一種用于鹽酸奈必洛爾合成質(zhì)量控制的檢測分析方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于鹽酸奈必洛爾合成質(zhì)量控制的檢測分析方法，包括了6-氟-色滿-2-羧酸的純度檢測、中間體2，2'環(huán)氧化物化學(xué)純度檢測、中間體2，2'環(huán)氧化物異構(gòu)體雜質(zhì)檢測、中間體3N-芐基氨基醇純度檢測、中間體4N-芐基奈必洛爾純度檢測、鹽酸奈必洛爾含量檢測、鹽酸奈必洛爾中6-氟-色滿-2-羧酸、中間體2，2'環(huán)氧化物、中間體3N-芐基氨基醇含量檢測、鹽酸奈必洛爾中中間體4N-芐基奈必洛爾含量檢測及鹽酸奈必洛爾異構(gòu)體檢測等九個檢測步驟。本發(fā)明具有分離度好、簡單快速、專屬性強、靈敏度高等特點，可用于監(jiān)測鹽酸奈必洛爾的合成工藝、合成品、原料藥或其制劑的質(zhì)量。
【專利說明】一種用于鹽酸奈必洛爾合成質(zhì)量控制的檢測分析方法
所屬【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物合成質(zhì)量控制檢測及藥物分析【技術(shù)領(lǐng)域】，具體說是涉及到一種用于鹽酸奈必洛爾合成質(zhì)量控制的檢測分析方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸奈必洛爾是一種強效、選擇性的第三代β受體阻滯劑，可用于治療輕至中度高血壓病的藥物，其亦可用于治療心絞痛和充血性心力衰竭。相較于同類產(chǎn)品比索洛爾、阿替洛爾、普萘洛爾，其具有更高的選擇性，且不會引起支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮，無內(nèi)源性擬交感活性?？梢灶A(yù)見，隨著心腦血管藥物市場份額的逐年增大，作為第三代高效治療心腦血管藥物的奈必洛爾,其需求也將逐年加大,本品由Johnson&Johnson公司開發(fā)，首先于1997年在德國、荷蘭上市，后又在意大利、英國、保加利亞、俄羅斯、日本、阿根廷、比利時、盧森堡、泰國等陸續(xù)上市。2007年美國FDA批準上市。
[0003]鹽酸奈必洛爾的合成方法有多種，其中以楊森公司的申報路線最成熟、最早適于用工業(yè)化的路線，其反應(yīng)式如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種用于鹽酸奈必洛爾合成質(zhì)量控制的檢測分析方法，包括了 6-氟-色滿-2-羧酸的純度檢測、中間體2，2’環(huán)氧化物化學(xué)純度檢測、中間體2，2’環(huán)氧化物異構(gòu)體雜質(zhì)檢測、中間體3N-芐基氨基醇純度檢測、中間體4N-芐基奈必洛爾純度檢測、鹽酸奈必洛爾含量檢測、鹽酸奈必洛爾中6-氟-色滿-2-羧酸、中間體2，2’環(huán)氧化物、中間體3N-芐基氨基醇含量檢測、鹽酸奈必洛爾中中間體4N-芐基奈必洛爾含量檢測及鹽酸奈必洛爾異構(gòu)體檢測共9個檢測步驟，具體步驟如下: a.高效液相色譜法測定6-氟-色滿-2 -羧酸的產(chǎn)品純度 選用十八烷基鍵合硅膠色譜柱，含0.4~0.6%三乙胺水與0.4~0.6%三乙胺甲醇為流動相，檢測波長選用260~290nm，洗脫條件為水相比有機相為50:50~70:30，洗脫流速為0.5~1.0mL/min。6-氟-色滿-2-羧酸的純度采用面積歸一化法確定； b.高效液相色譜法測定中間體中2，2’環(huán)氧化物的產(chǎn)品純度 選用十八烷基鍵合硅膠色譜柱，水與甲醇作流動相，檢測波長選用260~290nm，洗脫條件為水比甲醇為30:70~50:50，洗脫速度為0.5~1.0mL/min ;中間體2，2’的純度采用面積歸一化法確定； c.高效液相色譜法測定中間體2，2’環(huán)氧化物異構(gòu)體雜質(zhì)的含量 選用硅膠表面涂敷有直鏈淀粉一三(3，5 —二甲苯基氨基甲酸酯)大賽璐高效手性正向分離柱，檢測波長選擇260~290nm,洗脫流動相為甲醇,洗脫速度為0.7~1.0mL/min ；中間體2，2’中異構(gòu)體雜質(zhì)的含量采用面積歸一化法確定； d.高效液相色譜法測定中間體3N-芐基氨基醇的純度 選用十八烷基鍵合硅膠色`譜柱，水與乙腈作流動相，水相為0.03~0.05mol/L磷酸二氫鉀緩沖液，檢測波長選用260~290nm，洗脫條件為水比乙腈為50:50~70:30，洗脫速度為0.5~1.0mL/min,中間體3的純度采用面積歸一化法確定； e.高效液相色譜法測定中間體4N-芐基奈必洛爾的純度 選用十八烷基鍵合硅膠色譜柱，水與甲醇作流動相，檢測波長選用260~290nm，洗脫條件為水比甲醇為0:100~20:80，洗脫速度為0.5~1.0mL/min ;中間體4的純度采用面積歸一化法確定； f.高效液相色譜法測定奈必洛爾的含量 選用十八烷基鍵合硅膠色譜柱，水與乙腈作流動相，水相為0.03~0.05mol/L磷酸二氫鉀緩沖液，檢測波長選用260~290nm，洗脫條件為水比乙腈為50:50~70:30，洗脫速度為0.5~1.0mL/min，奈必洛爾的含量采用外標法確定； g.高效液相色譜法測定奈必洛爾中6-氟-色滿-2 -羧酸、中間體2，2’環(huán)氧化物、中間體3N -芐基氨基醇的含量 選用十八烷基鍵合硅膠色譜柱，水與乙腈作流動相，水相為0.03~0.05mol/L磷酸二氫鉀緩沖液，檢測波長選用260~290nm，洗脫條件為水比乙腈為50:50~70:30，洗脫速度為0.5~1.0mL/min，奈必洛爾中起始原料1、中間體2，2’、中間體3的含量采用加校正因子的外標法確定； h.高效液相色譜法測定奈必洛爾中中間體4N-芐基奈必洛爾的含量 選用氨基鍵合色譜柱，甲醇作流動相，檢測波長選用260~290nm，洗脫速度為0.5~1.0mL/min。奈必洛爾中中間體4含量采用加校正因子的外標法確定；i.高效液相色譜法測定奈必洛爾中異構(gòu)體雜質(zhì)的含量 選用硅膠表面涂敷有直鏈淀粉一三(3，5 —二甲苯基氨基甲酸酯)大賽璐高效手性正向分離柱，檢測波長選擇260~290nm，洗脫流動相為正己烷-甲醇，比例為10:90~30:70，洗脫速度為1.5~2.0mL/min。奈必洛爾中異構(gòu)體雜質(zhì)的含量采用外標法確定。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于鹽酸奈必洛爾合成質(zhì)量控制的檢測分析方法，其特征在于:步驟a中所述十八烷基鍵合硅膠柱的顆粒度為3~5 μ m，優(yōu)選5 μ m.;水相-有機相為含0.5%三乙胺水-含0.5%三乙胺甲醇；檢測波長選擇280nm ;水相-有機相的比例為63:37 ;流速為 lmL/min。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于鹽酸奈必洛爾合成質(zhì)量控制的檢測分析方法，其特征在于:步驟b中所述十八烷基鍵合硅膠柱的顆粒度為3~5 μ m，優(yōu)選5 μ m.;檢測波長選擇280nm ;水相-有機相的比例為40:60 ;流速為lmL/min。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于鹽酸奈必洛爾合成質(zhì)量控制的檢測分析方法，其特征在于:步驟c中所述硅膠表面涂敷有直鏈淀粉一三(3，5 一二甲苯基氨基甲酸酯)大賽璐高效手性正向分離柱的顆粒度為3~5 μ m,優(yōu)選5 μ m ;檢測波長選擇280nm ;流速為lmL/min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于鹽酸奈必洛爾合成質(zhì)量控制的檢測分析方法，其特征在于:步驟d中所述十八烷基鍵合硅膠柱的顆粒度為3~5 μ m，優(yōu)選5 μ m ;檢測波長選擇280nm ;水相為0.05mol/L磷酸二氫鉀緩沖液，水-有機相的比例為60:40 ;流速為0.8mL/mirio
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于鹽酸奈必洛爾合成質(zhì)量控制的檢測分析方法，其特征在于:步驟e中所述十八烷基鍵合硅膠柱的顆粒度為3~5 μ m，優(yōu)選5 μ m ;檢測波長選擇280nm ;水-有機相的比例為10:90 ;流速為lmL/min。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于鹽酸奈必洛爾合成質(zhì)量控制的檢測分析方法，其特征在于:步驟f中所述十八烷基鍵合硅膠柱的顆粒度為3~5 μ m，優(yōu)選5 μ m ;檢測波長選擇280nm ;水相為0.05mol/L磷酸二氫鉀緩沖液，水-有機相的比例為60:40 ;流速為0.8mL/mirio
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于鹽酸奈必洛爾合成質(zhì)量控制的檢測分析方法，其特征在于:步驟g中所述十八烷基鍵合硅膠柱的顆粒度為3~5 μ m，優(yōu)選5 μ m ;檢測波長選擇280nm ;水相為0.05mol/L磷酸二氫鉀緩沖液，水-有機相的比例為60:40 ;流速為0.8mL/mirio
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于鹽酸奈必洛爾合成質(zhì)量控制的檢測分析方法，其特征在于:步驟h中所述氨基鍵合色譜柱的顆粒度為3~5 μ m,優(yōu)選5 μ m ;檢測波長選擇280nm ；流速為 0.5mL/min。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于鹽酸奈必洛爾合成質(zhì)量控制的檢測分析方法，其特征在于:步驟i中所述硅膠表面涂敷有直鏈淀粉一三(3，5—二甲苯基氨基甲酸酯)大賽璐高效手性正向分離柱的顆粒度為3~5 μ m，優(yōu)選5 μ m ;檢測波長選擇280nm ;正己烷-甲醇比例為 20:80 ;流速為 2mL/min。
【文檔編號】G01N30/02GK103869022SQ201410123241
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月28日
【發(fā)明者】張俊波, 王躍, 張站斌, 卜昕, 王學(xué)斌, 唐志剛, 關(guān)淑貞 申請人:北京師范大學(xué), 北京師宏藥物研制中心