǔn)裝置相連接，這就是說，在所說的裝置盒內(nèi)的測(cè)定區(qū)帶位于相對(duì)于所說的裝置盒上的所說的對(duì)準(zhǔn)裝置的預(yù)定的空間關(guān)系上。所說的內(nèi)對(duì)準(zhǔn)裝置優(yōu)選地包含一個(gè)與在所說的載體上的一個(gè)孔，或相類似的連接的針或類似物，所說的測(cè)定區(qū)域相對(duì)于所說的孔或類似物在所說的載體上的預(yù)定位置上。
在制造所說的測(cè)定裝置時(shí)，所說的相應(yīng)的對(duì)準(zhǔn)裝置可用于促進(jìn)或控制精確的構(gòu)成，例如通過在所說的載體上的檢測(cè)區(qū)帶的試劑印刷技術(shù)，此外或作為一種變換，在所說的裝置盒內(nèi)的所說載體的精確位移可以通過所說的對(duì)準(zhǔn)裝置促進(jìn)或控制。
在又一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一個(gè)測(cè)定結(jié)果的讀出器，供與測(cè)定裝置連接用，包含有一個(gè)液體可透過的多孔載體條帶或載體薄片，電磁輻射通過它的厚度是可穿透的，所說的載體包括一個(gè)檢測(cè)區(qū)帶，其中一個(gè)檢測(cè)的結(jié)果是通過可檢測(cè)材料的直接地或間接地特殊地連接到固定化在所說的檢測(cè)區(qū)段上結(jié)合試劑上顯示，所說材料的檢測(cè)是與響應(yīng)所說電磁輻射實(shí)施的，所說的測(cè)定結(jié)果讀出器包括a)用于至少接收所說測(cè)定裝置的一部位的接收器，所說部位包括所說的檢測(cè)區(qū)帶。
b)與所說的接收裝置有關(guān)的讀出裝置，所說的讀出裝置包括i)至少一個(gè)均勻擴(kuò)散源(優(yōu)選的是電磁輻射)以及ii)一個(gè)或多個(gè)能檢測(cè)所說電磁輻射強(qiáng)度的傳感器。
所說的源和所說的傳感器是這樣的定位，這就是說當(dāng)所說測(cè)定裝置的所說部位接納在所說的接收器內(nèi)時(shí)，所說的檢測(cè)區(qū)帶配置在所說的源和所說的傳感器之間的路徑上。
測(cè)定裝置/讀出裝置的組合可以作為一個(gè)單一測(cè)試盒供給用戶。然而，一般說來，讀出裝置將是一個(gè)比較永久的部件，消費(fèi)者能多次地使用它。(它也可以具有一個(gè)電子存儲(chǔ)器/數(shù)據(jù)處理裝置，使很多連續(xù)測(cè)定的結(jié)果能被評(píng)價(jià))，測(cè)試裝置計(jì)劃只被用一次，用后將被棄去。因此，測(cè)試裝置與讀出裝置分開供應(yīng)給消費(fèi)者，例如用多個(gè)包裝供給消費(fèi)者。
在保證測(cè)試裝置與讀出裝置之間的精確連鎖時(shí)，且也保證測(cè)試區(qū)帶在測(cè)試裝置內(nèi)位置的精確對(duì)準(zhǔn)，測(cè)試區(qū)帶每次將以一個(gè)恒定的預(yù)先確定的位置呈現(xiàn)于讀出裝置，而測(cè)試裝置插入到讀出裝置中。讀出裝置(光源和傳感器)內(nèi)的光學(xué)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)應(yīng)盡可能地保持簡單，因?yàn)樗鼘?duì)傳感器，包括任何掃描設(shè)備不是重要的，例如，如果檢測(cè)區(qū)帶的精確位置不被知道，那樣就是需要的了。在避免需要精尖的光學(xué)讀出系統(tǒng)時(shí)，讀出裝置/檢測(cè)裝置的費(fèi)用也可以減少。光學(xué)讀出系統(tǒng)的簡化，也可使讀出裝置/檢測(cè)裝置成為小巧而有助于方便而在家庭中應(yīng)用又不炫耀。當(dāng)然，掃描的設(shè)備，如果需要，也能包括在讀出裝置中。
保證在測(cè)試裝置內(nèi)測(cè)試區(qū)帶的精確位置而提供的內(nèi)部對(duì)準(zhǔn)系統(tǒng)的另外一個(gè)好處是，有利于測(cè)試裝置的自動(dòng)化制造和質(zhì)量控制。由于它是設(shè)想，例如，在排卵周期檢測(cè)裝置的情況中，消費(fèi)者需要每月用幾個(gè)測(cè)試器，測(cè)試器也許需要以低價(jià)格大量制造。內(nèi)部對(duì)準(zhǔn)能有利于自動(dòng)化制造和高的生產(chǎn)率。
本發(fā)明中任何一種電磁輻射原則上都能用于實(shí)施透射測(cè)量。電磁輻射優(yōu)選的應(yīng)有表現(xiàn)擴(kuò)散的能力。電磁輻射優(yōu)選的是一種可見的或近乎可見范圍的光。這包括紅外線和紫外光。一般設(shè)想的是，在測(cè)定中用作一種標(biāo)記的可檢測(cè)材料是一種與可見光或近乎可見范圍的光相互作用的，例如通過吸收。選擇電磁輻射的波長，最好是在能被強(qiáng)烈影響的，例如吸收，通過標(biāo)記的波長，或近乎這個(gè)波長。例如，若標(biāo)記是一種強(qiáng)烈著色的一種物質(zhì)，即當(dāng)該物質(zhì)被濃縮時(shí)，人肉眼就能看到，理想的電磁輻射是一種互補(bǔ)波長的光。顆粒直接標(biāo)記物，例如，金屬(例如金)溶膠，非金屬元素(例如硒，碳)溶膠，染料溶膠和著色乳汁狀(聚苯乙烯)顆粒是理想的例子。舉例來說，在蘭色乳汁狀顆粒的情況，理想的電磁輻射是可見的紅色光，它將被蘭色顆粒強(qiáng)烈地吸收。
在本發(fā)明的優(yōu)待實(shí)施例中，到達(dá)傳感器的電磁輻射應(yīng)是擴(kuò)散的。擴(kuò)散作為電磁輻射穿過載體條帶或薄片透射的結(jié)果可以增高，但更優(yōu)選的是由電磁輻射源以高度擴(kuò)散形式出射能量。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例中，這個(gè)源產(chǎn)生高度擴(kuò)散的輻射，而穿過載體條帶或薄片，這個(gè)輻射在透射之后以比較術(shù)語說是一個(gè)很弱的擴(kuò)散者。
在本發(fā)明上下文中，使用擴(kuò)散光或其他輻射的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是測(cè)定結(jié)果的讀出多少類似在測(cè)定裝置上受缺損或污染物質(zhì)的反影響。例如，在測(cè)定裝置上的臟物或亂涂，而發(fā)射的輻射又必須通過該區(qū)域時(shí)，將強(qiáng)烈地干擾欲確定結(jié)果的精確度，如果用的是聚焦的光線而不是擴(kuò)散光。由于按照本發(fā)明用的是擴(kuò)散光源，這樣就可能提供一個(gè)能精確地解釋測(cè)定結(jié)果的結(jié)果讀出器，即使是在一個(gè)基本上透明測(cè)定裝置的情況下，測(cè)定的結(jié)果也不會(huì)由于一些小的微污染或缺損(例如表面擦傷)對(duì)測(cè)定裝置產(chǎn)生負(fù)面影響。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，來自源的電磁輻射是脈沖的。用同步化的檢測(cè)器(傳感器)因而他們只有與脈沖輻射源同相時(shí)才能起作用，所以有可能消除也許是由外部輻射例如環(huán)境光引起的任何背景干擾。設(shè)想的是，測(cè)定最好是在自然光環(huán)境下進(jìn)行或比人工光源還好。人工光常是一種脈沖性質(zhì)的光(典型的是50-100Hz)，它是由電流供應(yīng)交變性質(zhì)所引起的。讀出裝置內(nèi)的測(cè)試裝置的照明采用脈沖輻射源時(shí)，自然光的侵入可以忽略不理，在選擇脈沖頻率時(shí)，要使它與流行的人工光有足夠的差異，由此可以避免由于人工光所引起的任何干擾。能量的脈沖頻率優(yōu)選的是至少在1KHz左右。理想的脈沖頻率約在16KHz。需要實(shí)現(xiàn)同步的脈沖傳感的電子學(xué)部分，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員是熟悉的。
使用脈沖光是很有好處的，因?yàn)樗沟脵z測(cè)裝置不需要“光密封”。這不僅使檢測(cè)裝置的結(jié)構(gòu)簡單化，而且當(dāng)檢測(cè)器“開著”時(shí)，能完成測(cè)試結(jié)果的讀出，因此為使用者簡化了操作。
光源或其他電磁輻射可以包括全部已有技術(shù)的部件。理想的例子是商業(yè)上可供的LED，最好選擇能給出能被測(cè)試區(qū)帶上可檢測(cè)的濃縮物質(zhì)強(qiáng)烈地吸收的合適波長的光。來自LED的光在到達(dá)測(cè)試裝置之前應(yīng)使它通過一個(gè)強(qiáng)的擴(kuò)散器。如果需要，也可使用激勵(lì)的LED陣列。
合適的擴(kuò)散器可以用，如塑料，或從商業(yè)上可供的材料制作，如果需要，擴(kuò)散物質(zhì)的光散射性能，可以用包括顆粒材料，例如二氧化鈦硫酸鋇能使之增強(qiáng)。一個(gè)理想的擴(kuò)散材料，包括聚酯，或含有二氧化鈦的聚碳酸酯，對(duì)于顆粒材料一個(gè)好的擴(kuò)散材料它們的含量至少在按重量的1％，優(yōu)選的約2％。在用擴(kuò)散器時(shí)，所有測(cè)試條帶的有關(guān)區(qū)域都可同時(shí)被測(cè)量，而且消除掉從源輸出光的差異。
檢測(cè)出射光的傳感器可以是一般的元件，象光二極管，例如硅光二極管。
優(yōu)選的是有一個(gè)第二擴(kuò)散器，它可以用與第一個(gè)擴(kuò)散器相同的材料做成，它位在傳感器前面。它保證由傳感器見到的景物不會(huì)受在讀出頭中測(cè)試條帶的存在或不存在的影響，因此，在沒有測(cè)試條帶存在時(shí)，可以校正檢測(cè)器，然后在有測(cè)試條帶存在時(shí)，測(cè)量測(cè)定結(jié)果。
按照本發(fā)明由于采用一個(gè)均勻的光源，有可能為測(cè)試條帶提供一個(gè)讀出系統(tǒng)和其類似物，它在沒有掃描傳感器存在時(shí)較能承受測(cè)試區(qū)帶從一個(gè)條帶到另一個(gè)條帶在位置上的變動(dòng)。如果測(cè)試區(qū)帶如這里所述那樣可被控制，就可得到進(jìn)一步的好處。
為增強(qiáng)妊娠可能發(fā)生的目的，已經(jīng)上市的測(cè)試裝置，它使使用者能監(jiān)測(cè)在排卵的前一天出現(xiàn)尖峰的尿的促黃體激素(LH)的濃度，尿LH濃度每天進(jìn)行測(cè)定，例如用“測(cè)量尺”技術(shù)通過一個(gè)著色的終點(diǎn)提供測(cè)定結(jié)果，色的深淺與LH濃度成正比。通過經(jīng)消費(fèi)者提供一張有顏色的卡片，這樣就能把每天結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)比較，用眼睛可以簡單地檢測(cè)“LH波動(dòng)”。不幸的是，LH濃度的檢測(cè)是很少見的，例如依賴半定量的數(shù)據(jù)檢測(cè)，而這種數(shù)據(jù)對(duì)這樣簡單的技術(shù)而又經(jīng)得起檢驗(yàn)。這樣一種測(cè)定例，是很少有的，只有一種可能，因?yàn)樵谙鄬?duì)濃度術(shù)語中，LH波動(dòng)是這樣一種戲劇性的事件。對(duì)體液中分析物濃度變化其他最有可能有用的測(cè)定是非常精巧的而且只有通過儀器手段才有可能精確地檢測(cè)。
因此，存在一種需要去擴(kuò)展當(dāng)前能得到的定性的家用測(cè)試技術(shù)到精確定量測(cè)試的領(lǐng)域。一個(gè)常見的例子，它是現(xiàn)代消費(fèi)都感興趣的家用妊娠檢查與排卵判斷測(cè)試的一種合理的擴(kuò)展部分，是進(jìn)入到排卵周期準(zhǔn)確檢測(cè)的延伸，不僅增強(qiáng)妊娠的可能性，而且也真正能提供為節(jié)育避孕的可靠信息?？紤]到分析體液以作這個(gè)目的而作為建議，一個(gè)共同的題目是在尿中檢測(cè)各種激素代謝物水平的周期性波動(dòng)。
本發(fā)明能用于任何體液分析物的確定，特別在人的排卵周期的檢測(cè)，通過體液中像尿中一個(gè)或多個(gè)激素或其代謝物的確定，例如LH和/或雌酮-3-葡糖苷酸(E3G)而進(jìn)行。
本發(fā)明的優(yōu)選的上下文內(nèi)，可以設(shè)想，一個(gè)家用樣液測(cè)試裝置包括一個(gè)多孔載體材料象條帶，通過它施加的樣液(例如尿)能透過，而其中測(cè)定結(jié)果是依靠在載體上精確限定的區(qū)域(檢測(cè)區(qū)段)上，一種可檢測(cè)材料的特殊結(jié)合，例如一條狹線或小點(diǎn)，它們都含有一種固定化的特殊結(jié)合試劑。因此，本發(fā)明涉及一種方法，按該方法，把可檢測(cè)物質(zhì)局部化成這樣的一個(gè)檢測(cè)區(qū)段，它可以簡單和節(jié)約地進(jìn)行精確確定。用于分析尿，例如妊娠測(cè)定和排卵診斷測(cè)定的家用測(cè)試裝置現(xiàn)在可廣泛地從商業(yè)上得到。許多這樣的測(cè)試裝置是根據(jù)免疫層析的原理，典型的包括一個(gè)中空的塑料的盒子，內(nèi)含一種帶有預(yù)先配制好試劑的多孔測(cè)試條帶。測(cè)試裝置內(nèi)的試劑，可以包括一種或多種帶有直接標(biāo)記的標(biāo)記試劑，例如染料溶膠，金屬的(例如金)溶膠，或一種有色的乳汁狀的(聚苯乙烯)微顆粒，當(dāng)濃縮成一個(gè)較小的條帶的測(cè)定區(qū)域時(shí)，它能被肉眼見到。使用者只需要把一些尿樣品到入盒內(nèi)就可開始。測(cè)試測(cè)定結(jié)果在不需要使用者進(jìn)一步動(dòng)作的數(shù)分鐘內(nèi)就能為肉眼所見。這樣測(cè)試裝置的例子在EP-A-291194和EP-A-383619中已被描述，樣品收集可藉一種有高吸收件的幫助方便地完成，該吸收件是測(cè)試器的一部分，并能很容易地吸收樣液，例如從尿流中?？扇我膺x擇有高吸收件能從測(cè)試裝置的盒內(nèi)伸出，以有利于取樣。
本發(fā)明的還有一個(gè)實(shí)施例是一個(gè)用于檢測(cè)人排卵周期的生育力情況的電子測(cè)定裝置，并對(duì)所說的裝置的使用者提供一個(gè)所說的生育力情況的指示，它包含a)如這里所描述的用于讀出一個(gè)雙-分析物的測(cè)定裝置的讀出裝置；b)用于從所說測(cè)定裝置的所說的讀出來確定所說至少兩種分析物的體液濃度值的信息處理裝置；c)用于從所說確定的濃度值和以前確定的濃度值得出的在試驗(yàn)中受試者的當(dāng)前生育力情況的一個(gè)指標(biāo)的信息處理裝置和存儲(chǔ)裝置；以及d)用于對(duì)所說的電子裝置的所說的使用者通報(bào)所說的當(dāng)前生育力情況的顯示器。優(yōu)選的是，該測(cè)定裝置還包括用于接收所說測(cè)定裝置的接收器，裝在所說的接收器內(nèi)的所說的讀出裝置，讀出最好是當(dāng)通過所說的接收裝置接收，由光透射通過所說測(cè)定裝置完成，顯示器優(yōu)選地包含一個(gè)或多個(gè)的光源，所說的光源為所說使用者提供一個(gè)有色的信號(hào)，而所說生育力情況的變動(dòng)通過顏色變化來表示。
本發(fā)明的其他實(shí)施例，從下面的詳細(xì)敘述中將會(huì)清楚，敘述包括作為讀出裝置/測(cè)定裝置聯(lián)合的一部分用的測(cè)定裝置，制造這樣測(cè)定裝置的方法以及使用這種測(cè)定裝置和讀出裝置的方法。
附圖簡述只用舉例的方式，按照本發(fā)明的測(cè)試器和讀出器現(xiàn)在將參照附圖進(jìn)行描述，附圖有

圖1所示的是多孔材料，例如紙，當(dāng)試劑沉積在紙上和把紙?jiān)俜殖蓽y(cè)定條帶的總圖；圖2表示如圖1中所示的測(cè)試帶裝到本發(fā)明的測(cè)試裝置中的“分解”圖；圖3表示是圖2的測(cè)定裝置的剖面圖，該測(cè)定裝置裝在按本發(fā)明所說的監(jiān)測(cè)器的讀出頭內(nèi)，通過經(jīng)測(cè)試帶傳輸?shù)墓饩€工作，Y軸是傾斜的，以表示組件的排列；圖4a，4b和4c是以部分的“分解”形式表示的依據(jù)本發(fā)明的一個(gè)完整的監(jiān)測(cè)器的主要部分的，即圖4a，裝盒的蓋子和盒的上半部；圖4b一個(gè)與讀出頭結(jié)合的電流板；圖4c盒的下半部和組合的電池容器；圖5所示是經(jīng)放大的圖4b中的讀出頭；圖6所示的是直接向下看的圖5的讀出頭的測(cè)定裝置的接收狹縫；圖7是設(shè)計(jì)插入讀出頭的接收狹縫的一個(gè)測(cè)試裝置一端的剖面圖；圖8以示意的形式示出了供按照本發(fā)明用的作為應(yīng)用于人類排卵周期的電子檢測(cè)裝置所具有的基本功能；圖9a表示的是一個(gè)雙-分析物的測(cè)試條帶；圖9b以縱面剖視圖示出了含圖9a所示的測(cè)試條帶的測(cè)定裝置。
圖9a和9b在下面例5中說明。
測(cè)定裝置/檢測(cè)裝置組合的詳細(xì)說明參照?qǐng)D1，多孔材料薄片100，例如硝酸纖維，通過沿著中央軸A-A和橫向軸B-B切割分成多個(gè)相同的測(cè)試條帶101。
測(cè)定試劑的平行線(102-107)在再分之前放在薄片100上。只是為了舉例的目的，假定試劑在102和107線上是第一固定化的抗體，而在103和106線上的是不同的第二固定化抗體。試劑沉積依靠在計(jì)算機(jī)控制的“X-Y”標(biāo)圖機(jī)構(gòu)(未示出)操縱的“筆”108或類似物進(jìn)行，并用適當(dāng)?shù)木彌_試劑溶液經(jīng)過計(jì)量的柔性管109供給。如果薄片100的材料是硝酸纖維素，試劑，如抗體和抗原，可以通過簡單的直接施加在硝酸纖維上固定化，接著用薄片材料阻斷，例如用白蛋白，聚乙烯醇。隨著試劑的沉積和阻斷，二列104和105流動(dòng)的標(biāo)記過的試劑，如抗原(例如E3G)或其他的抗體(例如LH抗體)，能沉積做標(biāo)記，例如，用一種顆粒如帶色的乳膠直接標(biāo)記。這種沉積可以，例如用另一支筆(圖中未示出)。作為一種變換，帶標(biāo)記試劑可以保持在分開的多孔墊上或其類似物上，不能直接施加到測(cè)試條帶材料上。
為了實(shí)現(xiàn)含有試劑列正確的位置，紙100的每一縱的邊緣110，111被穿成許多同樣的小孔112，每一個(gè)孔都位于確定的條帶113的寬度之內(nèi)?？?12在薄片100沉積試劑之前制成，未經(jīng)處理的薄片位于一個(gè)框架(沒有顯示)上或者借助于在每片薄片的橫向邊緣上的向下壓的小框114位于相類似的操作面上。這在小框只有一個(gè)(部分地)示出。每個(gè)小框具有很多向下突出的針115，每一個(gè)針都精確地對(duì)準(zhǔn)孔112的每一個(gè)。沉積試劑的筆108的軌跡，用支托薄片的小框精確地對(duì)準(zhǔn)。因此，在薄片中在一個(gè)相對(duì)于穿孔的預(yù)先精確確定的線上完成試劑的沉積。
薄片隨著所有需要的試劑沉積和其他處理之后，把它用切割工具(沒有顯示)細(xì)分成一條條相同的條帶101。因此每一條條帶含有一個(gè)定位孔112和二列含有試劑的行或反應(yīng)區(qū)帶(例如102和103)，它們相對(duì)于孔112在通過每根條帶的寬度上延伸，按精確的預(yù)定位置定位。在離孔112的最遠(yuǎn)的一個(gè)位置上是條帶載有流動(dòng)的標(biāo)記過的試劑的區(qū)域(例如104)。相對(duì)于孔的帶標(biāo)記的試劑的正確位置，不需要象反應(yīng)區(qū)帶的位置那樣苛求。
參照?qǐng)D2，本發(fā)明的一個(gè)測(cè)定裝置含有一個(gè)具有上半部和下半部200和201的塑料裝盒，該盒適合于容納測(cè)試條帶101和同樣一個(gè)高吸收性的樣品接受件202，所說的接收件能伸出在裝配的盒的一端203之外。在裝配裝置時(shí)，高吸收性的接受件202與相鄰的沉積的帶標(biāo)記的試劑的測(cè)試條帶的一端204重疊。盒的上半部200包括一個(gè)窗或小孔205，通過該窗，兩個(gè)檢測(cè)區(qū)帶從盒的外面可以看到。盒的上半部在其外表面206上含有一個(gè)環(huán)狀減壓器207，該減壓器位在盒的中央縱向入口上，且是在相對(duì)于容納樣品接收件的盒的端部203的觀察窗之外不遠(yuǎn)的地方。盒的上半部的內(nèi)部是一個(gè)向下延伸的，直接位于減壓器207下面的針或一個(gè)尖形栓208，向下延伸的針或尖形栓208的直徑正好與測(cè)試條帶101中的孔112相匹配，由此，條帶能可靠地位于安裝裝置內(nèi)的尖形栓上。
盒的下半201還包含一個(gè)光透射窗或孔209，在裝配裝置時(shí)，它位于盒的上半部內(nèi)的結(jié)果窗205的正對(duì)面。盒的下半部還有一個(gè)減壓器210，它能容納針或尖形栓208底部一端，當(dāng)盒的兩個(gè)半部合在一起閉合時(shí)。
在裝配裝置時(shí)，盒的上半部和下半部之間將條帶和高吸收件的閉合作用使條帶與高吸收件的重疊部分204和211能一起卷曲，以提供一個(gè)良好濕度傳導(dǎo)的關(guān)節(jié)。
總體設(shè)想的是，盒的材料是不透明體，例如白色或有色的塑料，如果需要的話，填裝盒能是半透明的或完全透明的。
參照?qǐng)D3，可以看到測(cè)試裝置300位于一個(gè)檢測(cè)裝置302中一個(gè)狹縫301內(nèi)。測(cè)試裝置的這個(gè)區(qū)域包括二個(gè)相對(duì)的窗205和209。
檢測(cè)裝置的盒開有一個(gè)狹縫，以接收包括結(jié)果窗在內(nèi)的部分測(cè)試裝置，在狹縫相反的一邊是光源303和讀出頭304。
狹縫具有一個(gè)按鈕或一個(gè)突出物305，它可以裝在測(cè)試裝置盒的外部面上減壓器207內(nèi)。因此，實(shí)現(xiàn)了在狹縫內(nèi)盒的精確可靠的定位。因?yàn)闇p壓器是相對(duì)于測(cè)定裝置內(nèi)的針或尖形栓208的一個(gè)固定位置中，測(cè)試條帶中對(duì)準(zhǔn)孔112，條帶上兩個(gè)檢測(cè)區(qū)帶102和103按照相對(duì)于讀出頭精確位置定位。因此，在測(cè)試條帶中的孔可以作為整個(gè)測(cè)試裝置制造過程中的可靠的參照物，并保證裝置經(jīng)用于和呈現(xiàn)于檢測(cè)裝置以后，條帶上的檢測(cè)區(qū)帶將每次都在相對(duì)于讀出頭的相同位置上。因此，不需要將掃描設(shè)備引入讀出頭以便在每次引入的裝置時(shí)定位檢測(cè)區(qū)帶。
光源或照燈303由多個(gè)LED306組成，以產(chǎn)生光，該光線經(jīng)在盒下半部的一個(gè)擴(kuò)散器307和觀察窗209照明測(cè)試條帶。光線經(jīng)過薄的硝酸纖維素條帶101并穿過盒上半部中的結(jié)果窗205離開測(cè)定裝置。緊接窗205外面的是一個(gè)第二擴(kuò)散器308。在通過第二擴(kuò)散器308之后，就遇到有多個(gè)孔(310-314)的平板309。其中總共有5個(gè)孔，兩個(gè)孔311，313毗鄰檢測(cè)區(qū)帶，而其他的孔310，312和314位于這些檢測(cè)區(qū)帶孔兩邊的位置上。這些孔相應(yīng)于條帶上的檢測(cè)線成槽狀。兩個(gè)孔311和313的每一個(gè)的寬度相當(dāng)于檢測(cè)區(qū)帶本身的寬度的一倍，其他三個(gè)孔每一個(gè)的寬度則起到為控制的作用。
光經(jīng)過這些孔向下進(jìn)入在擋板320上的相應(yīng)的狹縫315-319。在每個(gè)狹縫的遠(yuǎn)端是一個(gè)光檢測(cè)器321。檢測(cè)器321是大小和規(guī)格都相同的。在擋板320的前面，每一個(gè)狹縫與相應(yīng)的孔有同樣大小。在鄰近光檢測(cè)器的擋板后面，每一狹縫象與它鄰接的光檢測(cè)器的面有同樣大小。因此，與檢測(cè)區(qū)帶孔有關(guān)的兩個(gè)狹縫316，318是側(cè)面平行的。與控制孔有關(guān)的三個(gè)狹縫315，317，319在大小上隨著它們向光檢測(cè)器前進(jìn)而增加。
檢測(cè)器中的狹縫也能容納緊握裝置或偏向裝置，如一個(gè)或多個(gè)負(fù)載彈簧板或針(沒有示出)，以便進(jìn)一步加強(qiáng)測(cè)試裝置在狹縫內(nèi)的可靠定位。
理想的是，相同的光信號(hào)從每個(gè)孔獲得，而與相對(duì)的孔的精確列位置無關(guān)?？卓赡懿煌拇笮∫栽龃筮@個(gè)目的物，參考區(qū)帶的大小應(yīng)選擇盡可能接近于條帶上檢測(cè)區(qū)帶的實(shí)際面積。
為減少孔之間的相互干擾的可能性，當(dāng)測(cè)定裝置位在檢測(cè)裝置的狹縫中時(shí)，測(cè)試條帶應(yīng)盡可能與孔靠近。
如上所述，在讀出裝置中有五個(gè)光學(xué)測(cè)量通道。此外，能有第六個(gè)電參考通道，它提供在檢測(cè)器電路中電增益的校正。
標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試條帶，沿著其長度可顯示可檢測(cè)的標(biāo)記物的濃度梯度，對(duì)照反應(yīng)區(qū)帶上必須測(cè)量的可檢測(cè)的標(biāo)記物。適應(yīng)這種測(cè)量，理想地是測(cè)試條帶上反應(yīng)區(qū)帶的兩邊都進(jìn)行。反應(yīng)區(qū)帶來的信號(hào)可以表示成來自在條帶上的兩個(gè)相鄰參考區(qū)域所記錄的總的信號(hào)比。
這五個(gè)測(cè)量通道分成二個(gè)反應(yīng)區(qū)帶和三個(gè)參考區(qū)帶。一個(gè)位于兩個(gè)反應(yīng)區(qū)帶之間的參考區(qū)帶對(duì)兩個(gè)反應(yīng)區(qū)帶測(cè)量提供一個(gè)參考的光學(xué)測(cè)量。
一個(gè)反射測(cè)量系統(tǒng)必須都裝在測(cè)試條帶的一側(cè)。為使五個(gè)通道達(dá)到同樣水平的密集度，讀出裝置應(yīng)該要求使用相對(duì)貴的定制的組件。一個(gè)透射的設(shè)計(jì)從商業(yè)得到的就能完全地做成，大體積光電子元件便于一個(gè)檢測(cè)裝置的生產(chǎn)，它是完善的而且也比較便宜。
五個(gè)檢測(cè)器321被裝在遮光板的背面。每個(gè)檢測(cè)器通過遮光板中的一個(gè)孔檢查測(cè)試條帶。遮光板阻止檢測(cè)的光穿過一個(gè)孔落到鄰近的檢測(cè)器上，而且也提供對(duì)行列按排容限的調(diào)節(jié)。在一個(gè)檢測(cè)器檢測(cè)視野范圍內(nèi)測(cè)試區(qū)帶的位置可以在X軸上從孔的一邊到另一邊變動(dòng)。由這個(gè)結(jié)果造成的在信號(hào)上任何變化是一個(gè)相對(duì)于測(cè)量檢測(cè)器中心的角位移的功能?？梢酝ㄟ^選擇遮光板的厚度以便控制測(cè)試區(qū)帶相對(duì)于檢測(cè)器的可能的角位移，并保持讀出精確。
突起物305相對(duì)于各個(gè)孔保持在精確位置上。參考針位于測(cè)試裝置盒內(nèi)的減壓器207中。這個(gè)減壓器也是精確地相對(duì)于澆鑄在測(cè)試裝置內(nèi)的內(nèi)部針確定位置，在其上，測(cè)試條帶用它自己穿過其的定位孔定位。反應(yīng)區(qū)帶精確地相對(duì)的定位孔定位。按這種方式，在制造容限內(nèi)，反應(yīng)區(qū)帶相對(duì)于各個(gè)孔保持在精確位置上，穿過該孔檢測(cè)器能檢測(cè)到測(cè)試條帶。
發(fā)光器能用一套嵌入在或按排在擴(kuò)散介質(zhì)后面的LED組成，它提供一種復(fù)蓋參考和信號(hào)區(qū)帶的測(cè)試條帶的一致和擴(kuò)散的照明。
在孔和測(cè)試條帶之間插入一個(gè)擴(kuò)散器對(duì)校正目的是有益的。為了要在沒有測(cè)試條帶時(shí)校正每一個(gè)光的通道，更合乎需要的是，如同存在測(cè)試裝置時(shí)的情況，每個(gè)檢測(cè)器從發(fā)光器的同一區(qū)域進(jìn)行光收集。擴(kuò)散器要選擇在光路上是占優(yōu)勢(shì)的擴(kuò)散器，因此測(cè)試條帶的引入不會(huì)太大影響由檢測(cè)器所觀察照明分布上的變化。此外，擴(kuò)散器零件能使光的裝配結(jié)合一種“擦清洗”的表面，可期望光裝置長期重復(fù)使用。通過調(diào)整光照明器的強(qiáng)度，可以校正光學(xué)通道，不用去變動(dòng)可移動(dòng)部分，在插入測(cè)試器之前，對(duì)使用者是“看不見”的。
測(cè)試條帶能由一種硝酸纖維或類似物的光學(xué)擴(kuò)散層組成，最好是在二層光學(xué)上清晰膜間，例如聚酯的夾層，如“Mylar”。清晰的薄膜保護(hù)硝酸纖維，在膜內(nèi)發(fā)生測(cè)試反應(yīng)。通過薄的透明膜作反應(yīng)測(cè)量是特別的困難，因?yàn)閱栴}由鏡面的反射引起。透射測(cè)量使光能夠成正交于測(cè)量表面并把負(fù)面的反射影響減至最小。
本發(fā)明特別應(yīng)用于讀出由硝酸纖維素和相當(dāng)類似的擴(kuò)散薄膜作成的測(cè)試條帶的認(rèn)讀，最好其厚度不要超過1mm。
翻到圖4a，檢測(cè)器包含一個(gè)例如由塑料模制的盒，它具有一個(gè)一般卵圓的形狀，盒主要包括一個(gè)上半部400和一個(gè)下半部，只有其上半部在圖4a中可見到。朝向盒400的右邊是一個(gè)具有一個(gè)向后傾斜的后表面402的凹槽401，后表面402有一個(gè)用于按鈕(沒有顯示)的孔403，一個(gè)展示顯示板(沒有畫出來)的窗404和兩個(gè)展示帶顏色的光或其它指示器(再一次沒有畫上)的窗405和406，以便向使用者傳送信息，從槽401左端延伸的是一個(gè)長的狹槽407，它為讀出頭(沒有畫出)提供了一個(gè)進(jìn)路。凹槽401和狹槽407依靠一個(gè)蓋408可以關(guān)閉，蓋子408通過二個(gè)鉸鏈點(diǎn)409和410與盒的后方緊貼。盒400的上部表面411稍稍凹進(jìn)去，以適合蓋的關(guān)閉，因此，關(guān)閉的裝置的外部給使用者呈現(xiàn)一個(gè)比較平滑而連續(xù)的表面。蓋可以向上開啟，展現(xiàn)出使用者可以理解的檢測(cè)器的外貌，蓋是依靠一彈簧夾子(在圖4a中不能見到)可關(guān)閉的，彈簧夾子穿過盒前面邊413一個(gè)小孔412而向上伸展。盒的前邊413還有另一個(gè)小孔414，穿過該孔可展示另一個(gè)光指示器(沒有顯示)。
翻至圖4b，電路板430是一個(gè)帶圓角的長方形形狀，它與盒的內(nèi)部形狀相匹配，并載有檢測(cè)裝置的所有操作的零部件。這些包括一個(gè)按鈕413，使用者能撳按它以開始檢測(cè)一個(gè)排卵周期。當(dāng)電路板裝置裝在盒內(nèi)并由蓋的上半部覆蓋時(shí)，按鈕可穿過孔403進(jìn)入。按鈕的右面是一塊可見的顯示板432，如一個(gè)液晶顯示器，使用者通過窗404可以見到它。顯示板的右面是兩個(gè)光導(dǎo)(light guide)433和434，它們能可變動(dòng)，例如，來自LED或類似的燈(沒有標(biāo)出)的帶顏色的光(象紅和綠的)。適當(dāng)?shù)摹氨∑焙痛鎯?chǔ)電路435，436也裝在電路板上。一個(gè)較遠(yuǎn)的光導(dǎo)437安裝在電路板的前邊438上，它把光從另一個(gè)LED(沒有顯示)傳送到孔414。這個(gè)光可以對(duì)使用者指示，例如，所需要的一個(gè)測(cè)定。這個(gè)光可以是與顯示板相關(guān)的光的不同顏色，例如黃色。一個(gè)電池連接器439掛在電路板下，并與放在盒的下半部內(nèi)的電池組連接(見圖4c)。在電路板前面還有一個(gè)開關(guān)440，可通過蓋的彈簧鉤子操作。
電路板右手端裝有讀出頭441，它包含一個(gè)接納測(cè)試裝置(沒有顯示)一端的中心接收狹縫442。接收狹縫442的前面是一個(gè)照明器443，而在正對(duì)狹縫的后面是一個(gè)光傳感系統(tǒng)444，因此，光能通過狹縫(當(dāng)插入時(shí)穿過一個(gè)測(cè)試器)而由傳感器評(píng)定。
翻到圖4c，盒的下半部460整個(gè)成卵圓形狀而與其上半部400相匹配，并提供容納電路板430的處所。盒460的前邊461有一個(gè)裝置彈簧鉤462，當(dāng)關(guān)閉時(shí)以便緊固蓋408。鉤462可對(duì)前表面463加壓釋放，例如，用一個(gè)指尖施壓。盒的底層464包括一個(gè)電池盒(在下面)朝向盒的右手端有一個(gè)小的進(jìn)口465，穿過此口，電池連接器439能通過并與電池466相連接。電池用一個(gè)蓋467保持，所述的蓋可以夾在盒的下方468。
盒的組成部分能被高壓塑造成類似的塑料如聚苯乙烯和聚碳酸模鑄，用“推入配合”扣鉤，或有條紋的螺旋或任何其他的合適機(jī)械使它保持在一起。
轉(zhuǎn)到如在圖5中所見的放大的讀出頭，用于接納測(cè)定裝置的狹縫442是平行邊的型式，但它的寬度在左手端500成階梯狀的加大以提供一對(duì)臺(tái)肩或橋臺(tái)501，502，對(duì)著它能臨接一個(gè)測(cè)定裝置的相應(yīng)的放大部分。這樣能促使測(cè)試裝置易于有效地插入到讀出頭內(nèi)。在狹縫的較狹的工作部分503內(nèi)，按鈕504裝在狹縫后壁505上，它必須整個(gè)地按下，才能啟動(dòng)讀出機(jī)構(gòu)。適當(dāng)?shù)牟迦胍粋€(gè)測(cè)試裝置就使此按鈕適當(dāng)?shù)匕聪隆?br> 還是在狹縫后壁505上有一個(gè)固定的定位針506，該針必須與在被插入的測(cè)定裝置內(nèi)的相應(yīng)的孔嚙合。也在后壁505上有一光透視板507，它遮蓋住光學(xué)傳感器。板507向外延伸超過狹縫后壁505的平面之外并有傾斜的邊508，509，以便使它有一清楚的側(cè)面。在狹縫前壁510的另一端上有二個(gè)針(圖5中不能見到)，它們向外地偏斜進(jìn)入狹縫，例如用彈簧機(jī)械裝在兩個(gè)511，512內(nèi)。
這些相同的外貌在圖6中示出，它在向下觀察接收狹縫的正視圖，圖中可以見到二個(gè)偏斜的針600，601。這些針的目的是提供成傾斜裝置，以便把所插入的測(cè)定裝置推向狹縫的后壁505。如果測(cè)試裝置的可接收部分有適合形狀的孔或凹部以容納固定的定位針506和突起的板507，測(cè)試裝置足以被壓緊貼近狹縫后壁，以便按下按鈕504從而啟動(dòng)光學(xué)傳感器程序。
圖7以剖面圖的形式表示的是，具有一個(gè)能與在圖6中所見的外貌配合的部分測(cè)試裝置700。測(cè)定裝置可以插入面對(duì)臺(tái)肩501，502毗鄰的加寬的中心部分701的槽內(nèi)。測(cè)試裝置的引導(dǎo)端702具有稍傾斜的邊703，以便有利于插入狹縫的前述的針600。測(cè)定裝置包括一個(gè)含有一多孔的測(cè)試條帶704的中空盒，所說的條帶是夾在二個(gè)透明材料的薄片705，706之間。如前所述，條帶704依靠在條帶的通孔708內(nèi)延伸的針707精確地定位在測(cè)試裝置的盒內(nèi)。在測(cè)定裝置的盒的外面，在相應(yīng)于定位針707的中心位置上有一個(gè)錐形孔709，它能容納在讀出裝置狹縫中固定的定位針506，測(cè)定裝置盒的每一個(gè)邊都有一個(gè)孔710，711，當(dāng)測(cè)試裝置正確地插入狹縫時(shí)，他們分別與光源443和光傳感器444鄰接。這二個(gè)孔的外形是不同的，特別是孔711的外形，在測(cè)試裝置相同的面上，如圓錐形孔709那樣，其形狀與覆蓋在光傳感器上的突起板507的形狀相匹配。這就保證讀出頭只有當(dāng)以正確位置插入測(cè)試裝置時(shí)確信鈕504被減壓時(shí)才啟動(dòng)。
可以理解的是如上所述的，檢測(cè)裝置的整個(gè)布局與總的形狀在不脫離本發(fā)明的范圍可以有相當(dāng)大的變動(dòng)。讀出頭的總的形式和布局是需要與測(cè)定裝置有效的合作確定，但其形狀可以有相當(dāng)大變化。使用者容易支配的布局和性能以及信息顯示的細(xì)節(jié)也同樣可以作相當(dāng)大的變化，這很大程度上受美的考慮所左右。
這里討論一個(gè)檢測(cè)器的電子學(xué)細(xì)節(jié)，該電子器件具有比較、存儲(chǔ)和處理分析物的濃度資料以及提供最好的電子學(xué)特性等能力，并在那里適當(dāng)?shù)仡A(yù)示未來的事件，例如根據(jù)這樣的資料預(yù)示一個(gè)排卵周期中生育力的情況，在電子學(xué)領(lǐng)域中那些熟練的技術(shù)人員就能容易地提供，一旦他們被告知這些因素，這樣的一種器件必然進(jìn)入他們的考慮之中，而有關(guān)裝置的信息必然也為使用者提供。以上只是作為例子，在這樣一個(gè)裝置中所需要的基本功能概括在附圖8并在下面進(jìn)行簡短的敘述。的特征能完全是一般的，而那些熟悉電子學(xué)領(lǐng)域的人們將會(huì)明白，這樣特征的另一樣的結(jié)合和安排也可以應(yīng)用來完成本發(fā)明的目的。例如，稱之為“硬件”系統(tǒng)和“神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”可以基于“芯片”技術(shù)用以代替一般的微處理器。
如在圖8所描繪那樣，聯(lián)合器基本上包含一個(gè)由來自測(cè)試裝置，例如，測(cè)試條帶的信息的讀出單元800，讀出單元包含一個(gè)照明器801和一個(gè)讀出器802(這里以光二極管代表)。讀出單元饋入一個(gè)變換單元803，該單元把光信號(hào)轉(zhuǎn)換成一個(gè)微處理器804可以用的型式。作為一個(gè)任選的特征，所提供的校正系統(tǒng)805，以便把由讀出單元獲得的信號(hào)轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的數(shù)據(jù)，例如，絕對(duì)濃度值。
一個(gè)計(jì)時(shí)器，例如時(shí)鐘806，它被要求在一個(gè)周期內(nèi)有序的測(cè)量。微處理器804根據(jù)以前的情況，特別是以前周期的記錄處理，存儲(chǔ)和解釋結(jié)果，使用者接口807，至少包括若干裝置，例如，按鈕，使用者在一個(gè)周期開始時(shí)按動(dòng)該按鈕，以便啟動(dòng)整個(gè)裝置的工作。電源808應(yīng)包括裝置，如存儲(chǔ)支持電容器809，當(dāng)電源需要更換電池時(shí)以防止歷史資料的丟失。
例如，依靠液晶或LED顯示能把信息傳送給使用者。如果需要的話，生育力狀況的信息也能用單一的視覺指標(biāo)傳送，例如結(jié)合顏色的顯示，例如綠色表示不能生育，紅色表示能生育的。特別是，如果裝置主要是以節(jié)育為目的的話，用一個(gè)生育力信號(hào)，顯示安全-保障。
如上所述，單元803和806一起相當(dāng)于單元435(圖4b)，而單元804相當(dāng)于單元436(圖4b)。
透射分光光度計(jì)是廣泛應(yīng)用的一種技術(shù)，在它用于清亮溶液中的染料濃度定量。一般商業(yè)上可得到的分光光度計(jì)需要實(shí)質(zhì)上的改進(jìn)以便對(duì)擴(kuò)散(散射)的溶液進(jìn)行測(cè)量。透射分光光度計(jì)通常并不考慮適合于測(cè)量調(diào)度擴(kuò)散樣本的方法，因此，一般只有在一個(gè)任選的方法都不能應(yīng)用的場(chǎng)合里才應(yīng)用。作為本發(fā)明的目的，透射測(cè)量提供了正面的優(yōu)點(diǎn)，它超過了以前應(yīng)用在測(cè)試條帶上經(jīng)常用的反射法。
一些常規(guī)的條帶測(cè)定應(yīng)用反射測(cè)量以評(píng)定在條帶表面著色的濃度(例如，葡萄糖檢測(cè)器)，這些測(cè)定的化學(xué)反應(yīng)在測(cè)試條帶表面上的一個(gè)很深的層中發(fā)生。與此對(duì)比，本發(fā)明的優(yōu)選的條帶裝置的化學(xué)反應(yīng)在整個(gè)測(cè)試條帶的厚層中發(fā)生。由于在流動(dòng)和試劑沉積方面的變化，在一個(gè)反應(yīng)區(qū)帶中所捕獲到的可檢測(cè)的標(biāo)記物濃度根據(jù)深度也許有差異。
彎曲，表面物質(zhì)，表面光潔度和溶劑的影響都可能改變對(duì)擴(kuò)散反射的鏡面(反射)的比例。作為反射測(cè)量，來自帶有信號(hào)信息的條帶表面的光(即光將與可檢測(cè)標(biāo)記物相互作用)被擴(kuò)散地反射，而鏡子反射的光將不含信息(如這個(gè)光是組成的，但它是剛從沒有與擴(kuò)散條帶上可檢測(cè)標(biāo)記物相互作用的表面上跳離的)。不恢復(fù)比較大的體積和花費(fèi)的系統(tǒng)要設(shè)計(jì)一個(gè)反射的測(cè)量系統(tǒng)用透射測(cè)量鏡子反射最大減小至可能的程度，特別是用本發(fā)明的擴(kuò)散光是困難的。
反射系統(tǒng)需要使用的測(cè)試表面，為了校正的目的必須將其從光路移開，這個(gè)參考表面，如果它是構(gòu)成光學(xué)裝置的一部分，它不會(huì)受損傷的。此外，當(dāng)需要測(cè)量測(cè)試條帶時(shí)，需要用機(jī)械移動(dòng)去移開這參照物質(zhì)。本發(fā)明能避免這樣的問題。
除了以此已敘述的可檢測(cè)物質(zhì)的特例以外，本發(fā)明也可以作為標(biāo)記物質(zhì)使用，這些物質(zhì)與其說吸收倒不如說阻斷或反射電磁輻射，例如“白色”顆粒如乳汁狀顆粒其本性就是無色狀態(tài)的。另外，標(biāo)記物也能是反應(yīng)劑或催化劑，他們參與一個(gè)放射吸收物或一個(gè)放射阻斷物質(zhì)的生成，例如酶，它與一種物質(zhì)反應(yīng)產(chǎn)生一種可檢測(cè)的物質(zhì)，如在檢測(cè)區(qū)帶上一種有色的物質(zhì)。
實(shí)施例本發(fā)明的諸方面將在下列例子中說明。
這些涉及檢測(cè)人類的月經(jīng)周期。
例1這個(gè)例子提出一個(gè)方便的規(guī)則系統(tǒng)，按照本發(fā)明檢測(cè)的方法也是基于該規(guī)則系統(tǒng)。提供給應(yīng)用者的試劑盒包含多個(gè)雙分析物一次性尿測(cè)試裝置，它能夠用所提的檢測(cè)裝置以可讀出的形式測(cè)定尿E3G和尿LH。一次性測(cè)試裝置和檢測(cè)裝置如同上述的。檢測(cè)裝置能接收每一個(gè)用過的測(cè)試裝置并確定尿的每一個(gè)分析物的濃度。這個(gè)信息貯存在檢測(cè)器中并與在同一周期中隨后的天數(shù)中所得的相同數(shù)據(jù)比較。檢測(cè)裝置具有一個(gè)月經(jīng)按鈕，使用者必須在周期開始時(shí)將該按鈕按下，一個(gè)顯示牌或類似物，以便傳送關(guān)于周期情況的信息，和當(dāng)測(cè)試應(yīng)該完成時(shí)通知使用者。
a)規(guī)則系統(tǒng)條例結(jié)構(gòu)目的是i)在一個(gè)周期中鑒定LH波動(dòng)的位置ii)在一個(gè)周期中在E3G濃度上鑒定相對(duì)于那個(gè)周期天6(第6天)的E3G濃度的一個(gè)重要增加，iii)優(yōu)選的是，在失敗的事例中包括一個(gè)安全保障操作，以便鑒定所期望的一個(gè)期間中的E3G濃度的一個(gè)重要增加。
每個(gè)常規(guī)月有效的測(cè)定次數(shù)限定到8次，并采用達(dá)到實(shí)現(xiàn)i)和ii)的最大機(jī)會(huì)的測(cè)試方案。
b)周期啟動(dòng)為了建立一個(gè)合適的起始資料庫，在使用第一個(gè)周期中，檢測(cè)器需要16次測(cè)試。這就必須為每個(gè)人建立資料基線。使用者在她月經(jīng)開始之后的早晨按下檢測(cè)裝置上的月經(jīng)鈕。這一天由檢測(cè)裝置記錄為第1天。在第8天開始測(cè)試并繼續(xù)每天測(cè)試直到第23天。這個(gè)測(cè)試的目標(biāo)在于觀察LH波動(dòng)的最大機(jī)會(huì)。
在周期2的開始和所有的后續(xù)周期的開始，都要象上面那樣按下月經(jīng)鈕。從周期2起，每個(gè)周期只用8次測(cè)試。所有的8次測(cè)試必須是相同批號(hào)而且都必須完成。從周期2起的所有周期中都在第6天開始測(cè)試。對(duì)于周期2和3，典型的LH波形天減去四天開始的連續(xù)天數(shù)中進(jìn)行2到8次測(cè)試。從周期4起，看作為第一個(gè)常規(guī)周期，從典型的LH波動(dòng)減去5天挨次進(jìn)行2到8次測(cè)試。典型的LH波動(dòng)天定義為直到以前6個(gè)月LH波動(dòng)的平均天。
c)能生育期的開始在周期1中，當(dāng)沒有收集到關(guān)于周期特征的信息，檢測(cè)裝置就顯示該婦女從第6天起能生育。在周期2和3中，檢測(cè)裝置能用以前的周期LH波動(dòng)的典型位置以確定能生育期的起始。然而，由于周期有效資料量的限制，在周期2和3的第6天或在典型的LH波動(dòng)減去7天，檢測(cè)裝置將仍顯示一個(gè)婦女的能生育，無論那個(gè)是晚的。
在隨后的常規(guī)的周期中，能生育期是通過檢測(cè)各自第6天的E3G信號(hào)的一個(gè)重要變化固定的。在當(dāng)天的E3G信號(hào)(S1)與第6天的信號(hào)(S2)的比率到達(dá)如上所述的一組閾值時(shí)，該婦女就被顯示能生育的。作為一種安全保障，檢測(cè)裝置在缺乏早期檢測(cè)在E3G信號(hào)重要變化的情況時(shí)，就顯示在典型LH波動(dòng)減去2天為該婦女能生育的。
d)能生育期的結(jié)束在正常的運(yùn)轉(zhuǎn)中，能生育期的結(jié)束定義為在LH波動(dòng)檢測(cè)后第4天早晨。在測(cè)定序列中沒有一個(gè)可檢測(cè)的LH波動(dòng)，系統(tǒng)顯示在最后之后的第6天為能生育。對(duì)這樣計(jì)算的基本原理如下。測(cè)試方式被設(shè)計(jì)成包括典型的波動(dòng)位置加一天。出版的WHO的研究資料表明，婦女的LH波動(dòng)位置變動(dòng)范圍是1.8天。加五天到測(cè)試已完成顯示的能生育周期，計(jì)算兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差置信度，LH波動(dòng)將會(huì)發(fā)生在指定的能生育期間內(nèi)。
在不正常的運(yùn)轉(zhuǎn)(周期1)中，檢測(cè)裝置沒有關(guān)于典型的LH波形位置的信息，如果這個(gè)參數(shù)沒有測(cè)到，則能生育期結(jié)束顯示在周期的第28天。
實(shí)施例2用這個(gè)實(shí)施例代表二個(gè)婦女E3G的輪廓，這二個(gè)婦女，一個(gè)已知有低水平的尿E3G，另一個(gè)已知有較高水平的尿E3G，在每個(gè)表前二列中，每個(gè)周期為30天，這是根據(jù)她們生育力排列的，第一期稱為不能生育的，且包括部分的由滬泡期，在此期間不保護(hù)的性交不能期望有妊娠結(jié)果，隨后是過渡期，在此期間中發(fā)生導(dǎo)致能生育狀態(tài)的變化，且在此期間需要一個(gè)陰性信號(hào)，以表明能生育期開始。能生育期是指排卵前后，在此期間不保護(hù)的性交是最有可能使之妊娠，排卵之前的期間完全由精子有效的成活時(shí)間所支配，而且這個(gè)也受雌性激素，特別是粘液所控制的因子的影響，在能生育之后是黃體期，在此期間之后，卵子已離開子宮，而在當(dāng)前周期中妊娠不再可能。
E3G值是在第三行中給出。這些值是以每天收集的早晨尿樣用免疫測(cè)定得到的。免疫測(cè)定是種常規(guī)的酶-標(biāo)記的-抗原競爭測(cè)定法，所給出的值是以ng/ml表示。
實(shí)際排卵是跟隨LH波動(dòng)的24小時(shí)后進(jìn)行。這些LH值是以相同的樣本用常規(guī)的酶-標(biāo)記三明治式免疫分析法確定的，但這些沒有作為排卵日期的實(shí)際結(jié)果包括在表中。
實(shí)施例1的規(guī)則系統(tǒng)已經(jīng)應(yīng)用于每一個(gè)周期。取E3G引發(fā)點(diǎn)如
一個(gè)人A周期A1周期開始測(cè)試排卵的天 期 E3G值 “紅色”情實(shí)際的數(shù) 況1 不能生育的2 ″3 ″4 ″5 ″6 ″ ***7 ″ ***8 * ″ 1.9 ***9 * ″ 3.1 ***10* ″ 5.4 ***11* ″ 2.1 ***12* ″ 5.3 ***13* ″ 10.5***14* ″ 7.7 ***15*能生育的 5.2 ***16* ″ 8.3 ***17* ″ 6.8 *** LHS+118* ″ 4.3 ***19* ″ 4.9 ***20* ″ 5.3 ***21* 能生育后的 3.322* ″ 4.923* ″ 6.2
24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″LH波動(dòng)是在第17天，因此，在以后的周期中重復(fù)測(cè)試起始于第13天。周期A2測(cè)試排卵的天期 E3G值 “紅色”情實(shí)際的數(shù)況1 不能生育2″3″4″5″6* ″ 3.57″8″9″***10 ″***11 ″***12 ″***13* ″ 8.9***14* 能生育的 14.6 ***15* ″ 12.6 ***16* ″ 8.8***17* ″ 15.8 ***LHS+118* ″ 6.9***19* ″ 6.5***20 能生育后的21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″周期A1和A2的平均LHS是第“16.5”天，因此，在以后的周期中重復(fù)測(cè)試始于第12天。周期A3測(cè)試排卵的天期 E3G值“紅色”情 實(shí)際的數(shù)況1不能生育2 ″3 ″4 ″5 ″6* ″1.67 ″8 ″ ***9 ″ ***10 ″ ***11 ″ ***12* 能生育的6.2 ***13* ″23.6 ***14* ″21.3 ***15* ″8.3 ***LHS+116* ″ 4.5***17* ″ 3.7***18* 能生育后的 3.419 ″20 ″21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″由A1到A3的平均LHS是在第“15.7”天，對(duì)于第一常規(guī)周期的重復(fù)測(cè)試始于第10天，對(duì)于第一常規(guī)周期的保障安全天是在第13天。周期A4第一個(gè)常規(guī)周期測(cè)試排卵的天期 E3G值“紅色”情實(shí)際的數(shù) 況1不能生育2 ″3 ″4 ″5 ″6* ″ 3.17 ″8 ″9 ″10* ″ 6.111* 能生育的 16.7***12* ″10.8***13* ″22.8***14* ″21.3***LHS+115* ″9.4 ***16* ″12.2***17 能生育后的18 ″19 ″20 ″21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″警告實(shí)際排卵的天數(shù)3天從周期A1到A4的平均LHS第“15.3”天，對(duì)于以后的周期重復(fù)測(cè)試始于第10天；對(duì)于以后周期的保障安全天為第13天。周期A5第二個(gè)常規(guī)周期測(cè)試排卵的天期E3G值 “紅色”情 實(shí)際的數(shù)況1不能生育2 ″3 ″
4 ″5 ″6*″4.87 ″8 ″9 ″10* ″8.511* ″7.312* ″6.313* ″7.0 ***14* 能生育的 11.8 ***15* ″19.3 ***16* ″18.5 ***17″ *** LHS+118″ ***19″ ***20能生育后的21″22″23″24″25″26″27″28″29″30″警告實(shí)際排卵的天數(shù)4天(由保障安全觸發(fā))從周期A1到A5的平均LHS為第“15.4”天，對(duì)于以后的周期重復(fù)測(cè)試始于第10天；對(duì)于以后周期的保障安全天為第13天。個(gè)人B周期B1周期開始測(cè)試排卵的天期E3G值“紅色”情實(shí)際的數(shù) 況1不能生育2 ″3 ″4 ″5 ″6 ″ ***7 ″ ***8 * ″ 25.1 ***9 * ″ 10.1 ***10* ″ 16.8 ***11* ″ 28.2 ***12* ″ 24.6 ***13* ″ 28.7 ***14* ″ 27.7 ***15* ″ 62.6 ***16* ″ 68.5 ***17* 能生育的 61.9 ***18* ″ 103.4***19* ″ 85.4 ***20* ″ 45.4 *** LHS+121* ″ 14.9 ***22* ″ 46.6 ***23* 能生育后的 49.324 ″25 ″26 ″27 ″28 ″
29 ″30 ″LH波動(dòng)是在第19天，因此，在以后周期的重復(fù)測(cè)試始于第15天。周期B2測(cè)試排卵的天期 E3G值“紅色”情 實(shí)際的數(shù) 況1不能生育2 ″3 ″4 ″5 ″6 * ″ 28.97 ″8 ″9 ″10 ″11 ″12 ″ ***13 ″ ***14 ″ ***15* 能生育的62.0***16* ″ 94.6***17* ″ 58.4*** LHS+118* ″ 42.4***19* ″ 60.4***20* ″ 56.0***21*能生育后的35.022 ″23 ″24 ″
25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30周期B1和B2的平均LHS是第“17.5”天，因此，在以后周期的重復(fù)測(cè)試始于第13天。周期B3測(cè)試排卵的天期 E3G值“紅色”情 實(shí)際的數(shù) 況1不能生育2 ″3 ″4 ″5 ″6 * ″ 17.27 ″8 ″9 ″10 ″***11 ″***12 ″***13* ″23.9***14* 能生育的 63.8***15* ″22.1*** LHS+116* ″65.9***17* ″41.2***18* ″7.619* ″35.320 能生育后的
21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″周期B1到B3的平均LHS是第17天，對(duì)第一常規(guī)周期的重復(fù)測(cè)試始于第12天，對(duì)第一常規(guī)周期的保障安全日是第15天。周期B4第一次常規(guī)的周期測(cè)試排卵的天期 E3G值“紅色”情 實(shí)際的數(shù) 況1不能生育2 ″3 ″4 ″5 ″6 * ″ 12.97 ″8 ″9 ″10 ″11 ″12* ″ 38.3***13* 能生育的70.6***14* ″ 74.6***15 * ″70.6***16 * ″49.7*** LHS+117 * ″23.5***18 * ″29.8***19 能生育后的20 ″21 ″22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″警告實(shí)際排卵的天數(shù)為4天周期B1至B4的平均LHS是第“16.5”天，對(duì)以后周期的重復(fù)測(cè)試始于第11天對(duì)的后周期的保障安全日是第14天周期B5第二次常規(guī)的周期測(cè)試排卵的天 期 E3G值“紅色”情 實(shí)際的數(shù) 況1 不能生育2 ″3 ″4 ″5 ″6 * ″7.27 ″8″9″10 ″11 * ″14.112 * ″17.413 * ″41.3***14 * ″57.5***15 *能生育的 42.0***16 * ″55.4***17 * ″60.1***18 ″*** LHS+119 ″***20 ″***21 能生育后的22 ″23 ″24 ″25 ″26 ″27 ″28 ″29 ″30 ″警告實(shí)際排卵的天數(shù)5天在測(cè)試的最后一天檢測(cè)的LHS。從周期B1到B5的平均LHS為第“16.6”天對(duì)以后周期重復(fù)測(cè)試始于第11天對(duì)以后周期的保障安全天第14天實(shí)施例3這個(gè)例子說明一個(gè)很簡單但卻方便于人類的節(jié)育避孕系統(tǒng)，且只依靠每個(gè)周期對(duì)尿分析物E3G有限次數(shù)的測(cè)定。
給應(yīng)用者提供每月一批8個(gè)相同的一次性測(cè)試裝置，每個(gè)測(cè)試裝置含有一個(gè)在其上可以施加尿樣的測(cè)試條帶，條帶包括所有需要的試劑，以便能提供指示E3G濃度的信號(hào)。例如，用競爭反應(yīng)，包括一個(gè)帶標(biāo)記特殊結(jié)試劑，該試劑結(jié)合在數(shù)量上與尿樣中E3G濃度成正比或反比的條帶上的檢測(cè)區(qū)段上。也提供一個(gè)光電子讀出裝置，它把所使用條帶上的信號(hào)信息轉(zhuǎn)變成數(shù)字資料并對(duì)這些資料進(jìn)行處理，以便把有關(guān)周期情況的合適信息提供給使用者。
第一次的尿測(cè)定是在當(dāng)前周期(第1天是第一次看到月經(jīng)的這一天)的第6天以建立在這個(gè)周期中的E3G濃度的基礎(chǔ)參考值。
第二次尿測(cè)試在第9天進(jìn)行，以后每天進(jìn)行直到或把所有測(cè)試都用完為止，或直到給出指示臨近排卵的一個(gè)上升的E3G濃度的指標(biāo)為止。當(dāng)參考濃度[r]對(duì)測(cè)試濃度[i]的比例首先應(yīng)滿足下式[i][r]≥2]]>時(shí)才顯示一個(gè)足夠上升的E3G濃度。在測(cè)試信號(hào)和E3G濃度間成正比情況時(shí)或成反比時(shí)[r][i]≥2]]>在檢測(cè)至足夠上升的E3G濃度的天數(shù)和緊靠第12天以后的天數(shù)內(nèi)避免不保護(hù)的性交。
所有的測(cè)試裝置都已經(jīng)使用之前，如也沒有檢測(cè)到一個(gè)足夠高升的E3G濃度，則在最后測(cè)試天之后緊靠第15天的連續(xù)數(shù)天要避免沒有保護(hù)的性交。
作為進(jìn)一步的安全保障，E3G峰值(如以前所定義的)用于記錄前面周期的排卵日，而要忠告使用者的是在平均排卵天前的前三天如果沒有檢測(cè)到一個(gè)足夠上升的E3G濃度，則說明能生育期已經(jīng)開始。
懷孕不發(fā)生。
本例子給使用者提供每月只進(jìn)行少數(shù)幾次測(cè)試的好處。也提供了使制造簡單化，因?yàn)橐獪y(cè)試的只有一個(gè)分析物(E3G)。
如果需要的話，也能作更精尖的測(cè)定，例如，能夠通過包括尿LH濃度資料，和收集前面周期的資料檢測(cè)排卵的事件，所以也許可以進(jìn)一步減少禁欲期，而不會(huì)增加的妊娠的可能性，如同此前總的敘述那樣。實(shí)施例5按照本發(fā)明，這個(gè)例子說明一個(gè)把LH/E3G結(jié)合起來的測(cè)定。制造合適的裝置的方法和它的物理結(jié)構(gòu)，包括試劑的制造，這已在EP-A-291194和EP-A-383619中作詳盡敘述。
用藍(lán)色乳膠顆粒(平均直徑為380nm)與一個(gè)在溶液中大約有1010litre/mole親和力的抗-E3G單克隆抗體聯(lián)合制備E3G乳膠。抗體(170μg/ml)與乳膠顆粒(含0.5％固體)在pH8.5硼酸鈉緩沖液中混合。在乳膠表面上空的結(jié)合位置用BSA(25mg/ml)阻塞。然后清洗乳膠，除去沒有吸收的物質(zhì)。
LH乳膠是從吸收到藍(lán)色乳膠顆粒(380nm)的抗-βLH單克隆抗體制備成的。這個(gè)過程是用一個(gè)抗體100μg/m的乳膠比率與含0.5％固體在含有乙醇的pH8.5的硼酸緩沖液(6∶1v/v)中進(jìn)行，接著用BSA(25mg/ml)阻塞空的結(jié)合位置。然后清洗乳膠除去沒有吸收的物質(zhì)。
商業(yè)上可得到的經(jīng)過去污劑預(yù)管理并具有孔大小約100μ的大孔聚乙烯的一個(gè)薄板(厚1.4mm)用水懸液飽和，該水懸液由如前面制備那樣乳膠顆粒集團(tuán)和總固體為0.008％的二者等量在含有3％BSA和1％庶糖的pH8.5Tris緩沖液中制成。冷凍干燥薄板并切成每個(gè)為6×12mm具有液體容量約50ul的條帶。
檢測(cè)在固相條帶上的可檢測(cè)到E3G和LH的水平是，8μ的額定孔大小，結(jié)合到一個(gè)聚酯里面的硝酸纖維素薄片。一種E3G-蛋白(卵清蛋白)共軛物，和一個(gè)抗αLH抗體，用在pH7.4磷酸緩沖液中含有2mg/ml各自的試劑的溶液，分別地以線劃到硝酸纖維素的不同位置上(見圖9)，硝酸纖維來在切成條帶以前用PVA阻斷。
在一個(gè)測(cè)試裝置裝配中所用的以上試劑，如在EP-A-383619的實(shí)施例1中一般地?cái)⑹龅恼f明一樣。
現(xiàn)在說明附圖9a和圖9b所示的裝置。
圖9a表示在一個(gè)透明聚酯的底部條帶902上的硝酸纖維素條帶901，該條帶40mm長和6mm寬，線條903代表固定化在條帶上抗LH抗體的位置。該線條寬近1mm，位在離條帶1的904右邊端10mm的中心處，線條905代表固定化的E3G的位置。這個(gè)也是約1mm寬度的一個(gè)線條，位在離條帶右邊端16mm的中心處。
圖9b以剖面表示裝配好的裝置，它包括有一個(gè)上半部910和一個(gè)下半部911的盒。一個(gè)高度吸水的樣品接收件(燈芯)912伸出盒913的右端。含有兩種乳膠顆粒的大量多孔體914與盒內(nèi)的燈芯相接。盒也含有條帶901和它組合的底片902。施加到樣品收集器912的樣液經(jīng)過大量的多孔物體914移入條帶901。盒具有彼此相對(duì)配置的一個(gè)上孔或窗915和一個(gè)下孔或窗916，這樣使光能穿過盒一邊到另一邊，并以這樣方式將穿過條帶一個(gè)部分。這部分含試劑線條903和905。盒的端部917如果需要能包含一個(gè)凹窩或干燥或干燥劑。
當(dāng)把含有LH和E3G的尿樣放到測(cè)試裝置上時(shí)，它經(jīng)過物體914并移入條帶。釋放出兩種乳膠顆粒并通過樣品傳送。隨著樣品中兩種分析物的濃度，乳膠顆粒帶著適當(dāng)?shù)慕Y(jié)合著的物質(zhì)粘附到條帶上線條903和905中。粒子在這些線上結(jié)合的程度，如同前面詳細(xì)敘述那樣，可以用經(jīng)過條帶的光透射確定。
如上所述，E3G和LH線條的相對(duì)定位，大大地提高了確定兩種分析物各自的濃度的效率。
權(quán)利要求
1.一種用于檢測(cè)雌性哺乳動(dòng)物，特別是人類排卵周期的測(cè)試盒，包括多個(gè)一次性的取樣和測(cè)試體液例如尿的測(cè)試裝置，并提供指示體液中至少二種分析物濃度的可讀出的信號(hào)，所說的分析物與排卵周期的生育力情況有重大關(guān)系，連同一起的用于讀出和解釋所說可讀信號(hào)的一個(gè)電子讀出/檢測(cè)裝置，以便向使用者提供一個(gè)所說生育力狀況的指示，其中，a)所說的可讀信號(hào)是在一個(gè)所說的測(cè)試裝置位在一個(gè)所說讀出/檢測(cè)裝置的接收器內(nèi)時(shí)被讀到的；b)所說的可讀信號(hào)由濃縮第一可檢測(cè)物質(zhì)和濃縮第二可檢測(cè)物質(zhì)產(chǎn)生的，所說的第一可檢測(cè)物質(zhì)優(yōu)選的是標(biāo)記過的試劑，它在所說的測(cè)試裝置內(nèi)的多孔載體，如測(cè)試條帶的第一檢測(cè)區(qū)帶內(nèi)，所說的第二可檢測(cè)物質(zhì)優(yōu)選的是標(biāo)記過的物質(zhì)，它在所說的多孔載體的第二檢測(cè)區(qū)帶內(nèi)，當(dāng)所說所采樣的體液穿過所說的多孔載體進(jìn)行流動(dòng)時(shí)，例如由于毛細(xì)作用，所說的第二個(gè)檢測(cè)區(qū)帶最好是在相對(duì)于所說測(cè)試裝置的接收部分的所說第一檢測(cè)區(qū)帶下游，所說的第一檢測(cè)區(qū)帶與所說體液接觸以開始測(cè)試；c)所說第一檢測(cè)區(qū)帶信號(hào)是一個(gè)第一分析物的體液濃度的指示，第一分析物最好為促黃體激素(LH)，它顯示一個(gè)與實(shí)際排卵時(shí)間緊密結(jié)合的重要濃度變化；以及d)所說第二檢測(cè)區(qū)帶信號(hào)是一個(gè)第二分析物的體液濃度的指標(biāo)，第二分析物最后為雌二醇或它的一個(gè)代謝物，例如雌酮-3-葡糖苷酸(E3G)，在所說的排卵周期的能生育期之前它顯示一個(gè)重要濃度變化。
2.按照權(quán)利要求1所說的測(cè)試盒，其中所說的第二檢測(cè)區(qū)帶是在所說第一檢測(cè)區(qū)帶下游。
3.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的測(cè)試盒，其中所說第一檢測(cè)區(qū)帶含有一個(gè)固定化的抗LH-抗體，以及所說第二區(qū)帶含有固定化的E3G或固定化的E3G的類似物。
4.按照權(quán)利要求1到3的任何一個(gè)所述的測(cè)試盒，其中所說的可讀出的信號(hào)是用光透射穿過所說測(cè)試裝置讀得的。
5.按照權(quán)利要求4所述的測(cè)試盒，其中讀出/檢測(cè)裝置包含a)一個(gè)具有被所說可檢測(cè)物質(zhì)強(qiáng)烈吸收的波長的散射光光源；b)對(duì)從所說光源來的入射光敏感的傳感器，c)用于接收和保持所述測(cè)試裝置的裝置，使得光路上每個(gè)所說檢測(cè)區(qū)帶在光源與所述傳感器之間；以及d)連接到所說的傳感裝置的電子裝置，所說的電子裝置是按程序工作的，以便從所傳感的入射光取得的一個(gè)測(cè)量到可檢測(cè)物質(zhì)已濃縮在每個(gè)所說的檢測(cè)區(qū)帶的程度。
6.按照權(quán)利要求5所述的測(cè)試盒，其中所說的散射光是脈沖的，而所說的電子器件是按程序工作的，以便控制所說的傳感裝置，這樣使所說傳感裝置只傳感與所說的脈沖光同相的入射光，所說的光優(yōu)選具有至少約1KHz的脈沖頻率。
7.按照權(quán)利要求5所述的測(cè)試盒，其中所說的接受裝置裝有與在所說的測(cè)試裝置上的相應(yīng)的聯(lián)鎖器可嚙合的聯(lián)鎖器，以保證通過所說讀出裝置/檢測(cè)裝置在接收所說測(cè)試裝置時(shí)使所說測(cè)試區(qū)帶定位并維持在相對(duì)于所說傳感器的預(yù)先確定特定關(guān)系的位置上。
8.按照權(quán)利要求7所述的測(cè)試盒，其中所說的接收裝置包括由所說測(cè)試裝置所說接收觸發(fā)的激勵(lì)裝置，所說激勵(lì)裝置使所說的檢測(cè)區(qū)帶的所說的讀出能開始。
9.按照權(quán)利要求7或8所述的測(cè)試盒，其中所說的測(cè)試裝置具有一個(gè)盒或蓋，它包含內(nèi)部對(duì)準(zhǔn)裝置(registration means)，該裝置與多孔的所說載體相關(guān)連的相應(yīng)的對(duì)準(zhǔn)裝置相嚙合，這樣使在所說測(cè)試裝置盒或蓋內(nèi)的所說的檢測(cè)區(qū)帶位于與相對(duì)于在所說測(cè)試裝置盒或蓋上的所說連鎖器預(yù)先確定的特殊關(guān)系的位置上。
10.按照權(quán)利要求8所述的測(cè)試盒，其中所說的內(nèi)部對(duì)準(zhǔn)裝置包含一根針或其類似物，它可與在所說的多孔載體中的一個(gè)孔或類同物嚙合，所說的檢測(cè)區(qū)帶是在相對(duì)于所說孔或類同物的在所說的多孔載體上的預(yù)先確定的位置上。
11.按照前述任何一個(gè)權(quán)利要求所述的測(cè)試盒，其中所說的可讀出信號(hào)是由在各自檢測(cè)區(qū)帶中由濃縮的粒子標(biāo)記過的試劑產(chǎn)生的。
12.按照前述權(quán)利要求的任一個(gè)所述的測(cè)試盒，含有足夠多的一次性測(cè)試裝置，以便使使用者在任何一個(gè)排卵周期中以一天一次為基準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)試可最高達(dá)16天。
13.一種更換包裝，裝有多個(gè)，最好不超過12，而理想的7到10個(gè)一次性測(cè)試裝置，以更新按照前述權(quán)利要求的任何一個(gè)權(quán)利要求的測(cè)試盒，最好給使用者加說明，以便使其在一個(gè)排卵周期過程中使用所有的所說測(cè)試裝置。
14.一種使用按照權(quán)利要求1-12的任何一個(gè)權(quán)利要求的測(cè)試盒檢測(cè)人類排卵周期的方法，其中從月經(jīng)開始的第1天到第7天的間隔跨度期間至少進(jìn)行一次測(cè)試，以便建立在當(dāng)前周期中作為所說第二分析物的參考濃度值或信號(hào)；所說的測(cè)試暫時(shí)停止，然后在平均數(shù)天之前的數(shù)天的至少第5天，優(yōu)選的至少第6天開始的天數(shù)期間至少進(jìn)行一次(優(yōu)選的每天)測(cè)試，在所說的平均數(shù)天內(nèi)實(shí)際排卵在同一受試者過去的一個(gè)或多個(gè)周期中已經(jīng)發(fā)生，在所說天數(shù)的期間中得到的第二分析物濃度值或信號(hào)可與參考濃度值或信號(hào)比較，以確定自前面測(cè)試后，一個(gè)臨近排卵的一個(gè)濃度變化指標(biāo)是否發(fā)生著或已經(jīng)發(fā)生。
15.按照權(quán)利要求14所述的一個(gè)方法，其中所說的濃度參考值是從在跨越第4天到第7天的期間中進(jìn)行的測(cè)試中建立的。
16.按照權(quán)利要求15所述的方法，其中所說的濃度參考值是從在第5天和/或第6天進(jìn)行的測(cè)試，最好是在第6天所進(jìn)行的一個(gè)單次測(cè)試中建立的。
17.按照權(quán)利要求14到16的任一個(gè)所述的方法，其中體液是尿，第二分析物是雌二醇或其一個(gè)代謝物，例如E3G。
18.按照權(quán)利要求17所述的方法，其中取在第二分析物參考濃度值[r]和迫近排卵的指標(biāo)的測(cè)試值[i]間的一個(gè)重大差異是1.5≤[i][r]≤2.5]]>測(cè)試信號(hào)和分析物濃度間成正比的情況里，或相反在測(cè)試信號(hào)和分析物濃度間成反比的情況里，上式都成立。
19.按照權(quán)利要求18所述的方法，其中分析物是E3G，在迫近排卵的指示的E3G濃度[i]重大差異是[i][r]≥2]]>測(cè)試信號(hào)和E3G濃度值間成正比的情況，或相反，測(cè)試信號(hào)和E3G濃度間成反比的情況中上式都成立。
20.按照權(quán)利要求14到19的任一個(gè)所述的方法，其中確定LH的體液濃度以鑒定當(dāng)前周期實(shí)際排卵日。
21.按照權(quán)利要求14到20的任一個(gè)所述的方法，其中平均排卵天是從在連續(xù)的前面周期，至少3，最好是至少5次中收集到的數(shù)據(jù)中得到的。
22.按照權(quán)利要求14到21的任一個(gè)所述的方法，其中平均排卵天是從在至少前一周期中獲得的資料中得到的。
23.按照權(quán)利要求22所述的一個(gè)方法，其中平均排卵天是由從緊靠當(dāng)前周期的一個(gè)固定數(shù)的前面連續(xù)周期組成的一個(gè)滾動(dòng)參考基數(shù)所獲得資料中得到的。
24.按照權(quán)利要求23所述的方法，其中滾動(dòng)參考基數(shù)由緊靠前面3到12周期，最好是緊靠前面5到6周期組成。
25.按照權(quán)利要求14到24的任一個(gè)所述的方法，其中能生育期的結(jié)束是從當(dāng)前周期中LH波動(dòng)的了解而顯示的。
26.按照權(quán)利要求25所述的方法，其中能生育期的結(jié)束認(rèn)為是在LH波動(dòng)檢測(cè)后第4天發(fā)生的。
27.按照權(quán)利要求14到26的任一個(gè)所述的方法，其中，如果在第二分析物濃度上所期望的重要變化在預(yù)期發(fā)生實(shí)際排卵之前至少2天最好是3天前沒有被測(cè)到，根據(jù)在一個(gè)或多個(gè)前面的周期中從所獲得的第一分析物濃度測(cè)量中得到的了解，則表明能生育期開始。
28.一種供在一個(gè)單一的樣液中確定兩個(gè)或更多分析物用的測(cè)定裝置，至少所說分析物的一個(gè)是可用一個(gè)三明治結(jié)合反應(yīng)進(jìn)行確定，包括二個(gè)對(duì)所說分析物上不同表位的特殊結(jié)合試劑，而至少所說分析物的另一個(gè)是一個(gè)半抗原(所以三明治式結(jié)合反應(yīng)不能容易地確定)，測(cè)定裝置包括，最好是在有保護(hù)的盒內(nèi)，a)一個(gè)多孔物質(zhì)的條帶，沿著條帶樣液能夠移動(dòng)，b)在所說的條帶上兩個(gè)或兩個(gè)以上的檢測(cè)區(qū)帶(至少每個(gè)分析物一個(gè)要被確定的)，位在施加到所說的條帶上的樣液位置的下游，其區(qū)帶中i)至少一個(gè)區(qū)帶含有一個(gè)固定化的捕捉劑，它是一個(gè)包括所說第一分析物的三明治式復(fù)合物的特殊結(jié)合劑，以及ii)至少另一個(gè)區(qū)帶含有一個(gè)固定化的捕捉劑，它是半抗原或是一個(gè)它的類似物；c)兩個(gè)或兩個(gè)以上的顆粒組，位于所說檢測(cè)區(qū)帶的上游，能與所說樣液通過條帶移動(dòng)，該組i)至少一個(gè)組帶有一個(gè)對(duì)所說第一分析物是特殊的結(jié)合劑，或?qū)α硪粋€(gè)特殊結(jié)合試劑特殊的也存在于測(cè)定裝置上，而它能以一個(gè)三明治式參與與所說第一分析物的反應(yīng)，以及ii)至少另外一個(gè)組帶有對(duì)所說半抗原特殊的一個(gè)結(jié)合劑；在所說樣液中所說第一分析物的存在，導(dǎo)致在所說至少一個(gè)檢測(cè)區(qū)帶中顆粒的結(jié)合，總量與所說樣液中的所說第一分析物的濃度成正比，而在所說樣液中所說半抗原的存在，導(dǎo)致在所說另一個(gè)檢測(cè)區(qū)帶中所說的至少另一個(gè)群落顆粒結(jié)合的減少，總量與所說樣液中所說半抗原濃度成正比，檢測(cè)區(qū)帶含有固定化的半抗原或固定化的半抗原類似物，最好位于與第一分析物組合的檢測(cè)區(qū)帶的下游。
29.按照權(quán)利要求28所述的一個(gè)測(cè)定裝置，其中所說第二檢測(cè)區(qū)帶是在所說第一檢測(cè)區(qū)帶的下游。
30.按照權(quán)利要求28或29所述的測(cè)定裝置，其中所說第一分析物是黃體化激素(LH)。
31.按照權(quán)利要求28或30的任一個(gè)所述的測(cè)定裝置，所說第二分析物是雌二醇或一個(gè)它的代謝物，例如E3G。
32.按照權(quán)利要求28到31的任一個(gè)所述的測(cè)定裝置，其中樣液是尿。
33.按照權(quán)利要求28到32的任一個(gè)所述的測(cè)定裝置，其中顆粒是乳膠顆粒，最好是有色的。
34.按照權(quán)利要求28到33的任一個(gè)所述的測(cè)定裝置，其中抗-半抗原特殊結(jié)合劑的親和力至少約為109，最好約為1010摩爾/升。
35.按照權(quán)利要求28到34的任一個(gè)所述的測(cè)定裝置，其中條帶物的整個(gè)厚度至少是透明的。
36.一種在一個(gè)單一的樣液中確定兩個(gè)或兩個(gè)以上分析物的存在和/或濃度的方法，至少所說分析物的一個(gè)可用一種三明治式結(jié)合反應(yīng)確定，包括二個(gè)對(duì)所說分析物上不同表位的特殊的結(jié)合試劑，而至少所說分析物的另外一個(gè)是半抗原(所以不易用一個(gè)三明治式結(jié)合反應(yīng)確定的)，其方法包括以下步驟a)提供一個(gè)包含一個(gè)多孔物質(zhì)的條帶的裝置，所說的樣液能沿著條帶移動(dòng)，條帶具有二個(gè)或更多的空間分立的測(cè)試區(qū)帶(至少每個(gè)要確定的分析物有一個(gè)區(qū)帶)，位在加到所說條帶上的樣液的位置的下游，其區(qū)帶i)至少一個(gè)區(qū)帶含有一個(gè)固定化的捕捉劑，它是一個(gè)對(duì)所說第一分析物的特殊結(jié)合劑，或是一個(gè)能捕捉包含所說第一分析物三明治式復(fù)合物的特殊結(jié)合劑，以及ii)至少另一個(gè)區(qū)帶含有一個(gè)固定化的捕捉劑，它是半抗原或是一個(gè)它的類似物。b)提供二個(gè)或更多能與所說樣液通過所說條帶移動(dòng)的顆粒組，其組i)至少一個(gè)組帶有對(duì)所說第一分析物特殊的結(jié)合劑，或?qū)α硪粋€(gè)特殊結(jié)合劑是特殊的，該特殊結(jié)合劑能夠參加與所說第一分析物的三明治式的反應(yīng)，以及ii)至少另一個(gè)組帶有對(duì)所說半抗原是特殊的結(jié)合劑，以及c)使所說的顆粒組在所說的樣液中成為懸浮的并通過所說的條帶隨著所說樣液流動(dòng)，所說第一分析物在所說樣液中的存在，導(dǎo)致顆粒在所說的至少一個(gè)檢測(cè)區(qū)帶中結(jié)合，其總量與在所說樣液中所說第一分析物的濃度成正比，所說半抗原在所說樣液中的存在，導(dǎo)致在所說的另一個(gè)樣液區(qū)帶中所說的至少另一個(gè)群落的顆粒結(jié)合減少，其總量與所說的半抗原在所說的樣液中的濃度成正比，檢測(cè)區(qū)帶含有固定化的半抗原或固定化的半抗原類似物，其位置最好在第一分析物組合的檢測(cè)區(qū)帶的下游。
37.按照權(quán)利要求36所述的方法，其中所說的第二檢測(cè)區(qū)帶是在所說第一檢測(cè)區(qū)帶的下游。
38.按照權(quán)利要求33所述的方法，其中在每個(gè)所說的檢測(cè)區(qū)帶中顆粒結(jié)合的程度是通過電磁輻射，例如光，當(dāng)穿過所說條帶的厚度透射時(shí)測(cè)量其衰減測(cè)定。
39.一種檢測(cè)人類排卵周期的生育力情況和向使用者提供生育力情況的指示的電子裝置，包含a)用于讀出按照權(quán)利要求28所述的測(cè)定裝置的讀出裝置；b)用于從所說測(cè)定裝置的讀出確定所說至少二種分析物的樣液濃度值的信息處理裝置；c)用于從所說濃度值和從以前取得的濃度值推導(dǎo)出在測(cè)試中的一個(gè)人類受試者的當(dāng)前生育力狀況的一個(gè)指標(biāo)的信息處理裝置和存儲(chǔ)裝置，以及d)用于把所說當(dāng)前生育力情況通知所說電子裝置的使用者的顯示器。
40.按照權(quán)利要求39所述的一個(gè)電子裝置，還包括接納所說測(cè)定裝置的接收器，所說的讀出裝置設(shè)在所說接收器內(nèi)。
41.按照權(quán)利要求40所述的電子裝置，其中讀出是當(dāng)測(cè)定裝置由接收裝置接收時(shí)，通過光穿過所說測(cè)定裝置實(shí)現(xiàn)的。
42.按照權(quán)利要求39到41的任一個(gè)所述的電子裝置，其中所說的顯示器包括一個(gè)或多個(gè)光源，所述光源向使用者提供一個(gè)有色的信號(hào)，通過顏色的改變來指示生育力情況的變化。
全文摘要
本發(fā)明涉及檢測(cè)排卵周期的方法，裝置和測(cè)試盒，包括測(cè)定體液，例如尿的一種或更多種分析物的濃度。優(yōu)選的是測(cè)量雌酮-3-葡糖苷酸(E3G)和黃體化激素；作為E3G的參考濃度是在當(dāng)前周期約第6天建立的，優(yōu)選的是使用一次性測(cè)定裝置，該裝置與一個(gè)比較持久的電子讀出器/檢測(cè)器一起使用。每個(gè)月需要“每天”測(cè)定的次數(shù)可以減少。
文檔編號(hào)G01N33/53GK1166875SQ95196353
公開日1997年12月3日 申請(qǐng)日期1995年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月23日
發(fā)明者M·卡特, C·R·坎寧安, P·H·C·蒙迪爾, M·E·普拉爾, S·J·威爾森, 張志鋼 申請(qǐng)人:尤尼帕思有限公司