化學(xué)傳感器、生物分子檢測裝置和生物分子檢測方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種能夠高精度地檢測生物分子的化學(xué)傳感器、生物分子檢測裝置和生物分子檢測方法。根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)傳感器包括基板、光學(xué)層和中間層。在所述基板上形成有平面狀配置的多個(gè)光電二極管。所述光學(xué)層層疊在所述基板上，并且在所述光學(xué)層內(nèi)形成有將入射光引導(dǎo)到所述各光電二極管的波導(dǎo)。所述中間層層疊在所述光學(xué)層上，并且在所述中間層上針對每個(gè)波導(dǎo)形成有能夠保持探針材料的探針保持區(qū)域。
【專利說明】化學(xué)傳感器、生物分子檢測裝置和生物分子檢測方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本技術(shù)涉及一種基于熒光發(fā)光來檢測生物分子的化學(xué)傳感器、其上安裝有所述化學(xué)傳感器的生物分子檢測裝置和使用所述生物分子檢測裝置的生物分子檢測方法。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來，在醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)等領(lǐng)域中，檢測諸如蛋白質(zhì)、各種抗原分子、DNA(脫氧核糖核酸)和RNA(核糖核酸)等生物分子已經(jīng)變得很重要。特別地，這些生物分子的樣品量根據(jù)不同情況從pmol到fmol數(shù)量級非常小，因此需要開發(fā)一種高靈敏度和高精確度的檢測方法。
[0003]作為高靈敏度的檢測方法，檢測熒光的方法是最常用的。在熒光的檢測方法中，例如，將要檢測的靶材料預(yù)先用熒光標(biāo)記物標(biāo)記，并且其上固定有與靶材料特異性相互作用的探針材料的光學(xué)傳感器用來檢測來自吸附到探針材料上的靶材料的熒光。
[0004]例如，專利文獻(xiàn)I公開了一種有機(jī)分子檢測用半導(dǎo)體元件，其中，其上形成有有機(jī)分子探針配置區(qū)域的硅基板和固態(tài)圖像拾取元件一體化。該元件具有其中通過使靶材料與配置在有機(jī)分子探針配置區(qū)域中的有機(jī)分子探針結(jié)合而產(chǎn)生的熒光由固態(tài)圖像拾取元件檢測的結(jié)構(gòu)。
[0005]另外，專利文獻(xiàn)2公開了一種其中微透鏡設(shè)置在由雙柵型晶體管(光電轉(zhuǎn)換元件)和探針材料形成的斑點(diǎn)之間的生物高分子分析芯片。在該芯片上，從與探針材料結(jié)合的靶材料產(chǎn)生的熒光由微透鏡收集并由雙柵型晶體管對其進(jìn)行檢測。
[0006]專利文獻(xiàn)1:日本專利申請?zhí)亻_N0.2002-202303
[0007]專利文獻(xiàn)2:日本專利申請?zhí)亻_N0.2006-4991

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]發(fā)明所要解決的技術(shù)問題
[0009]然而，在專利文獻(xiàn)I公開的結(jié)構(gòu)中，沒有設(shè)置將從有機(jī)分子探針發(fā)射的各向同性的光引導(dǎo)到固態(tài)圖像拾取元件的光學(xué)系統(tǒng)，因此不可能獲得充足的光量。因此，靈敏度低，并且精度差。另外，各向同性的光可能射入相鄰的固態(tài)圖像拾取元件，并且在檢測信號(hào)中可能產(chǎn)生串?dāng)_。另外，沒有限定與有機(jī)分子探針結(jié)合的表面的材料，并且沒有實(shí)現(xiàn)通過將有機(jī)分子探針與表面均勻地結(jié)合而提高檢測精度。
[0010]此外，在專利文獻(xiàn)2公開的結(jié)構(gòu)中，在微透鏡的上表面上，形成透光性頂柵電極。這種頂柵電極被考慮由作為透光性電極材料的ITO(氧化銦錫)或石墨烯等形成。然而，為了獲得低電阻，這些材料必須具有大的膜厚。這可能降低膜的透光率并導(dǎo)致靈敏度劣化。
[0011]鑒于上述情況，本技術(shù)的目的是提供一種能夠高精度地檢測生物分子的化學(xué)傳感器、生物分子檢測裝置和生物分子檢測方法。
[0012]技術(shù)問題的解決方案
[0013]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本技術(shù)實(shí)施方案的化學(xué)傳感器包括基板、光學(xué)層和中間層。
[0014]在所述基板上形成有平面狀配置的多個(gè)光電二極管。
[0015]所述光學(xué)層層疊在所述基板上，并且在所述光學(xué)層內(nèi)形成有將熒光引導(dǎo)到所述各光電二極管的波導(dǎo)。
[0016]所述中間層層疊在所述光學(xué)層上，并且在所述中間層上針對每個(gè)波導(dǎo)形成有探針保持區(qū)域。所述探針保持區(qū)域能夠保持探針材料。
[0017]通過利用這種結(jié)構(gòu)，通過保持在探針保持區(qū)域上的探針材料和與探針材料特異性結(jié)合的靶材料的結(jié)合引起的熒光由光電二極管檢測。此時(shí)，由針對每個(gè)光電二極管設(shè)置的波導(dǎo)將熒光引導(dǎo)到光電二極管，因此可以高精度地檢測熒光。
[0018]所述波導(dǎo)可以被具有光反射性的反射面包圍。
[0019]通過利用這種結(jié)構(gòu)，入射進(jìn)波導(dǎo)的熒光在反射面上反射，并且無論入射角如何都可以檢測熒光。另外，反射面可以防止熒光到達(dá)相鄰的單元。
[0020]所述波導(dǎo)具有其直徑從所述中間層側(cè)到所述光電二極管側(cè)逐漸減小的錐形形狀。
[0021]通過利用這種結(jié)構(gòu)，可以在將各向同性發(fā)光的熒光寬角度范圍地引導(dǎo)到波導(dǎo)的同時(shí)將突光會(huì)聚到光電二極管。
[0022]所述波導(dǎo)可以具有在其中形成的使激勵(lì)光衰減并由使得所述熒光透過其的分光材料制成的分光濾波器。
[0023]通過利用這種結(jié)構(gòu)，可以防止激勵(lì)光到達(dá)光電二極管。激勵(lì)光照射到產(chǎn)生熒光的化學(xué)傳感器上并且在由光電二極管進(jìn)行的檢測中理想地必須為零。通過利用這種結(jié)構(gòu)，可以通過分光濾波器僅使熒光到達(dá)光電二極管。
[0024]所述分光濾波器可以是使熒光的波長的一部分透過的濾色器。
[0025]通過利用這種結(jié)構(gòu)，可以通過濾色器僅使熒光到達(dá)光電二極管。
[0026]所述濾色器可以具有與在相鄰的波導(dǎo)中形成的透過波長不同的透過波長。
[0027]通過利用這種結(jié)構(gòu)，可以利用變化的激勵(lì)光波長進(jìn)行生物分子的感測，因而通過多角度分析進(jìn)行高精確度的分析。
[0028]所述探針保持區(qū)域形成為具有對向于所述波導(dǎo)的大小。
[0029]通過利用這種結(jié)構(gòu)，探針保持區(qū)域(即，熒光產(chǎn)生區(qū)域)小于波導(dǎo)的入射口，因此可以將大部分熒光引導(dǎo)到波導(dǎo)并防止熒光到達(dá)相鄰的單元。
[0030]所述探針保持區(qū)域可以相對于所述波導(dǎo)的一部分形成。
[0031]通過利用這種結(jié)構(gòu)，可以將未形成探針保持區(qū)域的單元用作泄漏的激勵(lì)光的參考。如上所述，激勵(lì)光被分光濾波器衰減但是可能不完全衰減。因此，通過參考未形成探針保持區(qū)域(即，未產(chǎn)生熒光)的單元的信號(hào)，可以校正熒光檢測信號(hào)。
[0032]所述化學(xué)傳感器還可以包括在所述探針保持區(qū)域上形成的由生物分子粘合劑制成的粘合劑層。
[0033]通過利用這種結(jié)構(gòu)，使用者可以使任意的探針材料粘附到粘合劑層上以進(jìn)行利用。
[0034]所述化學(xué)傳感器還可以包括探針材料層，所述探針材料層由粘附在所述粘合劑層上的探針材料制成。
[0035]通過利用這種結(jié)構(gòu)，使含有靶材料的測量樣品與化學(xué)傳感器接觸，從而使得可以檢測靶材料。
[0036]所述探針材料可以是DNA、RNA、蛋白質(zhì)和抗原中的一種。
[0037]通過利用這種結(jié)構(gòu)，可以檢測與探針材料特異性結(jié)合的靶材料。
[0038]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本技術(shù)實(shí)施方案的生物分子檢測裝置包括化學(xué)傳感器和信號(hào)處理電路。
[0039]所述化學(xué)傳感器包括基板、在所述基板上層疊的光學(xué)層以及在所述光學(xué)層上層疊的中間層，在所述基板上形成有平面狀配置的多個(gè)光電二極管，在所述光學(xué)層內(nèi)形成有將熒光引導(dǎo)到所述各光電二極管的波導(dǎo)，在所述中間層上針對每個(gè)波導(dǎo)形成有探針保持區(qū)域，所述探針保持區(qū)域能夠保持探針材料。
[0040]所述信號(hào)處理電路處理所述化學(xué)傳感器的所述各光電二極管的輸出信號(hào)。
[0041]通過利用這種結(jié)構(gòu)，通過保持在探針保持區(qū)域上的探針材料和與探針材料特異性結(jié)合的靶材料的結(jié)合引起的熒光由光電二極管檢測。此時(shí)，由針對每個(gè)光電二極管設(shè)置的波導(dǎo)將熒光引導(dǎo)到光電二極管，因此可以高精度地檢測熒光。
[0042]所述信號(hào)處理電路可以提取設(shè)置有所述探針保持區(qū)域的所述光電二極管和未設(shè)置所述探針保持區(qū)域的所述光電二極管的輸出信號(hào)之間的差作為對應(yīng)于熒光的信號(hào)。
[0043]通過利用這種結(jié)構(gòu)，信號(hào)處理電路參考未形成探針保持區(qū)域(即，未產(chǎn)生熒光)的單元的信號(hào)，從而使得可以校正熒光檢測信號(hào)。
[0044]所述信號(hào)處理電路可以將遮光的光電二極管的輸出信號(hào)設(shè)定為參考信號(hào)。
[0045]通過利用這種結(jié)構(gòu)，可以將遮光的光電二極管的輸出信號(hào)用于光電二極管的黑電平的定義。
[0046]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本技術(shù)實(shí)施方案的生物分子檢測方法包括:準(zhǔn)備化學(xué)傳感器，所述化學(xué)傳感器包括基板、在所述基板上層疊的光學(xué)層以及在所述光學(xué)層上層疊的中間層，在所述基板上形成有平面狀配置的多個(gè)光電二極管，在所述光學(xué)層內(nèi)形成有將熒光引導(dǎo)到所述各光電二極管的波導(dǎo)，在所述中間層上針對每個(gè)波導(dǎo)形成有探針保持區(qū)域，所述探針保持區(qū)域能夠保持探針材料。
[0047]在所述探針保持區(qū)域上形成由生物分子粘合劑制成的粘合劑層。
[0048]使不同的探針材料粘附在所述粘合劑層上以形成探針材料層。
[0049]使測量目標(biāo)物質(zhì)與所述探針材料層接觸，以使所述測量目標(biāo)物質(zhì)中含有的靶材料與所述探針材料結(jié)合；
[0050]除去未與所述探針材料結(jié)合的測量目標(biāo)物質(zhì)。
[0051]利用所述光電二極管檢測通過所述靶材料與所述探針材料的結(jié)合引起的熒光。
[0052]通過利用這種結(jié)構(gòu)，由波導(dǎo)將通過靶材料與探針材料的結(jié)合引起的熒光引導(dǎo)到光電二極管，因此可以高精度地檢測熒光。
[0053]所述波導(dǎo)可以被具有光反射性的反射面包圍，所述波導(dǎo)內(nèi)可以形成有使激勵(lì)光衰減并由使所述熒光透過的分光材料制成的分光濾波器，以及在檢測熒光的步驟中，可以用利用傾斜入射光和環(huán)形照射光中的一種的激勵(lì)光照射所述化學(xué)傳感器。
[0054]通過利用這種結(jié)構(gòu)，可以高精度地檢測熒光?；瘜W(xué)傳感器包括其中形成有分光濾波器的波導(dǎo)和包圍波導(dǎo)的反射面，因此在傾斜的方向上入射進(jìn)波導(dǎo)中的激勵(lì)光與在垂直方向上入射的情況相比在分光濾波器內(nèi)前進(jìn)更長的距離，因而有更大程度的衰減。即，通過使激勵(lì)光變?yōu)閮A斜入射光或環(huán)形照射光，促進(jìn)了激勵(lì)光的衰減，并且可以提高SN(信號(hào)/噪聲)比。
[0055]在檢測熒光的步驟中，預(yù)先熒光標(biāo)記的所述探針材料和所述靶材料的相互作用引起的熒光的波長和亮度的變化可以由所述化學(xué)傳感器檢測。
[0056]通過利用這種結(jié)構(gòu)，可以高精度地檢測由探針材料和靶材料的相互作用引起的熒光的波長和亮度的變化。
[0057]在檢測熒光的步驟中，由與所述探針材料結(jié)合的預(yù)先熒光標(biāo)記的所述靶材料引起的熒光可以由所述化學(xué)傳感器檢測。
[0058]通過利用這種結(jié)構(gòu)，可以高精度地檢測由與探針材料結(jié)合的熒光標(biāo)記的靶材料引起的熒光。
[0059]在檢測熒光的步驟中，相對于所述探針材料和所述靶材料的結(jié)合體進(jìn)行熒光標(biāo)記，并且可以由所述化學(xué)傳感器檢測熒光。
[0060]通過利用這種結(jié)構(gòu)，可以高精度地檢測由探針材料和靶材料的結(jié)合體引起的熒光。
[0061]發(fā)明效果
[0062]如上所述，根據(jù)本技術(shù)，可以提供一種能夠高精度地檢測生物分子的化學(xué)傳感器、生物分子檢測裝置和生物分子檢測方法。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0063]圖1是示出根據(jù)本技術(shù)第一實(shí)施方案的生物分子檢測裝置的結(jié)構(gòu)的示意圖。
[0064]圖2是示出生物分子檢測裝置的化學(xué)傳感器的結(jié)構(gòu)的示意圖。
[0065]圖3是示出生物分子檢測裝置的化學(xué)傳感器的結(jié)構(gòu)的立體圖。
[0066]圖4是示出生物分子檢測裝置的化學(xué)傳感器的制造方法的示意圖。
[0067]圖5是示出生物分子檢測裝置的化學(xué)傳感器的制造方法的示意圖。
[0068]圖6是示出生物分子檢測裝置的化學(xué)傳感器的制造方法的示意圖。
[0069]圖7是示出生物分子檢測裝置的化學(xué)傳感器的制造方法的示意圖。
[0070]圖8是示出通過生物分子檢測裝置的化學(xué)傳感器產(chǎn)生的模擬結(jié)果的圖。
[0071]圖9是示出生物分子檢測裝置的化學(xué)傳感器的單元配置的示意圖。
[0072]圖10是示出適于生物分子檢測裝置的化學(xué)傳感器的照射裝置的示意圖。
[0073]圖11是示出適于生物分子檢測裝置的化學(xué)傳感器的照射裝置的光圈的形狀的示意圖。
[0074]圖12是示出由適于生物分子檢測裝置的化學(xué)傳感器的照射裝置產(chǎn)生的照射光的形狀的示意圖。
[0075]圖13是示出根據(jù)本技術(shù)第二實(shí)施方案的生物分子檢測裝置的化學(xué)傳感器的單元配置的示意圖。
[0076]圖14是示出根據(jù)本技術(shù)第三實(shí)施方案的生物分子檢測裝置的化學(xué)傳感器的單元配置的示意圖。
【具體實(shí)施方式】[0077](第一實(shí)施方案)
[0078]下面將說明根據(jù)本技術(shù)第一實(shí)施方案的生物分子檢測裝置。
[0079](生物分子檢測裝置的整體結(jié)構(gòu))
[0080]圖1是示出根據(jù)本實(shí)施方案的生物分子檢測裝置I的結(jié)構(gòu)的示意圖。如圖所示，生物分子檢測裝置I由化學(xué)傳感器3和用于驅(qū)動(dòng)化學(xué)傳感器3的周邊電路構(gòu)成，所述化學(xué)傳感器由配置在基板2上的多個(gè)單元30形成。如后面詳細(xì)說明的，針對各單元30，設(shè)置光電二極管21。
[0081]單元30的數(shù)量和其配置沒有限制，并且可以適宜地改變。這里，單元30在基板2的平面上以矩陣模式配置。行方向設(shè)定為垂直方向，列方向設(shè)定為水平方向。
[0082]周邊電路由垂直驅(qū)動(dòng)電路4、列信號(hào)處理電路5、水平驅(qū)動(dòng)電路6和系統(tǒng)控制電路7構(gòu)成。此外，各單元30的光電二極管21的各行與像素驅(qū)動(dòng)線8連接并且各列與垂直信號(hào)線9連接。各像素驅(qū)動(dòng)線8與垂直驅(qū)動(dòng)電路4連接，各垂直信號(hào)線9與列信號(hào)處理電路5連接。
[0083]列信號(hào)處理電路5與水平驅(qū)動(dòng)電路6連接，系統(tǒng)控制電路7與垂直驅(qū)動(dòng)電路4、列信號(hào)處理電路5和水平驅(qū)動(dòng)電路6連接。應(yīng)當(dāng)指出的是，例如，周邊電路可以設(shè)置在層疊在像素區(qū)域上的位置上或與基板2相對的位置上。
[0084]例如，垂直驅(qū)動(dòng)電路4由移位寄存器構(gòu)成。垂直驅(qū)動(dòng)電路4選擇像素驅(qū)動(dòng)線8，向所選擇的像素驅(qū)動(dòng)線8供給用于驅(qū)動(dòng)光電二極管21的脈沖，并以行為單位驅(qū)動(dòng)光電二極管
21。換句話說，垂直驅(qū)動(dòng)電路4對光電二極管21以行為單位順次地在垂直方向上進(jìn)行選擇性掃描。然后，通過相對于像素驅(qū)動(dòng)線8垂直布線的垂直信號(hào)線9，垂直驅(qū)動(dòng)電路4基于根據(jù)各光電二極管21中接收的光量產(chǎn)生的信號(hào)電荷將像素信號(hào)供給到列信號(hào)處理電路5。
[0085]列信號(hào)處理電路5相對于從一行光電二極管21輸出的信號(hào)對各像素列進(jìn)行諸如噪聲消除等信號(hào)處理。換句話說，列信號(hào)處理電路5進(jìn)行用于除去像素固有的固定模式噪聲的諸如相關(guān)雙采樣(CDS)、信號(hào)放大和模擬/數(shù)字(AD)轉(zhuǎn)換等信號(hào)處理。
[0086]例如，水平驅(qū)動(dòng)電路6由移位寄存器構(gòu)成，并且順次輸出水平掃描脈沖，從而按順序選擇列信號(hào)處理電路5并使各列信號(hào)處理電路5輸出像素信號(hào)。
[0087]系統(tǒng)控制電路7接收輸入時(shí)鐘和指定操作模式等的數(shù)據(jù)，并輸出與化學(xué)傳感器3的內(nèi)部信息等相關(guān)的數(shù)據(jù)。即，基于垂直同步信號(hào)、水平同步信號(hào)和主時(shí)鐘，系統(tǒng)控制電路7產(chǎn)生作為垂直驅(qū)動(dòng)電路4、列信號(hào)處理電路5和水平驅(qū)動(dòng)電路6等的操作基準(zhǔn)的時(shí)鐘信號(hào)和控制信號(hào)。然后，系統(tǒng)控制電路7將這些信號(hào)輸入到垂直驅(qū)動(dòng)電路4、列信號(hào)處理電路5和水平驅(qū)動(dòng)電路6等。
[0088]如上所述，垂直驅(qū)動(dòng)電路4、列信號(hào)處理電路5、水平驅(qū)動(dòng)電路6、系統(tǒng)控制電路7和設(shè)置在光電二極管21上的像素電路(后述的)構(gòu)成驅(qū)動(dòng)光電二極管21的驅(qū)動(dòng)電路。
[0089](化學(xué)傳感器的結(jié)構(gòu))
[0090]下面將說明化學(xué)傳感器3的結(jié)構(gòu)。
[0091]圖2和圖3是示出根據(jù)本實(shí)施方案的化學(xué)傳感器3的一個(gè)單元30的示意圖。圖2是單元30的斷面圖，圖3是單元30的立體圖。如圖所示，化學(xué)傳感器3包括在基板2上層疊的保護(hù)絕緣層31、光學(xué)層32、平坦化層33、中間層34、粘合劑層35和探針材料層36。
[0092]例如，基板2由單晶硅制成，并且具有在基板2的一個(gè)主面?zhèn)壬系墓饨邮彰?。在光接收面?zhèn)鹊谋砻鎸由?，由雜質(zhì)區(qū)域形成的光電二極管21 二維地配置形成。針對每個(gè)單元30,設(shè)置光電二極管21。
[0093]應(yīng)當(dāng)指出的是，光電二極管21可以如圖中所示僅設(shè)置在作為基板2的光接收面?zhèn)鹊囊粋€(gè)主面?zhèn)壬?，或者可以設(shè)置在一個(gè)主面?zhèn)群土硪粋€(gè)主面?zhèn)壬?。化學(xué)傳感器3可以具有CMOS(互補(bǔ)金屬氧化物半導(dǎo)體)或CCD(電荷耦合器件)型的元件結(jié)構(gòu)。在必要時(shí)，在其中設(shè)置有諸如元件分離或浮動(dòng)擴(kuò)散等其他雜質(zhì)區(qū)域(未示出)。
[0094]另外，在設(shè)置有包括光電二極管21的雜質(zhì)區(qū)域的基板2上，可以設(shè)置柵絕緣膜(未示出)或柵極(未示出)等。在這種情況下，以覆蓋柵絕緣膜或柵極的狀態(tài)設(shè)置保護(hù)絕緣層31。另外，包括柵絕緣膜或柵極的像素電路可以設(shè)置在基板2的光接收面的相對側(cè)上。
[0095]光學(xué)層32是用于將后述的熒光引導(dǎo)到光電二極管21的層。如圖2和圖3所示，在光學(xué)層32中，形成波導(dǎo)321。波導(dǎo)321被構(gòu)造成將突光引導(dǎo)到光電二極管21并朝向光電二極管21形成。在本實(shí)施方案中，波導(dǎo)321通過在由具有光反射性的金屬(例如Al和Cu等)制成的金屬層322中形成通孔來形成，并因此被具有光反射性的反射面包圍。
[0096]另外，波導(dǎo)321可以具有其直徑到光電二極管21側(cè)逐漸減小的錐形形狀。通過利用這種結(jié)構(gòu)，在將各向同性發(fā)射的熒光寬范圍地引導(dǎo)到波導(dǎo)的同時(shí)，可以使光會(huì)聚到光電二極管21。
[0097]在波導(dǎo)321中，設(shè)置有由分光材料制成的分光濾波器323。分光材料是用于使激勵(lì)光衰減并使熒光透過的材料，并且可以根據(jù)激勵(lì)光和熒光的波長適宜地選擇。作為分光濾波器323，可以使用用于使預(yù)定波段的熒光透過的濾色器。對于濾色器，適宜的是使用顏料或染料的濾色器。
[0098]金屬層322和分光濾波器323形成反射光的包覆層和光在其中傳播的芯層。在作為芯層的分光濾波器323中傳播時(shí)，激勵(lì)光在被吸收和衰減的同時(shí)傳播，而熒光當(dāng)在包覆層上反射的同時(shí)低損失地傳播到H)。由于來自生物材料的熒光是各向同性的，因此諸如光纖等利用折射率差的波導(dǎo)結(jié)構(gòu)不能傳播具有等于或大于臨界角的角度分量的熒光，結(jié)果導(dǎo)致發(fā)生化學(xué)傳感器的致命問題，即，不能獲得充足的檢測信號(hào)強(qiáng)度并且發(fā)生到相鄰像素的串?dāng)_而檢測出噪聲。
[0099]有鑒于此，在本技術(shù)中，對于包覆層，使用諸如Al和Cu等金屬材料，從而增大可以采取的角度分量并顯著減少到相鄰像素的串?dāng)_。應(yīng)當(dāng)指出的是，對于包覆層，必須選擇相對于熒光波長具有足夠高的反射率的材料。
[0100]平坦化層33是用于使光學(xué)層32平坦化的層。在光學(xué)層32的上表面上，當(dāng)形成分光濾波器51時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生凹凸。平坦化層33是為了形成上層(中間層34等)而使凹凸平坦化的層。對于平坦化層33的材料，適宜的是相對于形成光學(xué)層32的金屬材料和分光材料具有高粘合性的有機(jī)系材料。
[0101]中間層34是用于區(qū)域選擇性地形成粘合劑層35和在其上形成探針材料層36的層。具體地，通過后述的處理，可以進(jìn)行表面處理，使得粘合劑層35僅在中間層34的預(yù)定區(qū)域上形成。例如，中間層34可以形成為使得將要形成粘合劑層35的區(qū)域(在下文中，被稱為探針保持區(qū)域)設(shè)定為親水性的，而其他區(qū)域由疏水性的二氧化硅或氮化硅形成。
[0102]探針保持區(qū)域適宜地在光電二極管21正上方形成并具有小于波導(dǎo)321的直徑的大小，即，一個(gè)探針保持區(qū)域整體地對向于波導(dǎo)321的大小。通過利用這種結(jié)構(gòu)，可以有效地使從探針材料層36產(chǎn)生的熒光入射進(jìn)波導(dǎo)321。
[0103]粘合劑層35是用于保持探針材料層36的層。如上所述，粘合劑層35僅層疊在中間層34的探針保持區(qū)域上，并且僅在探針保持區(qū)域上保持探針材料層36。粘合劑層35可以由能夠僅在探針保持區(qū)域上選擇性地吸附并能夠使探針材料(生物分子)粘附到其上的生物分子粘合劑形成。作為這種材料的例子，可以舉出的有纖維連接蛋白。
[0104]探針材料層36根據(jù)將要檢測的靶材料由適宜地選自生物分子(DNA、RNA、蛋白質(zhì)和各種抗原等)的探針材料制成。探針材料層36通過使探針材料粘附在粘合劑層35上來形成，即，僅在形成粘合劑層35的探針保持區(qū)域上形成。
[0105]化學(xué)傳感器3由具有上述結(jié)構(gòu)的各單元30形成。應(yīng)當(dāng)指出的是，化學(xué)傳感器3可以在沒有設(shè)置探針材料層36的狀態(tài)下供給使用者。在這種情況下，使用者可以使用任意的探針材料并將該材料粘附到粘合劑層35上。
[0106]另外，化學(xué)傳感器3可以在沒有設(shè)置粘合劑層35和探針材料層36的狀態(tài)下供給使用者。在這種情況下，使用者可以使用任意的生物分子粘合劑和探針材料以使用化學(xué)傳感器。在這種情況下，也對中間層34進(jìn)行上述的表面處理，因此使用者可以使粘合劑僅在探針保持區(qū)域上吸附，即，使探針材料僅在探針保持區(qū)域上粘附。
[0107](化學(xué)傳感器的制造方法)
[0108]下面將說明具有上述結(jié)構(gòu)的化學(xué)傳感器3的制造方法。
[0109]圖4?7是示出化學(xué)傳感器的制造方法的示意圖。應(yīng)當(dāng)指出的是，在這些圖中，示出了一個(gè)單元30，但是在實(shí)際中，可以同時(shí)制造在基板2上配置的多個(gè)單元30。
[0110]首先，如圖4 (a)所示，在由單晶硅等形成的基板2上，形成光電二極管21。光電二極管21可以通過使用掩模經(jīng)由離子注入和熱處理形成雜質(zhì)區(qū)域以及在基板2中形成柵絕緣膜和柵極等(未示出)來形成。如上所述，光電二極管21可以在基板2上以矩陣模式配置。
[0111]隨后，如圖4(b)所示，在形成有光電二極管21的基板2上，保護(hù)絕緣層31通過任意的成膜方法來形成。另外，如圖4(c)所示，在保護(hù)絕緣層31上形成金屬層322。例如，金屬層322可以通過濺射法來形成。
[0112]隨后，如圖5(a)所示，使在各光電二極管21上部的金屬層322圖案化，從而形成作為波導(dǎo)321的開口 324。例如，金屬層322的圖案化可以通過光刻或干法刻蝕進(jìn)行。然后，如圖5(b)所示，在開口 324中，填充分光材料，從而形成分光濾波器323。此時(shí)，在分光濾波器323的上表面上，可能產(chǎn)生凹凸。通過在開口 324內(nèi)形成分光濾波器323，形成波導(dǎo)321。
[0113]然后，如圖5 (C)所示，分光濾波器323用平坦化材料涂覆，并且必要時(shí)進(jìn)行烘焙處理，從而形成平坦化層33。另外，在平坦化層33上，形成中間層34。中間層34可以通過如圖6(a)所示的在平坦化層33上層疊諸如二氧化硅等材料以及如圖6(b)所示的層疊感光性硅烷偶聯(lián)劑來形成。
[0114]另外，如圖6(c)所示，中間層34通過光掩模用紫外線部分地照射，從而形成探針保持區(qū)域34a。感光性硅烷偶聯(lián)劑用紫外線照射，結(jié)果其性質(zhì)變?yōu)橛H水性的。因此，通過用紫外線選擇性地照射利用光刻法將要設(shè)置探針保持區(qū)域34a的區(qū)域，可以將該區(qū)域設(shè)定為親水性的，而將其他區(qū)域設(shè)定為疏水性的。
[0115]在本實(shí)施方案中，探針保持區(qū)域34a可以在各光電二極管21的正上方形成并具有小于波導(dǎo)321的直徑的大小，即，具有一個(gè)探針保持區(qū)域整體地對向于波導(dǎo)321的大小。
[0116]另外，為了層疊粘合劑層35和探針材料層36，可以進(jìn)行以下處理。如圖7(a)所示，在中間層34的探針保持區(qū)域34a上，形成粘合劑層35。由于探針保持區(qū)域34a如上所述是親水性的，因此親水性的生物分子粘合劑(纖維連接蛋白等)與其接觸，結(jié)果生物分子粘合劑僅殘留在探針保持區(qū)域34a上。
[0117]然后，如圖7(b)所示，當(dāng)任意的探針材料接觸在粘合劑層35上時(shí)，探針材料粘附在粘合劑層35上，從而形成探針材料層36。在沒有設(shè)置粘合劑層35的區(qū)域上，未粘附探針材料，因此不形成探針材料層36。由此，可以通過對中間層34進(jìn)行表面處理任意地設(shè)定將要形成探針材料層36的區(qū)域。
[0118]如上所述，可以制得化學(xué)傳感器3。
[0119](化學(xué)傳感器的特性)
[0120]下面將說明具有上述結(jié)構(gòu)的化學(xué)傳感器3的分光特性。對于具有下表1所示的參數(shù)的化學(xué)傳感器3，進(jìn)行數(shù)值計(jì)算，并且以光電二極管的表面層的電磁場強(qiáng)度作為指標(biāo)來評價(jià)信號(hào)分量(熒光強(qiáng)度)和噪聲分量(激勵(lì)光)。應(yīng)當(dāng)指出的是，探針材料和靶材料的厚度由于是納米級厚度而沒有在計(jì)算模型上反映。
[0121][表1]
【權(quán)利要求】
1.一種化學(xué)傳感器，包括: 基板，在所述基板上形成有平面狀配置的多個(gè)光電二極管； 在所述基板上層疊的光學(xué)層，在所述光學(xué)層內(nèi)形成有將突光引導(dǎo)到所述各光電二極管的波導(dǎo)；以及 在所述光學(xué)層上層疊的中間層，在所述中間層上針對每個(gè)波導(dǎo)形成有探針保持區(qū)域，所述探針保持區(qū)域能夠保持探針材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)傳感器，其中 所述波導(dǎo)被具有光反射性的反射面包圍。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化學(xué)傳感器，其中 所述波導(dǎo)具有其直徑從所述中間層側(cè)到所述光電二極管側(cè)逐漸減小的錐形形狀。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化學(xué)傳感器，其中 所述波導(dǎo)內(nèi)形成有使激勵(lì)光衰減并由使熒光透過的分光材料制成的分光濾波器。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化學(xué)傳感器，其中 所述分光濾波器是使熒光的波長的一部分透過的濾色器。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化學(xué)傳感器，其中 所述濾色器具有與在相鄰的波導(dǎo)中形成`的透過波長不同的透過波長。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化學(xué)`傳感器，其中 所述探針保持區(qū)域形成為具有對向于所述波導(dǎo)的大小。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化學(xué)傳感器，其中 所述探針保持區(qū)域相對于所述波導(dǎo)的一部分形成。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化學(xué)傳感器，還包括 在所述探針保持區(qū)域上形成的由生物分子粘合劑制成的粘合劑層。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化學(xué)傳感器，還包括 探針材料層，所述探針材料層由粘附在所述粘合劑層上的探針材料制成。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化學(xué)傳感器，其中 所述探針材料是DNA、RNA、蛋白質(zhì)和抗原中的一種。
12.—種生物分子檢測裝置，包括: 化學(xué)傳感器，所述化學(xué)傳感器包括基板、在所述基板上層疊的光學(xué)層以及在所述光學(xué)層上層疊的中間層，在所述基板上形成有平面狀配置的多個(gè)光電二極管，在所述光學(xué)層內(nèi)形成有將熒光引導(dǎo)到所述各光電二極管的波導(dǎo)，在所述中間層上針對每個(gè)波導(dǎo)形成有探針保持區(qū)域，所述探針保持區(qū)域能夠保持探針材料；以及 信號(hào)處理電路，所述信號(hào)處理電路處理所述化學(xué)傳感器的所述各光電二極管的輸出信號(hào)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的生物分子檢測裝置，其中 所述信號(hào)處理電路提取設(shè)置有所述探針保持區(qū)域的所述光電二極管和未設(shè)置所述探針保持區(qū)域的所述光電二極管的輸出信號(hào)之間的差作為對應(yīng)于熒光的信號(hào)。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的生物分子檢測裝置，其中 所述信號(hào)處理電路將遮光的光電二極管的輸出信號(hào)設(shè)定為參考信號(hào)。
15.一種生物分子檢測方法，包括:準(zhǔn)備化學(xué)傳感器，所述化學(xué)傳感器包括基板、在所述基板上層疊的光學(xué)層以及在所述光學(xué)層上層疊的中間層，在所述基板上形成有平面狀配置的多個(gè)光電二極管，在所述光學(xué)層內(nèi)形成有將熒光引導(dǎo)到所述各光電二極管的波導(dǎo)，在所述中間層上針對每個(gè)波導(dǎo)形成有探針保持區(qū)域，所述探針保持區(qū)域能夠保持探針材料； 在所述探針保持區(qū)域上形成由生物分子粘合劑制成的粘合劑層； 使不同的探針材料粘附在所述粘合劑層上以形成探針材料層； 使測量目標(biāo)物質(zhì)與所述探針材料層接觸，以使所述測量目標(biāo)物質(zhì)中含有的靶材料與所述探針材料結(jié)合； 除去未與所述探針材料結(jié)合的測量目標(biāo)物質(zhì)；以及 利用所述光電二極管檢測通過所述靶材料與所述探針材料的結(jié)合引起的熒光。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的生物分子檢測方法，其中 所述波導(dǎo)被具有光反射性的反射面包圍， 所述波導(dǎo)內(nèi)形成有使激勵(lì)光衰減并由使熒光透過的分光材料制成的分光濾波器，以及 在檢測熒光的步驟中，用利用傾斜入射光和環(huán)形照射光中的一種的激勵(lì)光照射所述化學(xué)傳感器。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的生物分子檢測方法，其中 在檢測熒光的步驟中，預(yù)先熒光標(biāo)記的所述探針材料和所述靶材料的相互作用引起的熒光的波長和亮度的變化由所述化學(xué)傳感器檢測。
18.根據(jù)權(quán)利要 求16所述的生物分子檢測方法，其中 在檢測熒光的步驟中，由與所述探針材料結(jié)合的預(yù)先熒光標(biāo)記的所述靶材料引起的熒光由所述化學(xué)傳感器檢測。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的生物分子檢測方法，其中 在檢測熒光的步驟中，相對于所述探針材料和所述靶材料的結(jié)合體進(jìn)行熒光標(biāo)記，并且由所述化學(xué)傳感器檢測熒光。
【文檔編號(hào)】G01N33/543GK103874916SQ201280048833
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月24日
【發(fā)明者】小澤謙, 松澤伸行, 前田兼作, 守屋雄介 申請人:索尼公司