專(zhuān)利名稱(chēng)：自適應(yīng)線性濾波器用于表面等離子共振傳感圖中實(shí)時(shí)降噪的制作方法
自適應(yīng)線性濾波器用于表面等離子共振傳感圖中實(shí)時(shí)降噪
背景技術(shù)：
本發(fā)明一般涉及表面等離子共振(Surface Plasmon Resonance, SPR)傳感圖中用于降噪的濾波方案，并且更特別地，涉及SPR傳感圖中用于降噪的自適應(yīng)線性濾波方案。表面等離子共振(SPR)測(cè)量系統(tǒng)通常以傳感圖的形式呈現(xiàn)檢測(cè)到的樣本的折射率的變化。傳感圖是樣本的相對(duì)折射率相對(duì)于時(shí)間的生物分子相互作用圖并可包含一個(gè)或更多階段。該圖的每個(gè)階段包括僅緩沖時(shí)期以及隨后的締合(association)和離解(dissociation)時(shí)期。該締合和離解時(shí)期包括導(dǎo)致折射率的變化的生物分子的吸附和解吸。吸附-解吸能實(shí)時(shí)追蹤并能確定所吸附的物質(zhì)的量。SPR傳感圖可包括能掩蓋傳感圖的特征或以其它方式使其失真的不同類(lèi)型的噪聲成分。該噪聲成分可歸因于SPR測(cè)量系統(tǒng)的光學(xué)器件中的測(cè)量不確定性。該噪聲成分還可能由于機(jī)械事件，如控制樣本中緩沖物和分析物的流動(dòng)的閥的打開(kāi)和關(guān)閉。此外，測(cè)量中也可存在由于溫度變化或樣本不均勻性弓I起的漂移。已經(jīng)研究了 SPR傳感圖中用于降噪的各種方案，包括線性和非線性濾波。線性濾波能非常有效地降低存在于信號(hào)中的隨機(jī)噪聲成分。然而，已經(jīng)注意到常規(guī)的線性濾波有若干缺點(diǎn)。當(dāng)常規(guī)線性濾波(如低通濾波)應(yīng)用于SPR傳感圖時(shí)，高頻特征(如傳感圖中的急劇轉(zhuǎn)變)可被平滑或消除。但這些急劇轉(zhuǎn)變可指示關(guān)鍵的生化過(guò)程或事件，如樣本中分析物和配體(ligand)之間的結(jié)合(binding)事件的開(kāi)始。對(duì)這些急劇轉(zhuǎn)變的平滑或消除能使締合/離解速率和其它重要的生化過(guò)程的指標(biāo)的確定更加困難或更不準(zhǔn)確。當(dāng)信號(hào)包括不連續(xù)或其它異常時(shí)常規(guī)線性濾波也可導(dǎo)致的振鈴(ringing)，使得SPR傳感圖中所描繪的生化過(guò)程或事件難以解釋。因此，所希望的是有用于降噪并且保持SPR傳感圖中的重要信號(hào)特性的線性濾波方法。傳感圖濾波用于降低在其本質(zhì)上是隨機(jī)的高頻噪聲。例如氣泡異常值(bubbleoutlier)和步驟不應(yīng)由于濾波而降低。傳感圖濾波將不影響動(dòng)力學(xué)常數(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，提供了一種由表面等離子共振器件所生成的SPR傳感圖中的噪聲的線性濾波的方法。該方法包括提供可變長(zhǎng)度的線性濾波器以濾波該傳感圖中的輸出信號(hào)。該方法還包括基于該傳感圖中信號(hào)的斜率和鎖定截距線性誤差(lockedinterception linear error) LILE檢測(cè)器來(lái)確定該線性濾波器的最佳長(zhǎng)度。因此,該方法包括在該器件中測(cè)量折射率期間實(shí)時(shí)確定自適應(yīng)濾波器長(zhǎng)度(filter length)用于傳感圖的降噪。


當(dāng)參照附圖閱讀以下詳細(xì)描述時(shí)本發(fā)明的這些和其它特征、方面和優(yōu)點(diǎn)將變得更 好理解，其中在通篇附圖中以相似字符表示相似部件，其中
圖I圖示根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的SPR測(cè)量器件。圖2是圖示本發(fā)明的不同的濾波器長(zhǎng)度模式的SPR傳感圖的示范性圖形圖示。圖3是根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的線性濾波方法的流程圖。圖4是圖示根據(jù)本發(fā)明的示范性實(shí)施例的濾波算法的示意框圖。
具體實(shí)施例方式如在下面詳細(xì)論述的，本發(fā)明的實(shí)施例針對(duì)SPR傳感圖中用于降噪的自適應(yīng)線性濾波方法。該方法包括提供可變長(zhǎng)度的線性濾波器以濾波傳感圖中的輸出信號(hào)。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“自適應(yīng)”指線性濾波器長(zhǎng)度的動(dòng)態(tài)變化用于確保保持傳感圖中的輸出信號(hào)。當(dāng)引入本發(fā)明的各實(shí)施例的元件時(shí)，冠詞“一”、“該”和“所述”旨在意味著存在一 個(gè)或多個(gè)元件。術(shù)語(yǔ)“包含”、“包括”和“具有”旨在包括性的和意味著可能存在除列出的元件外的附加元件。任何操作參數(shù)的示例并不排除所公開(kāi)的實(shí)施例的其它參數(shù)。圖I圖示用于SPR測(cè)量器件11的示范性線性濾波系統(tǒng)10。該器件11是用于生成傳感圖的常規(guī)SPR測(cè)量器件。SPR測(cè)量器件11包括光源12，其相對(duì)于棱鏡16以各種入射角Θ提供光刺激14至棱鏡16。在所圖示的實(shí)施例中，SPR測(cè)量器件10使用基于角度的SPR0在另一實(shí)施例中，SPR測(cè)量器件10采用基于波長(zhǎng)的SPR，其中光源12使用多個(gè)光波長(zhǎng)提供光刺激14至棱鏡16。棱鏡16還包括具有薄光反射基板20 (如金膜)和包含配體24的結(jié)合層22的載玻片18。在一個(gè)實(shí)施例中，結(jié)合層22是電介質(zhì)層。器件11還包括光檢測(cè)處理單元26，它攔截從棱鏡16反射的反射光信號(hào)28。反射光信號(hào)28進(jìn)一步由檢測(cè)處理單元26處理來(lái)在輸出裝置32處提供SPR傳感圖30。線性濾波SPR傳感圖以生成表示濾波的SPR傳感圖33的輸出信號(hào)。此外，SPR測(cè)量器件10具有分析物A和緩沖物B通過(guò)其交替地流經(jīng)結(jié)合層22的流動(dòng)通道34。使用與該通道34耦合的閥36來(lái)控制分析物A和緩沖物B的流動(dòng)。光刺激14入射的棱鏡界面38的位置可稱(chēng)為目標(biāo)(target)40。當(dāng)光刺激14入射至棱鏡界面38中的多個(gè)目標(biāo)40時(shí)，SPR測(cè)量器件10能提供多個(gè)SPR傳感圖30，其中每個(gè)SPR傳感圖30對(duì)應(yīng)于多個(gè)目標(biāo)40中指定的目標(biāo)。檢測(cè)處理單元26還可以包括用于接收SPR傳感圖30的處理器。該處理器可以配置為實(shí)現(xiàn)SPR傳感圖30中用于降噪的自適應(yīng)線性濾波方案，并在輸出裝置32中提供濾波的SPR傳感圖33。應(yīng)注意到本發(fā)明的實(shí)施例不限于用于執(zhí)行本發(fā)明的處理任務(wù)的任何特定的處理器。術(shù)語(yǔ)“處理器”，如該術(shù)語(yǔ)在本文中所使用的，旨在指代能執(zhí)行本發(fā)明的任務(wù)的執(zhí)行所需要的運(yùn)算或計(jì)算的任何機(jī)器。術(shù)語(yǔ)“處理器”旨在指代能夠接受結(jié)構(gòu)化輸入和根據(jù)規(guī)定的規(guī)則處理該輸入以產(chǎn)生輸出的任何機(jī)器。還應(yīng)注意的是如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，如本文所使用的短語(yǔ)“配置為”意味著處理器配備有用于執(zhí)行本發(fā)明的任務(wù)的硬件和軟件的組
口 οSPR傳感圖30的特征描繪了表示在棱鏡界面38發(fā)生的各種物理或生化事件的階段。在操作中，當(dāng)光反射出該反射基板20時(shí)發(fā)生表面等離子共振現(xiàn)象。以尖銳定義的角度入射的小部分光能(光刺激14)可與反射基板20 (如金屬膜)中的離域電子相互作用，從而降低了反射光強(qiáng)度。發(fā)生這種情況的精確的入射角由靠近金屬膜的背側(cè)的折射率確定，目標(biāo)分子(分析物A)固定在該背側(cè)上，并由沿著流動(dòng)通道34流的移動(dòng)階段中的配體24捕獲。如果與配體24發(fā)生結(jié)合，則局部折射率變化，導(dǎo)致SPR角度的變化，通過(guò)檢測(cè)反射光信號(hào)28的強(qiáng)度變化來(lái)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)該變化，從而產(chǎn)生傳感圖30。通過(guò)檢測(cè)處理單元26分析SPR信號(hào)的變化率以產(chǎn)生在棱鏡界面38處的相互作用的締合和離解階段的表觀速率常數(shù)。這些值的比率給出了表觀平衡常數(shù)。SPR信號(hào)中變化的大小與固定的分析物成正比，因此，可以按照相互作用的化學(xué)計(jì)量來(lái)解釋。本方法可稱(chēng)為動(dòng)態(tài)平均算法(DAA)，并且是取決于傳感圖中的特征來(lái)確定濾波器長(zhǎng)度的傳感圖濾波算法。DAA使用具有可變?yōu)V波器長(zhǎng)度的平均濾波器來(lái)平滑傳感圖。原始數(shù)據(jù)延遲了采樣延遲(sample delay, SD)秒，它允許對(duì)稱(chēng)的平均濾波。因此最大半濾波器長(zhǎng)度為采樣延遲(SD)秒。濾波器輸出是與原始傳感圖數(shù)據(jù)相比具有中心位置延遲的采樣延遲(SD)秒的周?chē)鷺颖镜钠骄?。安排該DAA，使得濾波器長(zhǎng)度在信號(hào)快速變化期間增加并在信號(hào)慢速變化期間減少，如圖2中所示的。步驟和短干擾(如氣泡、閥的開(kāi)/關(guān))被視為信號(hào)而高頻噪聲不被視為信號(hào)因此受到濾波。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，提供了由表面等離子共振器件所生成的傳感圖中的噪聲的線性濾波的方法，該方法包括提供可變長(zhǎng)度的線性濾波器以濾波傳感圖中的輸·出信號(hào)；以及基于該傳感圖中的信號(hào)的斜率和鎖定截距線性誤差LILE檢測(cè)器來(lái)確定該線性濾波器的最佳長(zhǎng)度。圖3示出了可以用于圖I的線性濾波方法50的流程圖。如所論述的，線性濾波方法50降低SPR傳感圖中的噪聲成分但也保留了 SPR信號(hào)的有效性。此線性濾波方法50在步驟52中提供可變長(zhǎng)度的線性濾波器以濾波SPR傳感圖中的輸出信號(hào)。在一個(gè)實(shí)施例中，線性濾波器包括對(duì)稱(chēng)有限沖擊響應(yīng)(FIR)濾波器。對(duì)稱(chēng)FIR濾波器長(zhǎng)度可以響應(yīng)于輸出信號(hào)的變化而變化。在非限制性示例中，該方法50響應(yīng)于具有減小的變化的輸出信號(hào)而提供長(zhǎng)的濾波器長(zhǎng)度。該方法50還響應(yīng)于具有增加的變化的輸出信號(hào)而提供較短的濾波器長(zhǎng)度。在步驟54中，線性濾波方法50提供基于SPR傳感圖中的信號(hào)的斜率而確定線性濾波器的最佳長(zhǎng)度。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，由快速斜率檢測(cè)器(fast slope detector) 56、慢速斜率檢測(cè)器(slow slope detector) 58和鎖定截距線性誤差LILE檢測(cè)器60執(zhí)行步驟54?？焖傩甭蕶z測(cè)器56安排為執(zhí)行計(jì)算以檢測(cè)輸出信號(hào)中作為干擾和階躍的快速變化，而慢速斜率檢測(cè)器58安排為執(zhí)行計(jì)算以檢測(cè)慢速變化的信號(hào)(例如，慢速和中速動(dòng)力學(xué))。LILE檢測(cè)器60允許在高線性斜率期間濾波，其中平均濾波器不使信號(hào)失真。所有的檢測(cè)器56、58、60將所計(jì)算出的特征轉(zhuǎn)化成具體的濾波器長(zhǎng)度FFL，使用下式中的閾值和因子FFL = SD*e-(l特征卜閾值)*因子等式1，其中SD =采樣延遲。斜率檢測(cè)器56、58兩者都在窗口中使用數(shù)據(jù)的線性模型計(jì)算作為隨機(jī)噪聲的環(huán)境中的最佳斜率，參見(jiàn)下面的等式2。不同的是快速斜率檢測(cè)器56有短窗口并且慢速斜率檢測(cè)器58有大的窗口。將斜率轉(zhuǎn)化為濾波器長(zhǎng)度的參數(shù)應(yīng)該考慮快速斜率比慢速斜率更多地受到噪聲的影響。所以快速斜率檢測(cè)器56不能檢測(cè)到小的和慢速斜率變化。LILE檢測(cè)器60與在短窗口中基于在先迭代的濾波器長(zhǎng)度的傳感圖數(shù)據(jù)相比以最佳確定的線性曲線計(jì)算作為均方根誤差(Root Mean Square Error, RMSE)。最佳確定的線性曲線中的截距參數(shù)優(yōu)選強(qiáng)制穿過(guò)在先濾波的輸出值以防止過(guò)度調(diào)整局部數(shù)據(jù)。例如，LILE檢測(cè)器60中的高曲率信號(hào)與調(diào)整線性曲線到每個(gè)窗口而不受限制相比將給出更大的誤差。由于LILE檢測(cè)器60對(duì)于高曲率信號(hào)給出較大誤差，所以濾波器長(zhǎng)度將謹(jǐn)慎增加。斜率檢測(cè)器56、58兩者的計(jì)算均盡可能早地完成，例如因?yàn)榭焖傩甭蕶z測(cè)器56具有較小的窗口，所以快速斜率檢測(cè)器56的計(jì)算早于慢速斜率檢測(cè)器58，以及對(duì)于濾波輸出當(dāng)前時(shí)間靠前。由于采樣延遲SD這是可能的。使用在先濾波器長(zhǎng)度+1(在此具體時(shí)間的最大可能的濾波器長(zhǎng)度)確定斜率窗口大小。在該斜率窗口大小內(nèi)計(jì)算快速和慢速斜率檢測(cè)器56、58兩者的最大斜率。該最大斜率用作等式I中的特征參數(shù)。限制濾波器長(zhǎng)度以在兩個(gè)樣本之間減少或增加小于或等于一個(gè)樣本。由于增加多于一個(gè)樣本會(huì)包括比上次點(diǎn)所做的更早的樣本。斜率檢測(cè)器計(jì)算56、58的每一返回濾波器長(zhǎng)度并且由LILE檢測(cè)器60所返回的這兩個(gè)濾波器長(zhǎng)度中的最小和最大濾波器長(zhǎng)度被用于控制所使用的平均濾波器長(zhǎng)度。在一個(gè)線性濾波方法50的實(shí)施例中，最佳斜率(optimal slope)OS計(jì)算執(zhí)行為
nVxy-YxV'y
OS= ^等式 2，
_LXLX其中η =元件數(shù)量，X =時(shí)間向量并且y =響應(yīng)向量。圖4示出算法迭代過(guò)程80的示例，其中一個(gè)輸入樣本82給出了一個(gè)濾波的輸出樣本84。對(duì)于在其上采集傳感圖的儀器平臺(tái)精細(xì)調(diào)諧一個(gè)或多個(gè)輸入?yún)?shù)設(shè)置86。這些設(shè)置可包括例如快速斜率閾值(FST)、快速斜率因子、快速斜率窗口長(zhǎng)度(FSWL)、慢速斜率閾值、慢速斜率因子、慢速斜率窗口長(zhǎng)度(SSWL)、LILE閾值(LILET)、LILE因子、LILE最大濾波器長(zhǎng)度。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，F(xiàn)ST 88和LILET90在濾波期間自動(dòng)更新并存儲(chǔ)為用于隨后的傳感圖采集92中的閾值估計(jì)，例如用于下一循環(huán)的在先閾值參數(shù)86。在最小比較器(min comparator) 98中比較來(lái)自慢速斜率94和快速斜率檢測(cè)器96的輸出濾波器長(zhǎng)度。最短濾波器長(zhǎng)度前移到最大比較器(max comparator) 100,在那里其與來(lái)自LILE檢測(cè)器102的輸出濾波器長(zhǎng)度進(jìn)行比較并且最長(zhǎng)的濾波器長(zhǎng)度前移到可變長(zhǎng)度線性濾波器104。延遲模塊106安排成延遲傳感圖數(shù)據(jù)82例如采樣延遲SD，以便為斜率檢測(cè)器94、96、102計(jì)算要使用的濾波器長(zhǎng)度。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例中，迭代過(guò)程包括以下步驟 在開(kāi)始時(shí)的樣本緩沖器(sample buffer) SB中插入長(zhǎng)度為2*SD的輸入樣本。樣本齡期將隨緩沖指數(shù)的增加而增加?！な褂糜蒄SWL確定的小的η和公式2計(jì)算快速斜率(fast slope) FS·在快速斜率緩沖器(fast slope buffer) FSB中存儲(chǔ)FS?！な褂糜蒘SWL確定的大的η和公式2計(jì)算慢速斜率(slow slope) SS·在慢速斜率緩沖器(slow slope buffer) SSB中存儲(chǔ)SS。 定義要使用的可能的濾波器長(zhǎng)度(possible filter length), PFL =在先迭代濾波器長(zhǎng)度+1·使用由PFL和對(duì)應(yīng)于輸入樣本時(shí)間+SD的時(shí)間位置所確定的時(shí)間窗口中的FSB來(lái)計(jì)算最大快速斜率(maximum fast slope)MFS0·使用由PFL和對(duì)應(yīng)于輸入樣本時(shí)間+SD的時(shí)間位置所確定的時(shí)間窗口中的SSB來(lái)計(jì)算最大慢速斜率(maximum slow slope)MSS。
定義用于 LI LE 計(jì)算的 Y 向量，LI LEY = SB (SD 土 LSBW)，其中 LSBW 確定為 min (PFL，LILE最大濾波器長(zhǎng)度)。定義LILEX作為向量=I到2*LSBW·計(jì)算斜率LILES，用于使用等式2和LILEY計(jì)算LILE·計(jì)算鎖定截距，LILEI =在先濾波的輸出-LILES*在先濾波的輸出樣本時(shí)間·計(jì)算線性誤差的RMSE，
權(quán)利要求
1.一種由表面等離子共振器件所生成的傳感圖中的噪聲的線性濾波方法，所述方法包括 提供可變長(zhǎng)度的線性濾波器以濾波所述傳感圖中的輸出信號(hào)；以及基于所述傳感圖中的信號(hào)的斜率和鎖定截距線性誤差LILE檢測(cè)器來(lái)確定所述線性濾波器的最佳長(zhǎng)度。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所提供的所述線性濾波器包括對(duì)稱(chēng)有限沖擊響應(yīng)濾波器。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所提供的所述線性濾波器包括可變長(zhǎng)度對(duì)稱(chēng)移動(dòng)平均濾波器。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述濾波器長(zhǎng)度動(dòng)態(tài)變化來(lái)確保所述傳感圖中的信號(hào)保持指示關(guān)鍵生化過(guò)程的特性。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，當(dāng)在信號(hào)中的變化減少時(shí)進(jìn)一步確定較長(zhǎng)的濾波器長(zhǎng)度。
6.如權(quán)利要求I所述的方法，當(dāng)在信號(hào)中的變化增加時(shí)進(jìn)一步確定較短的濾波器長(zhǎng)度。
7.如權(quán)利要求I所述的方法，其中基于所述傳感圖中的信號(hào)的斜率來(lái)確定所述線性濾波器的最佳長(zhǎng)度是由快速斜率檢測(cè)器和慢速斜率檢測(cè)器執(zhí)行的，以及其中基于所述斜率的所述線性濾波器的最佳長(zhǎng)度選擇為由所述斜率檢測(cè)器提供的作為最短濾波器長(zhǎng)度。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述線性濾波器的最佳長(zhǎng)度選擇為基于所述斜率的所述線性濾波器的最佳長(zhǎng)度的最長(zhǎng)濾波器長(zhǎng)度和基于所述LILE檢測(cè)器的所述線性濾波器的最佳長(zhǎng)度。
9.一種由表面等離子共振器件所生成的傳感圖中的噪聲的線性濾波方法，所述方法包括 提供可變長(zhǎng)度的線性濾波器以濾波所述傳感圖中的輸出信號(hào)； 基于鎖定截距線性誤差LILE檢測(cè)器來(lái)確定第一濾波器長(zhǎng)度； 基于多個(gè)事件之間的信號(hào)的斜率來(lái)確定第二濾波器長(zhǎng)度； 比較所述第一濾波器長(zhǎng)度和所述第二濾波器長(zhǎng)度；以及 選擇所述第一濾波器長(zhǎng)度和所述第二濾波器長(zhǎng)度中的較長(zhǎng)的長(zhǎng)度。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，進(jìn)一步基于信號(hào)的瞬時(shí)斜率來(lái)提供所述第二濾波器長(zhǎng)度。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，進(jìn)一步基于實(shí)時(shí)特性來(lái)提供濾波算法，其中輸出延遲規(guī)定量。
全文摘要
由表面等離子共振器件所生成的傳感圖中的噪聲的線性濾波方法，該方法包括提供可變長(zhǎng)度的線性濾波器以濾波該傳感圖中的輸出信號(hào)；以及基于該傳感圖中的信號(hào)的斜率和鎖定截距線性誤差LILE檢測(cè)器來(lái)確定該線性濾波器的最佳長(zhǎng)度。
文檔編號(hào)G01N21/55GK102884418SQ201180017242
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月29日
發(fā)明者T·塞德曼 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理生物科學(xué)股份公司