專利名稱：傳感器、傳感器陣列以及操作傳感器的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及傳感器。另外，本發(fā)明涉及傳感器陣列。此外，本發(fā)明涉及操作傳感器的方法。
背景技術：
生物傳感器指能夠用于檢測分析物的設備，其結合了生物學的部件與物理化學的 或物理的檢測器部件。例如，生物傳感器可以基于這樣的現(xiàn)象例如當抗體的抗體結合片段或單鏈DNA 序列作為捕捉分子與目標分子的對應序列或結構相配時，在生物傳感器表面上固定不動的 捕捉分子會與流體樣品中的目標分子選擇性地雜交(hybridize)。當這種雜交或傳感器事 件在傳感器表面處發(fā)生時，這可以被檢測為傳感器事件，會改變該表面的電氣屬性。US 2004/0110277公開了一種生物傳感器，其包括傳感器單元矩陣，其中將傳感 器單元布置成矩陣；行驅動器，其向排列在該矩陣的行方向中的一組傳感器單元提供特定 的電壓信號；以及列驅動器，其向排列在該矩陣的列方向中的一組傳感器單元提供特定的 電壓信號。每個傳感器單元均包括電容元件，其包括具有探針DNA分子的一對相反的電 極，該探針DNA分子與被固定到電極表面的目標DNA分子選擇性地反應；晶體管，將其柵極 端子連接到所述電容元件，使得根據(jù)由DNA的雜交所改變的電容元件的電容變化量來引起 從該晶體管的漏極端子輸出的電流值改變；以及開關元件，其將從列驅動器提供的電壓信 號提供到所述晶體管的電流輸入端子。傳統(tǒng)傳感器芯片具有信噪比太小的問題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的在于提供一種具有足夠大的信噪比的傳感器。為了實現(xiàn)上述目的，提供根據(jù)獨立權利要求的傳感器、傳感器陣列和操作傳感器 的方法。根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例，提供一種用于檢測微粒的傳感器，該傳感器包 括電極(其可以形成電容器的一個極板)；傳感器活性區(qū)(例如包括捕捉分子)，其覆蓋電 極(例如以這樣的方式進行布置在該傳感器活性表面處發(fā)生的傳感器事件對電極的電氣 條件有影響)并且對微粒敏感；第一開關元件，當閉合該第一開關元件時(即，當該第一開 關使得電極與提供第一電位的節(jié)點之間能夠導電耦接成為可能時)，可操作使電極(在第 一時間)處于第一電位；第二開關元件，當閉合該第二開關元件時(即，當該第二開關使得 電極與提供第二電位的另一個節(jié)點之間能夠導電耦接時)，可操作使電極(在可以不同于 第一時間的第二時間)處于第二電位；以及檢測器，其被用于基于傳感器在使電極處于第 一電位的操作模式中和在使電極處于第二電位的操作模式中的電氣屬性改變來檢測微粒 (例如，改變的量可以依賴于微粒的存在/不存在或濃度，這是因為在傳感器活性區(qū)的環(huán)境中的(例如電介質)微粒的累積會改變電極的電氣屬性，特別是電容)。根據(jù)本發(fā)明的另一個示例性實施例，提供一種傳感器陣列，其包括具有上述特征 的多個傳感器的布置。然而，多個傳感器可以共享相同的電位或電位源。根據(jù)本發(fā)明的又一個示例性實施例，提供一種使用傳感器檢測微粒的方法，該方 法包括使覆蓋電極的傳感器活性區(qū)與微粒接觸，使電極處于第一電位，隨后使電極處于第 二電位，并且基于傳感器在使電極處于第一電位的操作模式中和在使電極處于第二電位的 操作模式中的電氣屬性改變來檢測微粒。術語“傳感器”可以特別表示能夠被用于檢測微粒的存在/不存在甚至是微粒濃 度的任何設備。術語“生物傳感器”可以特別表示能夠被用于檢測包括諸如DNA、RNA、蛋白質、酶、 細胞、細菌、病毒等生物分子的分析物的任何設備。生物傳感器可以結合生物學的部件(例 如，在傳感器活性表面處能夠檢測分子的捕捉分子)與物理化學的或物理的檢測器部件 (例如，具有能夠被傳感器事件改變的電容的電容器)。術語“(生物)傳感器芯片”可以特別表示將(生物)傳感器特別地在半導體技術 中，更特別地在硅半導體技術中，更加特別地在CMOS技術中，形成為集成電路，也就是說形 成為電子芯片。歸功于微處理技術的使用，單片地集成的生物傳感器芯片具有非常小的尺 寸的屬性，并且特別是當生物傳感器芯片的尺寸或更確切地說當其部件的尺寸接近或達到 生物分子的尺寸的數(shù)量級時，可以因此具有較大的空間分辨率和較高的信噪比。術語“生物微粒”可以特別表示在生物學中或在生物的或生化的過程中起重要作 用的任何微粒，諸如DNA、RNA、蛋白質、酶、細胞、細菌、病毒等。術語“傳感器活性區(qū)”可以特別表示能夠與流體樣品相互作用使得在該傳感器活 性區(qū)中會發(fā)生檢測事件的傳感器的暴露區(qū)域。換句話說，傳感器活性區(qū)可以是傳感器設備 的實際敏感區(qū)，在該區(qū)域中發(fā)生形成感測基礎的過程。術語“襯底”可以表示任何適當?shù)牟牧希T如半導體、玻璃、塑料等。根據(jù)一個示例 性實施例，術語“襯底”可以被用于一般地限定在所關心的層或部分之下和/或之上的層的 元件。而且，襯底可以是在其上形成層的任何其他基礎，例如半導體晶片(諸如硅晶片或硅 芯片)。還可以將層序列歸入在此使用的術語襯底。這種層序列可以被形成在襯底上和/ 或襯底中，即可以是其一部分。術語“流體樣品，，或“分析物”可以特別表示物質的相的任何子集。這種流體可以 包括液體、氣體、等離子體和(在某種程度上的)固體以及它們的混合物。流體樣品的范例 是包含DNA的流體、血液、皮下組織中的胞間液、肌肉或腦組織、尿或其他體液。例如，流體 樣品可以是生物物質。這種物質可以包括蛋白質、多肽、核酸、DNA鏈等。分析物可以特別表 示包含要被分析的生物分子的物質(例如，血漿、唾液、尿、食物樣品等，通常經過預處理)。術語“捕捉探針”可以特別表示能夠從分析物中捕捉特定目標分子的分子。術語“電解質”可以特別表示包括表現(xiàn)為導電介質的自由離子的物質(例如，鹽 水)。術語“電解電容器”可以特別表示包括涂覆有絕緣層(電介質)的金屬電極和電 解質電極的或由其組成的電容器。該電解質可以通過另一金屬與到該電解質的導電界面連接。
術語“氧化還原電對”可以特別表示能夠與電極表面交換一個或多個電子的分子。術語“SAM”可以特別表示有機分子的自組裝單層。SAM可以表示襯底上由單層分 子構成的表面。通過在襯底表面上增加所希望的分子的溶液并洗掉多余部分可以簡單地制 備自組裝單層。根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例，提供一種具有兩個開關元件的傳感器元件，這 兩個開關元件被用于將電極與兩個不同電位(可以被表示為轉移電位和放電電位)中的一 個電位選擇性地耦接或去耦接，該電極與在這兩個開關元件之間提供的傳感器活性部分功 能接觸。傳感器活性區(qū)和電極可以一起形成類似電容器的結構(其可以由電解質電極完 成)，其中電容的值依賴于在傳感器活性區(qū)是否發(fā)生傳感器事件。從而，當將這種感測電容 器首先與第一電位耦接然后與第二電位耦接時，在任意地重復一次或多次的這種過程期間 的凈電荷流可以是表現(xiàn)出傳感器元件的特征參數(shù)，并且因此表現(xiàn)出微粒的定性的或定量的 確定?？梢酝ㄟ^檢測器檢測(例如通過電流表)這個或其他電氣參數(shù)，并且即使在只有單 個的生物分子與在傳感器活性區(qū)上固定不動的對應的互補捕捉探針雜交的情況中，也可以 允許高精度地檢測傳感器事件。當采用被制作的足夠小的納米電極時，這種結構特別有利。例如，這種納米電極可 以被制成具有250nm、130nm或更小的尺寸，并且可以例如被實現(xiàn)為具有與所要檢測的生物 分子的尺寸接近的尺寸的感測口袋(sensing pocket)。這允許獲得信噪比的顯著改進。例 如，在銅納米電極上，可以提供自組裝單層(SAM)，其被特定地設計為附著諸如抗體的捕捉 分子。然后，該銅電極可以結合第二電極而被用作電容器，該第二電極可以是半導體層序列 的另一個金屬化層或者可以是除半導體層序列外所提供的反電極。然后，傳感器事件(諸 如在SAM層上固定不動的捕捉分子與樣品中的目標分子之間的雜交事件)可以改變電容器 的電容值。在下文中，將說明傳感器的另外的示例性實施例。然而，這些實施例也應用于傳感 器布置和所述方法。電極可以是亞微米電極。換句話說，電極可以具有微米級或更小數(shù)量級的線性尺 寸。具體而言，電極可以是納米電極，特別地可以具有在基本上一個納米到基本上幾百納米 的范圍中的尺寸。通過提供具有這種小尺寸并且從而具有這種小面積的電極，在操作開關 元件將電極與第一電位和第二電位交替地電耦接的結構中，可以顯著地提高檢測靈敏度， 這是因為在這種結構中，在傳感器活性區(qū)處的已經很少的雜交事件或單一的雜交事件會導 致在電極處的可測量的電信號。電容元件可以是單電極，其面積可與先進的CMOS工藝中的通孔(互連)插頭的橫 截面的面積相比。小的物理尺寸對于實現(xiàn)單分子解決方案是有利的。電極尺寸越小，作為 單分子捕捉的結果的相對電容改變越高。在電極面積上所捕捉的生物分子的足跡面積可以 確定對應的電容改變。沒有被所捕捉的分子覆蓋的所有電極面積實際上可以作為與由單分 子捕捉引起的電容改變并聯(lián)的寄生電容。這就是為什么電極面積應當盡可能小。特別合適 的電極是與分子一樣小，被提供的電極間隔足夠小以保證合理的表面覆蓋。單分子的可檢 測性是實現(xiàn)足夠高的信噪比的要點。通常，如果(除分子大小外的)全部尺寸都用CMOS工 藝節(jié)點的特征尺寸(90nm、65nm、45nm等)進行定標，則信噪比(其可以是信號幅度的平方 除以噪音的方差)與電極電容和其寄生的并聯(lián)電容之和的倒數(shù)或多或少地成比例。這就是
7為什么最小的可能的電極適合于單分子檢測。但是將電極大小(例如稍稍地或很大地)定 標在CMOS工藝節(jié)點的特征大小之下并沒有任何更多的幫助，這是因為當表面覆蓋度保持 減少時，靈敏度在由寄生確定的值處飽和。當傳感器活性區(qū)包括納米電極時，電極的尺寸可以是納米數(shù)量級，例如可以小于 300nm，例如可以小于或等于250nm，或者可以小于或等于130nm。納米電極越小，傳感器口 袋或平面?zhèn)鞲衅鞅砻嬖矫舾?。納米電極可以包括銅材料，特別地包括被自組裝單層(SAM)覆蓋的銅材料。這些 材料可以作為氧化保護層或作為阻擋層或者用于使得捕捉分子能夠成鍵(bonding)，從而 允許采用相對敏感的材料銅，由于其高電導率和可塑性，該材料銅高度地適合加工需要。銅 材料具有與通常在生物感測中使用的金相似的化學屬性，但是因為金會迅速擴散到在硅工 藝技術中使用的很多材料之中從而使IC的性能惡化、難于蝕刻、并且在清除過程中難以去 除金殘余，所以金具有顯著的缺點。然而，本發(fā)明的較少優(yōu)選實施例也可以包括金。另外， 也可以使用諸如鋁或類似的材料，并且甚至金也可以是這種材料的較少優(yōu)選的范例。第一開關元件和/或第二開關元件可以是晶體管。這種晶體管可以具有柵極區(qū)并 且可以具有兩個源極/漏極區(qū)?？梢詫⑦@種開關晶體管的柵極區(qū)耦接到按照“高”或“低” 的操作模式操作該晶體管的時鐘信號，從而選擇性地使相應晶體管的兩個源極/漏極區(qū)之 間的溝道區(qū)成為導電或不導電的。將兩個開關晶體管中相應的一個開關晶體管的一個源極 /漏極區(qū)耦接到相應的第一或第二電位，其中將這兩個開關晶體管的其他兩個源極/漏極 區(qū)彼此耦接并且耦接到電極，該電極還可以被表示為電容器的電容極板，類似傳感器區(qū)。晶 體管可以是場效應晶體管、雙極性晶體管等。可以將晶體管配置為N晶體管或P晶體管，例 如 P-M0S 或 N-M0S。傳感器活性區(qū)可以包括一個或多個適合于與微粒雜交的捕捉探針。例如，這種捕 捉探針可以是兩個DNA螺旋鏈中的一個，并且可以具有只與有互補序列的要被檢測的微粒 特定地雜交的屬性。因此，可以提供基于捕捉探針與特定微粒之間的雜交事件的高度特定 的傳感器活性區(qū)。根據(jù)一個示例性實施例，可以提供時鐘發(fā)生器，其用于為第一開關元件和第二開 關元件提供時鐘信號，以操縱第一開關元件和第二開關元件在閉合第一開關元件(也就是 說被耦接到第一電位)并且同時斷開第二開關元件(也就是說從第二電位去耦接)的操作 模式與斷開第一開關元件(也就是說從第一電位去耦接)并且同時閉合第二開關元件(也 就是說被耦接到第二電位)的操作模式之間交替。因此，由時鐘單元(其可以由CPU(中央 處理單元)控制，或者其是CPU)產生的時鐘信號允許將兩個開關元件操作為彼此互補，以 使得“耦接”和“去耦接”相位的非重疊序列成為可能。因此，提供給開關晶體管的兩個柵 極區(qū)的時鐘信號會是彼此相反的。這可以通過較少的努力使得具有兩個電位中的一個電位 的電容器傳感器的耦接/去耦接相位的可靠序列得以保證，并且保證了可以多次重復脈沖 或振蕩開關操作。通過重復這種開關模式，可以獲得檢測信號的時間平均，其可以進一步允 許提高精度，這是因為通過這種重復可以過濾掉或抑制人工產物。檢測器可以適合于在使電極處于第一電位和使電極處于第二電位的一個或多個 周期期間，基于在提供第一電位的節(jié)點與提供第二電位的節(jié)點之間的凈電荷轉移來檢測微 粒。如下面將要更加詳細地說明的那樣(具體參考圖1的說明)，通過本發(fā)明令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，與所說明的開關過程相關的所轉移的凈電荷是允許定性地確定微粒濃度的精確的參數(shù)。傳感器可以包括被配置為保持在固定的第三電位(其可以不同于第一電位和/或 第二電位)處的另一電極。這個固定的第三電位可以是該另一電極浸沒其中的電解質的電 解質電位?？梢酝ㄟ^也被浸沒在電解質中的反電極來維持該恒定的第三電位。可替換地， 如下面將要更加詳細地說明的那樣，可以通過對應地控制傳感器陣列的其他傳感器的電極 來維持該第三電位?？梢砸訡MOS技術制造該傳感器。適合于制造特定傳感器的CMOS世代 (generation)會依賴于所要獲得的電極的大小。例如，對于單分子生物傳感器，制造非常小 的電極是有利的，這導致選擇先進的CMOS技術世代。如果在另一個實施例中，希望提供較 大的電極，以便在其上固定較大數(shù)量的捕捉探針，則以前的CMOS技術會是適當?shù)倪x擇?？梢詫⑸飩鞲衅髟O備單片地集成在半導體襯底中，具體包括由第IV族半導體 (諸如硅或鍺)和第III-第V族半導體(諸如砷化鎵)構成的組中的一種半導體。傳感器可以適合于作為生物傳感器，特別地適合于作為能夠檢測甚至是個別或單 一分子的存在的單分子生物傳感器。該生物傳感器可以基于電容測量原理，并且可以是電 化學的生物傳感器。接下來，將說明傳感器陣列的另外的示例性實施例。然而，這些實施例也應用于傳 感器并且應用于所述方法。可以按照行和列(也就是說按照類似矩陣的結構)布置構成傳感器陣列的多個 (例如電氣相連的)傳感器?？梢詫⑿泻土胁贾脼楸舜舜怪迸帕?，產生矩形或類似矩陣的圖 案。可替換地，可以按照形成六邊形或類似圖案的行和列布置傳感器。在一個實施例中，可以為列中的至少兩個傳感器，特別地為列中的所有傳感器，共 同地提供第一電位，并且可以為行中的至少兩個傳感器，特別地為行中的所有傳感器，共同 地提供第二電位，反之亦然。通過采用這種同時向多于一個傳感器施加公共電位(諸如電 壓)的方法，能夠非常有效地控制整個系統(tǒng)，這是因為可以保持較小的電位控制的工作量?？梢詾樾兄械闹辽賰蓚€傳感器，特別地為行中的所有傳感器，共同地提供由時鐘 單元產生的時鐘信號。這種時鐘信號供給結構是有利的，這是因為通過一次向多個傳感器 同時地提供時鐘信號允許在傳感器陣列中只實現(xiàn)很少數(shù)量的時鐘產生單元。這還允許為不 同傳感器提供適當?shù)臅r鐘同步方案?？梢员舜祟嵉沟夭贾孟噜徯兄械膫鞲衅饕怨蚕碛傻谝浑娢缓偷诙娢粯嫵傻慕M 中的一個電位。換句話說，在類似矩陣的傳感器布置中，通過使用水平鏡面可以彼此幾何地 映射相鄰行(即，彼此直接臨近的行)的傳感器。這種結構可以允許在相鄰行并且在相同 列中的兩個傳感器共享用于提供第一和第二電位中的一個電位的相同的端子，導致了具有 較少數(shù)量的控制線的非常密集并且有效的配置?？梢员舜私惶娴刈?右定向地布置相鄰列中的傳感器以共享第一電位和/或第二 電位。換句話說，相鄰列中的傳感器也可以被彼此相反地布置，其中通過垂直鏡面可以幾何 地獲得這種傳感器映射。甚至這種布置可以有助于使得電信號供給方案更加有效。根據(jù)一個示例性實施例，可以將傳感器陣列單片地集成在襯底中。這種襯底可以 是半導體襯底或任何其他襯底。還可以通過在彼此之上提供的層序列來形成這種襯底。
在這種結構中，可以將多個傳感器的第一開關元件、第二開關元件和檢測器埋入 襯底中，即可以被提供在襯底表面之下，例如可以被布置在表示襯底的層序列的位于較低 層中的一層中。與之相反，可以將多個傳感器的電極和傳感器活性區(qū)提供在或接近于傳感 器陣列的表面。因此，電極會被暴露于分析中的流體樣品，以使得傳感器活性區(qū)與要被檢測 的微粒之間的功能相互作用成為可能。另外，傳感器電極與深深位于襯底之中的電子元件 的空間去耦接會進一步增加精度，這是因為通過將對應元件彼此布置的足夠遠可以抑制傳 感器事件與電子控制信號之間的所不希望的串擾，而這沒有顯著地降低單元布置的密度。 例如，至少有三個層，特別地至少有五個層，更特別地至少有八個層可位于埋入的部件與表 面邊緣部件之間。特別地，傳感器陣列還可以包括在多個傳感器的電極的相鄰電極之間的傳感器陣 列表面處的防潮結構。通過采用這種方法，可以安全地防止研究中的流體樣品滲入到傳感 器陣列之中，該流體樣品會擾亂嵌入在傳感器陣列之中的電子元件。通過提供這種防潮結 構(例如氟硅酸鹽玻璃)會提高傳感器陣列的壽命。傳感器陣列可以包括適合于(一次)選擇各行中的一行進行感測的選擇單元，其 中該選擇單元可以進一步適合于通過斷開所有其他行的第一開關元件和第二開關元件來 禁止所有其他行進行感測。因此，可以將未起作用的行簡單地偏置為非起作用，而一次只激 活單一的行?？商鎿Q地，可以提供適合于選擇各行中的一行進行感測的選擇單元，但還適合于 禁止所有其他行進行感測并且適合于閉合所有其他行中的至少部分行的第二開關元件來 提供反電極功能。只閉合放電開關以便在可重新配置的反電極中包括對應的電極。這不可 能通過轉移開關實現(xiàn)，因為那樣對應的電極將會與相同行中的起作用的傳感器元件并聯(lián)連 接。在這種結構中，沒有簡單地使當前不用于感測的電極成為不起作用的電極，而是控制其 作為反電極以便在被耦接到電解質的位置處為傳感器陣列提供恒定電位。因此，可以將當 前未使用的電極協(xié)同地用作可配置的反電極元件，這會使得分離的反電極是可有可無的， 并且可以促進傳感器陣列的小型可制造性。傳感器陣列還可以包括行外圍電路，該行外圍電路包括適合于選通行的多個多路 復用器。特別地，這種行外圍電路可以針對每個行對包括五個多路復用器，這五個多路復用 器被配置成提供時鐘信號來操作第一開關元件和第二開關元件，并且為相應行對的傳感器 提供第一電位或第二電位。注意，雖然可以將前面說明的本發(fā)明的方面與在獨立權利要求中說明的結構分離 地實現(xiàn)，然而，也可以與在此說明的任何實施例相結合。換句話說，前面說明的方面是本發(fā) 明的獨立的方面，其可以不與在此公開的其他措施一起被實現(xiàn)。根據(jù)這個方面，可以提供傳 感器陣列，其包括按照行和列布置的多個傳感器的布置，該傳感器陣列還包括行外圍電路， 該行外圍電路包括多個適合于選通行的多路復用器。該行外圍電路可以針對每個行對包括 五個(或另一個適當數(shù)量的)多路復用器，這五個多路復用器被配置成提供時鐘信號來操 作傳感器的開關元件，并且被配置以為相應行對的傳感器提供電位。通過這種每個行對五個多路復用器的結構，可以保證所有控制信號和使用信號的 有效供給，并且在不同的領域中都可以采用這種具有高通用性的行外圍電路，例如在生物 傳感器的領域中或者還用于控制存儲器單元的陣列。
傳感器陣列可以包括適合于選通列的列外圍電路。因此，除行外圍電路之外，可以 實現(xiàn)列外圍電路來調整并控制提供到各個列的電位。根據(jù)一個示例性實施例，可以提供具有一個或多個校準單元的校準行，每個校準 單元均被構造成沒有電極和傳感器活性區(qū)的多個傳感器中的每一個傳感器。換句話說，這 種校準行可以具有只缺少電極和傳感器活性區(qū)的傳感器。然而，在這種校準單元中可以存 在傳感器的所有其他部件，使得在這種校準單元處的信號測量可以是針對同樣由其他傳感 器檢測的非特定的地下信號(underground signal)的適當?shù)姆椒āＳ捎趯τ谛蕟卧?缺少與要被檢測的微粒的相互作用，通過允許基于由校準單元所確定的地下信號來校準所 測量的信號，校準行的使用可以提高信號的精度?？商鎿Q地，可以同時操作兩個或更多的校 準行來產生更大的校準信號(這對于在校準行中為缺少電極的影響進行補償是有利的)。 另外地或可替換地，對于校準行還可以提供單一的校準單元或校準列。通過使用包括多個校準單元的整個行，可以在單獨的校準信號之上計算平均值以 進一步提高校準參數(shù)的精度，這是因為通過采用這種方法可以抑制依賴于空間(例如邊緣 效應)的影響。多個傳感器中的至少部分傳感器的檢測器可以適合于通過將檢測信號與其他傳 感器中的至少部分傳感器的平均檢測信號進行比較，特別地通過將檢測信號與行的其他傳 感器的平均檢測信號進行比較，執(zhí)行自參考(self referencing)功能。例如，通過這種方 法可以抑制時間漂移影響，這是因為沒有以孤立的方式對單獨的信號進行考慮，而是與其 他傳感器的時間相關的平均檢測信號進行比較，其可以提高信噪比并且檢測甚至是單個生 物分子的存在。檢測器可以適合于在使電極靜態(tài)地處于第一電位并且從第二電位靜態(tài)地去耦接 的操作模式中檢測微粒。在這種操作模式中，沒必要發(fā)生切換，使得可以將時鐘信號保持在 恒定水平。在與時間無關的信號面前，有可能通過這種信號影響捕捉分子的屬性。生物傳感器芯片或微流體設備可以是傳感器設備、傳感器讀出設備、片上實驗室、 電泳設備、樣品傳送設備、樣品混合設備、樣品清洗設備、樣品凈化設備、樣品放大設備、樣 品提取設備或者雜交分析設備，或者可以是這些設備的一部分。特別地，可以在任何種類的 生命科學儀器中實現(xiàn)生物傳感器或微流體設備。對于任何方法步驟，可以實現(xiàn)從半導體技術已知的任何傳統(tǒng)過程。形成層或部 件可以包括類似CVD (化學汽相沉積)、PECVD (等離子體增強化學汽相沉積)、ALD (原子 層沉積)、電鍍或濺射的沉積技術。移除層或部件可以包括類似濕法蝕刻、等離子體蝕刻、 CMP (化學機械拋光)之類的蝕刻技術等，以及類似光學平版印刷術、UV平版印刷術、電子束 平版印刷術等圖形化技術。沒有將本發(fā)明的實施例限定為特定材料，所以可以使用很多不同的材料。對于導 電結構，可以使用金屬化結構、硅化物結構、多晶硅結構或導電聚合體結構。對于半導體區(qū) 或部件，可以使用晶體硅。對于絕緣部分，可以使用二氧化硅或氮化硅?？梢栽诩兙w硅晶片上或S0I (絕緣體上硅結構)晶片上形成生物傳感器?？梢詫崿F(xiàn)類似CMOS、BIPOLAR、BI CMOS的任何工藝技術。本發(fā)明的上述各方面和另外的方面通過在下文中將要說明的實施例的范例得以 呈現(xiàn)，并且結合這些實施例的范例得以說明。


結合實施例的范例，將在下文中更加詳細地說明本發(fā)明，但沒有將本發(fā)明限制于 所述實施例的范例。圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的傳感器。圖2示出了由金屬底板、自組裝單層(SAM)電介質和電解質頂板形成的金屬電解 電容器的剖面示圖，在SAM上不具有(左圖)和具有(右圖)被捕捉的生物分子。圖3示出了通過安捷倫(Agilent)的精確阻抗分析器(Precisionlmpedance Analyser) 4294A在0. 5Vrms振蕩器電平處的10fF的對于電容測量的可實現(xiàn)的靈敏度(其 中10-fF線觸及10%精確度等高線)。圖4示出了亞德諾半導體(Analog Device)“具有溫度傳感器的24位電容到數(shù)字 轉換器” IC AD7745和AD7746的電容輸入噪聲和分辨能力對轉換時間。圖5示出了根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的具有共享的(水平的)控制和放電線與 (垂直的)轉移線的納米電極和對應的開關晶體管的陣列。圖6示出了根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的傳感器陣列的相同部分的示意圖(左 圖)和布局圖(右圖)。圖7到圖11分別示出了根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的傳感器陣列的相同部分的 示意圖(左圖)和布局圖(右圖)。圖12示出了通過根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的傳感器陣列的納米電極沿列方向 的剖面。圖13示出了具有根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的模擬多路復用器開關的通用行外 圍電路。圖14示出了根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的圖13的行外圍電路的信號的說明。圖15示出了根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的列外圍電路。圖16示出了根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的系統(tǒng)結構。圖17示出了根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的可替換的系統(tǒng)結構。圖18示出了具有根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的校準行的傳感器陣列的系統(tǒng)結 構。圖19示出了具有根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的校準行的傳感器陣列的可替換的 系統(tǒng)結構。
具體實施例方式
附圖中的圖示是示意性的。在不同的附圖中，為相似或相同的元件提供相同的附 圖標記。在下文中，參考圖1，將說明根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的生物傳感器100。生物傳感器100適合于檢測生物微粒(未在圖1中示出)。生物傳感器100包括 電極102作為在圖1中用C表示的電容器的第一電容極板。由電解質電極118 (例如按照與 圖2類似的方式)形成第二電容極板。通過分離的另外的電極(未示出)連接電解質119， 將電解質119連接到電位\。
傳感器活性區(qū)104覆蓋電極102并且對于生物微粒敏感。提供第一場效應開關晶體管106，當閉合第一開關元件106時，可操作使電極102 處于第一電位VT。換句話說，當由時鐘單元110提供的時鐘信號 處于“高”電平時，晶 體管106的溝道是導電的，使得在第一開關晶體管106的源極/漏極區(qū)之間電耦接成為可 能，從而將電極102直接耦接到電位VT。在將電極102耦接到第一電位VT期間，提供到第 二開關場效應晶體管108的柵極的第二時鐘信號處于“低”電平，使得在電極102與第 二電位VD之間不提供導電耦接。在另一個操作模式中，當閉合第二開關元件108時，將電極 102耦接到電位VD，并且在此時通過向第一場效應開關晶體管106施加“低”信號同時將電 極102從電位\去耦接。圖中120、140示出了互補時鐘信號0\和①D。更具體而言，將電極102耦接到第一開關晶體管106的第一源極/漏極區(qū)并且耦 接到第二開關晶體管108的第一源極/漏極區(qū)。將第一電位\施加于第一開關晶體管106 的第二源極/漏極區(qū)。將第二電位VD施加于第二開關晶體管108的第二源極/漏極區(qū)。將 時鐘信號^\施加于第一開關晶體管106的柵極。將時鐘信號。D施加于第二開關晶體管 108的柵極。通過確定或測量在使電極102處于第一電位VT的操作模式中和在使電極102 處于第二電位VD的操作模式中傳感器100的電氣屬性的變化，可以由檢測單元(未在 圖1中示出)檢測生物微粒與傳感器活性區(qū)104之間的雜交事件。這種電荷轉移的調制 (modulation)會被存在或不存在微粒時的電容C的改變所影響，或者是此改變的結果。圖1示出了在第一時間、處的操作模式中的傳感器100，其中時鐘信號0\是“低” 并且時鐘信號。D是“高”，使得在電極102與第二電位VD之間的耦接被激活(如箭頭114 所指出的那樣)，而將電極102從第一電位\去耦接。與之相反，在圖1中另外示出的時 間t2處，時鐘 是“高”并且時鐘是“低”，使得將電極102耦接到第一電位VT(如箭頭 116所指出的那樣)，并且將電極102從第二電位VD去耦接。通過一次或多次執(zhí)行圖1所示的操作循環(huán)，可以確定凈電荷流，其可以被作為用 于得到關于在傳感器活性區(qū)104的環(huán)境中存在或不存在微粒并且甚至是微粒的濃度的信 息的基礎。因此，可以獲得關于分析中的樣品的定性的或定量的信息。在電極102上固定捕捉探針，形成傳感器活性區(qū)104的一部分，傳感器活性區(qū)104 另外還可以包括自組裝單層(在圖2中示出并且表示為附圖標記202)。時鐘單元110適合于向第一開關元件106和第二開關元件108提供時鐘信號
和Od，以便操作第一開關元件106和第二開關元件108在閉合第一開關元件106并且同時 斷開第二開關元件108 (t2)的操作模式與斷開第一開關元件106并且同時閉合第二開關元 件108(、)的操作模式之間交替。在這個配置期間，可以以由反電極提供的固定的第三電位VJ呆持電解質119，該反 電極與傳感器活性表面104浸沒其中的電解質119導電接觸。通過如下假設示意性地畫出圖1中的電解電容器C -第一電極102是金屬極板；-電介質104是傳感器活性區(qū)，其對于生物微粒敏感。在此將其畫為第一電極102 與第二電極118之間的空白空間；-第二電極118是傳感器活性區(qū)104與電解質119之間的界面。其包括自組裝單層(SAM，如果存在)和電解質中的所謂“擴散雙層”。擴散雙層是直接在第一電極和電場穿 透的SAM(如果存在)之上的電解質的部分。對于具有生理的鹽分濃度的電解質來說，其具 有1納米的數(shù)量級的厚度。所以，SAM(如果存在)的電容和擴散雙層的電容的串聯(lián)連接確 定了電容器C的實際電容。-電解質119形成第二電極118與連接電位\的位置(未示出)之間的導電路徑。接下來，將說明關于信噪比的描述。圖1示出了生物傳感器100的示例性實施例。首先，閉合放電開關晶體管108，將 “生物電解質”電容器c放電至放電電壓VD。在隨后斷開放電開關108之后，電容器C上的 電荷QD是qd = (vD-vL) (C+Cp)(1)其中八是流體的電壓，并且CP是與電容器C并聯(lián)的寄生電容。由于放電開關108 的串聯(lián)電阻的熱噪聲，在被放電的電容器C上的電荷從一個被放電狀態(tài)波動到另一個被放 電狀態(tài)?？梢员槐硎緸椤皬臀辉肼暋钡倪@些波動的方差是ctQd2 =kBT(C + CP)(2)其中kB是玻爾茲曼常數(shù)，并且T是絕對溫度。隨后，閉合轉移開關晶體管106，將電容器C充電至轉移電壓VT。在隨后斷開轉移 開關106之后，電容器C上的電荷是Qt = (VT-VL) (C+Cp)(3)由于轉移開關106的串聯(lián)電阻的熱噪聲，在被充電的電容器C上的電荷也從一個 被充電狀態(tài)波動到另一個被充電狀態(tài)。這些波動的方差是aQr2 =kBT (C + CP)(4)在N個放電/轉移周期之后，從轉移端子106 (在電壓VT處)轉移到放電端子 108(在電壓VD處)的凈電荷Q是Q = N(Qt-Qd) = N(Vt-Vd) (C+Cp)(5)因為被放電和被充電狀態(tài)的電荷波動是無關的(它們源自不同的無關噪聲源)， 所以Q的方差是<jq2 = N(cxqt 2+ctQd2) = 2NkBT(C + CP) (6)作為由一個或多個生物分子的捕捉所引起的電容器C中的變化SC的結果，Q中 的變化是8 Q = N(Vt-Vd) 8 C(7)為了能夠在N個放電/轉移周期之后檢測這個電容變化，信噪比
略⑴
L 3」 2 2kBT(C + CP)應當足夠高(精確的數(shù)量依賴于所需要的檢測誤差概率)。實際上，必須考慮用于 測量Q的電路的另外的噪聲源。因此，(8)是能夠獲得的信噪比的上限。最大的可容忍的調制電壓|VT_VD|由C的電介質可靠性屬性所限制，S卩，自組裝單 層(SAM)的漏電流、老化、電介質嘩等。因此，對于給定的SAM和固定的N，最大化信噪比的 策略依賴于使用情況。
14
接下來，將說明表面覆蓋分數(shù)(fraction)測量。為簡單起見，通過從電容器C的總面積A消除小面積Af (所捕捉的分子在SAM上 的足跡)(參見圖2)來說明在SAM上捕捉生物分子的影響。所以，與由被捕捉的生物分子 導致的SAM的表面覆蓋分數(shù)y = ~f-(9)
A關聯(lián)的電容改變是6 C = - Y C(10)其中K是被捕捉的生物分子的數(shù)量。在固定的、處，最大信噪比
啤 uw (11)
L 」 crg2 2kBT(C + CP)隨C的增加而增加。所以，對于這種使用情況，C與其面積A應當盡可能大。對于適當設計的電路，寄生電容器CP受控于兩個開關晶體管106、108的寄生電容 (主要是柵極電極與源極/漏極區(qū)之間的結電容和疊加電容)。對于放電開關108和轉移 開關106的固定串聯(lián)電阻，每個連續(xù)的CMOS工藝節(jié)點(0. 35iim、0. 25iim、0. 18 y m等)通 常具有小于其前代的CP。但是因為C必須大，沒有必要按照比所需要的CMOS世代更先進的 CMOS世代來實現(xiàn)電路，所需要的CMOS世代是為了與C相比保持CP較小并且為了使在由C 及其周圍空間所覆蓋的面積中的開關晶體管106、108適合于將所需要的CMOS世代與鄰近 的電容器隔離。因此，可以按照“老的”CMOS工藝來設計用于測量表面覆蓋分數(shù)的生物傳感 器100(這會是給予老的CMOS加工第二次生命的有吸引力的機會)。接下來，將說明單分子生物傳感器。測量表面覆蓋分數(shù)的生物傳感器可以被用于測量所捕捉的分子的全體的平均屬 性。此外，其大電極面積需要具有非常低的缺陷密度的SAM。單分子生物傳感器會被需要來 克服這些限制。其提供了測量單獨的生物分子的屬性的潛力。此外，由于其較小的電極面 積，可以通過具有更高缺陷密度的SAM獲得相當大部分的起作用的電極的(可以檢測并去 除壞的電極)。通過6 C = -Afc0(12)給出與捕捉單個生物分子相關的電容改變，其中由電介質(SAM)和電極(金屬極 板和電解質)的屬性所確定的C的表面電容密度 是恒定的。相關的最大信噪比 隨C和CP的減少而增加。因此，先進的CMOS世代的小特征尺寸為實現(xiàn)C和CP的 最小的可能的值提供了有利條件。在適當?shù)脑O計中，通過納米電極和被設計為使用最小特征尺寸的開關晶體管，C和 CP通常是可比較的值。因此，通過用于制作特征尺寸以下的納米電極的專門工藝選項來擴展CMOS工藝只具有有限的優(yōu)點，因為這沒有同時減少寄生電容CP，并且這沒有減少由傳感 器單元占用的面積(導致了傳感器的敏感表面面積分數(shù)的減少)。因此，定標為下一代更先 進的CMOS對于進一步提高信噪比是顯而易見的手段。可以得出結論，用于表面覆蓋分數(shù)測量的電容性生物傳感器可以具有大電極并且 可以按照老的CMOS工藝來實現(xiàn)。單分子生物傳感器可以具有最小的可能的電極并且可以 按照先進的CMOS世代實現(xiàn)。在下文中，基于已被開發(fā)的本發(fā)明的示例性實施例將說明本發(fā)明的一些認識。電子生物傳感器之所以吸引人是因其與CMOS工藝的潛在的相容性。這允許將傳 感器電子與類似到外界的電子界面、可編程的功能、以及片上數(shù)據(jù)存儲和處理的另外的特 征進行集成。通常，這種傳感器包括浸沒在分析物中的一個或多個電極。分析物通常表現(xiàn) 為類似液體的電解質。將捕捉探針直接地或者通過在電極表面與捕捉探針之間的一些中間 層附著于電極表面。這種中間層的范例是SAM和電介質層，或者是這兩者的結合。傳統(tǒng)上，傳感器電極比其應當檢測和/或識別的分子的大小大很多。然而，定標為 納米級別的電極可以增加生物傳感器的性能。在下文中，將提及傳統(tǒng)的電容性生物傳感器。圖2是包括金屬底板204、自組裝單層(SAM)電介質202和電解質頂板206的金屬 電解電容器200的剖面示圖，在SAM 202上不具有(左圖)和具有(右圖)被捕捉的生物 分子208。電容性生物傳感器的檢測原理可以基于對電解電容器200的電容的測量。金屬電 極204的表面被覆蓋有作為電介質的有機分子的薄(大約2nm厚)SAM 202(圖2，左圖)。 電極電容是C = c。A(15)其中C(1是電容表面密度而A是電極面積。對于具有大約一納米厚度的典型的烷 烴硫醇SAM，C(I的值大約是0. 04F/m2 (精確的值會取決于電極表面的類似其在納米級別上的 粗糙度的細節(jié)，取決于SAM的成分和密度等)。所以，對于具有0.015i!m2(按照90nm CMOS 工藝應當能夠獲得該值)面積的納米電極204，C將具有大約0.53fF(lfF= 10_15F)的值。以能夠捕捉生物分子208的方式使SAM 202的表面在化學方面功能化。相關的生 物分子208通常表現(xiàn)為具有與SAM材料202的介電常數(shù)相似的介電常數(shù)的電介質。其大小 在5nm到20nm的范圍內。當在SAM 202的表面處捕捉到這種生物分子208時，其取代電解 質206的一定的體積。在簡化圖中，這個事件可以被模擬為用絕緣的電介質208的足跡面 積八,取代導電的電解質206的列(圖2，右圖)。假設列的高度比SAM 202的厚度大很多 (因為典型的感興趣的生物分子208比SAM 202厚度要大)，并且忽略靠近列壁與SAM 202 的交點的電場的邊緣現(xiàn)象，所得的電極電容中的改變大約是A C = -c0Af(16)假設Af是生物分子208大小的平方的數(shù)量級，可以預期典型的| AC|的值在1到 16aF(laF = 10_18F)的范圍內。這種小電容改變在現(xiàn)有的高端電容計的可達到的靈敏度范圍之外。即使安捷倫的 精確阻抗分析器4294A也只能在0. 5Vrms振蕩器電壓處以10%的精度測量10fF電容(參 見圖3中的圖示300)。但這通常需要在必須小心地屏蔽外部源干擾的系統(tǒng)中較長的積分(integration)時間(幾秒或更長)。此外，寄生電容所需的精確校準對于由液體(電解 質)構成一個電極的電容器來說幾乎難于實現(xiàn)。并且較高振蕩器電壓會在電極處引起未知 的非線性影響；較長的積分時間會引起漂移、1/f噪音等問題。但即使成功一次，結果剛好 是單一電容測量，也需要使用非常昂貴的系統(tǒng)。最近出現(xiàn)的高分辨率電容計IC，比如亞德諾半導體的AD7745、AD7746或AD7747也 不能測量由在SAM 202表面上的單一生物分子208的捕捉所引起的典型的| AC|。通過超 過100ms的轉換時間，電容噪音的標準偏差是4. 2aF(參見圖4中的表400，第5列中最下 面的項)。理論上說，這將允許以合理的信噪比測量大約10aF的電容改變。但這個噪音指 數(shù)應用于士VDD/2的激勵(調制)電壓。沒有在IC數(shù)據(jù)表中明確說明對于這種特定情況的 電源電壓VDD的精確值。但最低的可應用的IC電源電壓是2. 7V，所以激勵電壓必須至少是 2. 7V (峰值-峰值)，其對于具有大約2nm厚度的SAM 202來說太高了。明顯地，由在SAM 202表面上的單一生物分子的捕捉所引起的電容改變對于傳統(tǒng) 裝備來說太小了。因此，必須將很多分子的貢獻加在一起以達到更大的電容改變，能夠具有 足夠的信噪比在合理的時間內并且在足夠低的調制電壓(在100mV范圍內)處測量該電容 改變。例如，依賴于其大小，為了 10fF的電容改變必須捕捉630到10，000個生物分子，而 10fF是通過安捷倫的4294A儀器以合理的精度剛好能分辨的值。結果，即使最低的能夠分 辨的電容改變都將是所捕捉的生物分子的大的全體的平均屬性。這種平均處理結果是丟失 了關于單獨的分子的很多信息。特別對于不均一的(heterogeneous)由多種生物分子類型 的混合構成的全體，所測量的電容改變很難包括關于單獨的生物分子類型的任何信息。在下文中，將說明大規(guī)模并行單分子檢測的優(yōu)點。通過捕捉大量生物分子的電極進行的電容測量給出了所捕捉的分子的平均屬性。 結果，只保留了對所捕捉分子的至少一小部分是共有的單分子信號，而將所有其他單分子 信號都達到平均數(shù)。以這種方式，可以提高公共信號的信噪比，但關于單獨的分子的所有其 他信息都丟失了。信息論方面的考慮顯示出這未必是最佳的檢測方法。例如，在單獨的分 子的綁定細節(jié)中的改變會引起信號中的特征模糊不清(例如，在電流-電壓曲線中的氧化 /還原峰、阻抗譜中的特征等的不均勻的加寬)。如果所有單分子信號都能夠被單獨地獲 取，那么通過統(tǒng)計數(shù)據(jù)處理技術，更可靠的生物分子的檢測和/或識別將成為可能。求平均 只是能夠被應用于所述數(shù)據(jù)的很多可能的算法中的一種算法。但也可以應用其他算法(例 如，在全體上修正系統(tǒng)變化、信號的分類、不好樣品的剪除、相關性的計算等)。適當?shù)碾娮由飩鞲衅髂軌騿为殰y量所有捕捉的生物分子。以這種方式，可以從 這些分子提取最大可能量的信息。為了這個目的，需要非常小的電極。應當將這些非常小 的電極按照高密度陣列進行排列，以獲得高靈敏度(與對所捕捉的分子敏感的陣列面積分 數(shù)粗略地成比例)。對于制作具有可單獨達到的納米級別的電極的高密度陣列的生物傳感器的挑戰(zhàn) 是將尋址、控制和讀出電子設備適當?shù)胤指畛砂疵總€單元重復的本地部分(納米電極和本 地電子設備)與由列或行中的所有單元共享的外圍部分。本發(fā)明的示例性實施例說明了用于以非常有效的方式實現(xiàn)這種分割的高密度電 容性生物傳感器陣列的結構，并且可以以高速和非常低的功率消耗操作。通過所公開的結 構，可以制造具有單分子靈敏度的傳感器。
除了有效的分割之外，考慮功率消耗也很重要。在電容性生物傳感器陣列中，必須 將調制電壓施加于電極或一個或多個反電極，并且必須測量被引入到電極中的AC電流。在 通過選擇開關對電極進行選擇的直接的陣列結構中，必須通過長的行和/或列連接線傳送 AC電壓和/或電流。這會導致相鄰各線之間的串擾或導致靈敏度的損失，這是因為連線的 大的寄生電容。此外，對具有大的寄生電容的長線的電壓進行調制導致了高動態(tài)功率消耗。 本發(fā)明的實施例的結構都沒有這些缺點，并且在很多方面被認為是最佳的。此外，其可以按 照標準的先進的CMOS工藝實現(xiàn)，僅在非?？亢蟮奶幚黼A段中有非常小的工藝改變。接下來，將說明本發(fā)明的示例性實施例。本發(fā)明的實施例可以按照先進的CMOS工藝實現(xiàn)單分子生物傳感器的拋光的銅納 米電極。這些銅納米電極可以作為電解電容器的亞微米金屬極板。該電容器的電解質通常 包括被捕捉探針分子功能化的SAM，或由這樣的SAM組成。電解質極板通常包括分析物或在 傳感器表面之上的緩沖溶液，或由分析物或在傳感器表面之上的緩沖溶液組成。下文中，把 根據(jù)這種結構的電容器稱作“納米電極電解電容器”。上述圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的實施例的基本傳感器原理的結構。由兩個優(yōu)選地最小尺寸(以將寄生電容限制到最小)的NM0S開關晶體管106、108 控制納米電極電解電容器C的金屬極板102的節(jié)點電壓VN。將C的電解質極板118保持在 被提供到液體電解質119的固定電壓\。由不重疊的轉移和放電時鐘信號 和分別 控制兩個開關晶體管106、108的柵極電壓。當為“高”時，將電容器的金屬電極102放電至放電電位VD(圖1，、)。再次使 。D是“低”之后，使轉移時鐘。T是“高”。然后將電容器的金屬電極102充電至轉移電壓 VT(圖l，t2)。最后，再次使轉移時鐘①T是“低”。假設在\中最后短暫的峰值(例如，作 為電解質串聯(lián)電阻的結果)已在開關脈沖的結尾處漸弱，凈效應是從轉移端子(被偏置在 VT處)到放電端子(被偏置在vD處)的電荷Q = (C+Cp) (VT-VD)(17)轉移，其中(^是乂,節(jié)點的總寄生電容(等式(17)是N= 1的等式(5)的特殊情 況)。以轉移頻率fT重復這個順序，得到平均轉移電流IT = fTQT(18)在單元100的陣列中，可以通過列線(連接轉移端子的線，見下文)的寄生電容隱 含地進行平均。這個寄生電容主要包括連接到相同的列線的所有未選擇單元的轉移開關晶 體管的寄生電容之和。對于低頻率(相比于&/2)來說，單元有效地表現(xiàn)為電阻器 原則上，轉移電流IT獨立于電解質電位\的DC值。這允許將電解質偏置在方便 的電位(例如，通過電容器C的平均漏電流是零的電位)，從而有效地除去在金屬/SAM/電 解質結處的長期電化學總反應。接下來，將更詳細地說明根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的傳感器陣列。單一的納米電極僅有非常小的面積來捕捉生物分子。然而，為了能夠在短時間內 捕捉很多的生物分子，會需要大的敏感面積。因此，可以將很多單元布置在密集的二維陣 列中，每個單元均包括納米電極電解電容器和兩個開關晶體管，或由納米電極電解電容器和兩個開關晶體管組成?？梢酝ㄟ^共享陣列中的相鄰單元之間的控制、放電和轉移線來實 現(xiàn)單元的高密度(控制線是控制開關晶體管的柵極的線)。因為只有被納米電極覆蓋的單 元部分是敏感的，應當將單元的不敏感面積分數(shù)做得盡可能小。這是使用小的開關晶體管 (除了減少其寄生電容之外)的另一個原因。圖5示出了具有共享的控制和放電線(水平行502)與轉移線(垂直列504)的納 米電極102和對應的開關晶體管106、108的陣列500。在圖5的陣列結構中，按照互相垂直的行(每個行包括多個控制和放電線502 ；然 而，在下文中，也會用附圖標記502來表示行)和列504布置多個單元100。在奇數(shù)行502 中的單元100相對于在偶數(shù)行中的單元100是顛倒定向的。這允許在該陣列布局中共享接 觸孔和放電線。由相同的放電時鐘信號Φ^和轉移時鐘信號Φτ,ω控制相同的行502中的 所有單元100，其中m是行索引。因而，行502中的所有納米電極102電解電容器被同時地 尋址。通過其相應的列504線Ian可以測量其轉移電流，其中η是列索引。通過這種并行 操作可以獲得高檢測吞吐量?？梢酝ㄟ^在特定行502的控制(放電和轉移時鐘)和放電線施加適當?shù)臅r鐘信號 和放電電壓來處理特定行502的選擇。例如，可以將未選擇的行的控制線偏置在可替換的 適當?shù)目刂齐妷?，以禁用這些行。通過按照適當?shù)膾呙桧樞蜻B續(xù)地選擇相應的行來掃描整 個陣列或者行的任何其他子集。接下來，將說明有利的陣列布局。為了獲得活性傳感器陣列表面的高分數(shù)，選擇盡可能密集的布局是有利的。圖6 到圖11示出了滿足所有基線CMOS設計規(guī)則的密集的布局600、700、800、900、1000、1100。圖6示出了傳感器陣列的相同部分的示意圖(左圖)和布局圖(右圖)部分。所 示的設計層活性設計層602、多晶硅(poly)線604和觸點606。圖7示出了傳感器陣列的相同部分的示意圖(左圖)和布局圖(右圖)部分。所 示的設計層觸點606和金屬-1設計層702。圖8示出了傳感器陣列的相同部分的示意圖(左圖)和布局圖(右圖)部分。所 示的設計層金屬-1702、通孔-1設計層802和金屬-2設計層804。圖9示出了傳感器陣列的相同部分的示意圖(左圖)和布局圖(右圖)部分。所 示的設計層金屬_2設計層804和通孔-2設計層902。圖10示出了傳感器陣列的相同部分的示意圖(左圖)和布局圖(右圖)部分。所 示的設計層通孔_2設計層902和金屬-3設計層1002。圖11示出了傳感器陣列的相同部分的示意圖(左圖)和布局圖(右圖)部分。所 示的設計層金屬_3設計層1002和通孔-3設計層1102 (限定納米電極)。將活性設計層602和多晶硅線604實現(xiàn)為最小可能寬度的互相垂直的直線(圖 6)。在垂直方向中，多晶硅線間距與垂直的單元間距由最小的觸點到多晶硅線距離所限 制。最小寬度的金屬-1列線和用于納米電極與放電線的連接的最小面積的金屬-ι平臺 (landing)焊盤確定了水平的單元間距(圖7)。將放電線按照金屬_2 804實現(xiàn)(圖8)。 包括金屬_3層1002 (圖9到圖11)，以便在外圍和輸入/輸出電路的布局中提供更多自由。 在此使用基線CMOS工藝的通孔-3設計層1102來限定納米電極(圖11)。在下文中，參考圖12，將更加詳細的說明根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的單片地集
19成的傳感器陣列1200。圖12示出了通過根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的傳感器陣列1200的剖面示圖。圖 12示出了通過納米電極沿列方向的剖面。直到并且包括金屬-3層1002，工藝與原始的基線CMOS工藝是一致的。頂部電介 質1202偏離了經常在通孔-3層1102處使用的低K電介質。代替地，使用防潮層1202 (例 如，氟硅酸鹽玻璃)來防止潮氣穿過進入到下面的層中。在防潮層中(在通孔_3層1102 處)限定接合焊盤檢查孔(未在圖12中示出)。用擴散障礙物和銅同時注滿通孔_3層的 孔和接合焊盤檢查孔。隨后的CMP (化學機械拋光)過程限定了納米電極1102和銅接合焊 盤(未示出)的拋光表面。圖12示出了硅襯底的ρ井1202。示出了不同的開關晶體管，更具體而言，示出了 其源極/漏極區(qū)1204。此外，示出了柵極1206。另外示出了連接插頭606。此外，可以看 見第一金屬化結構702。另外表示了第一通孔802。在第一通孔層802之上提供第二金屬 層804。在第二金屬層804之上提供第二通孔層902。在第二通孔層902之上提供第三金 屬化層1002。在第三金屬化層1002之上提供第三通孔層1102。另外示出了將開關晶體管 連接到電荷轉移列線的列偏置帶1222。此外，表示了行偏置線1224(放電線)。在單片地 集成的結構1200的表面上提供感測焊盤1226。通孔-3插頭1102的表面是敏感區(qū)域，即， 感測焊盤1226。除此之外，在各相鄰感測焊盤1226之間提供防潮層1202?？商鎿Q的實施例允許制造更小的單元。例如，繞著奇數(shù)列504的垂直軸線翻轉奇 數(shù)列504，使得能夠為相鄰的奇數(shù)和偶數(shù)列504中的單元100對的放電線連接共享金屬-1 平臺焊盤702。通過重新優(yōu)化金屬-1布局702，而沒有違反基線CMOS設計規(guī)則，這創(chuàng)建了 一些自由度以減少水平的單元間距。使用與開關晶體管106、108的源極/漏極側壁隔板重疊的自調整觸點使得能夠減 少垂直的單元間距。為了避免違反金屬-1面積最小化的設計規(guī)則，水平的單元間距必須增 加一些。然而，得到的單元具有更小的矩形(更方)的形狀，其將單元面積減少了一些。違反金屬-1702面積最小化設計規(guī)則可以被用于減少水平的單元間隔。例如，這 可以通過為更小但固定的金屬-1702平臺焊盤面積微調金屬-1702平版印刷術過程來完 成?；蛘呃?，通過雙曝光金屬-1702光刻步驟或對于本領域技術人員已知的其他方法，可 以由類似通孔的孔替代常規(guī)的金屬-1702平臺焊盤。除了更小的單元尺寸之外，還會考慮其他改進。例如，通過使用無邊界觸點來違反 “活性物圍繞觸點”設計規(guī)則可以被用于減少活性線的寬度。盡管這沒有減少單元大小，但 這減少了多晶硅線與開關晶體管的源極/漏極結之間的寄生電容，進而增加了傳感器的動 態(tài)范圍并且減少了其動態(tài)功率消耗。盡管以更大的垂直的單元間隔為代價，但為奇數(shù)和偶數(shù)行使用分離的放電線會有 其他優(yōu)點。例如，通過分離的放電線，沒必要從可重新配置的反電極(其將在下面說明)中 將至少一行排除在外。替代通孔-31102，可以使用可替換的通孔層(例如，通孔-4)來實現(xiàn)納米電極(和 接合焊盤)。以這種方式，可以使更多金屬層對于在陣列中或外圍電子設備中選擇線路的信 號或功率是可用的。例如，這種手段可以被用于由金屬線固定住多晶硅時鐘線以降低其串 聯(lián)電阻。
當然，在任何需要的時候可以結合優(yōu)化與改進的組合。接下來，將更詳細地說明陣列操作和可重新配置的反電極。作為一個范例，將考慮行2中的電容測量(參見圖5)。將與圖1的放電和轉移時 鐘信號類似的放電和轉移時鐘信號施加在控制線ΦΒ,2和Φτ,2處，并且將所需的放電電壓 施加在放電線Vim處。(放電線的索引表示具有共享的放電線的行對而不是單獨的行。所 以，行2m與行2m+l共享放電線m。)原則上，可以通過將其他所有行的控制線Φ^和Φτ, ffl(m^2)偏置于低電位處，以斷開其放電和轉移開關晶體管來禁用其他所有行。這需要分 離的反電極將電解質電壓偏置于電壓八處。在當前的上下文中，反電極表示提供到電解質 的主要電觸點的電極。盡管這是操作傳感器陣列500的可行的方式，但伴隨有幾個挑戰(zhàn)1.必須將反電極放置在傳感器芯片外部或者必須將其集成在芯片的分離的部分 上。第一種選擇會使系統(tǒng)更容易接收到來自外部源(比如干線網(wǎng)、移動電話、無線電臺等) 的干擾信號。第二種選擇會導致較大的芯片面積(除非能夠將反電極分割成可以散布在單 元的不敏感表面部分上的片)。2.如果反電極具有與納米電極不同的材料組成或者納米規(guī)模的結構，則作為納米 電極和反電極的電極/電解質結的老化的結果，并且作為電解質的溫度、含鹽濃度或PH漂 移的結果，測量的轉移電流會漂移。3.具有外部反電極的傳感器系統(tǒng)會比具有集成的反電極的傳感器系統(tǒng)更復雜。例 如，這至少需要一個接合焊盤以連接反電極，而這排除了，例如，不具有外部部分的純片上 系統(tǒng)(SOC)的傳感器系統(tǒng)。通過對于未選擇行的可替換的偏置方案能夠克服這些挑戰(zhàn)。作為范例，將再次考慮選擇行2。將與圖1的放電和轉移時鐘信號類似的放電和轉 移時鐘信號施加在控制線Φμ和Φτ,2處，并且將所需的放電電壓施加在放電線Vim處。如 上所述，將m興2的所有其他轉移時鐘線Φτ, m偏置于低電位處，以斷開對應的轉移晶體管 106。但現(xiàn)在，將m興2和m興3的所有其他放電時鐘線Φ^偏置于高電位處，以閉合對應 行502的放電晶體管108。這將其納米電極102連接到其相應的放電線。在陣列500的外 圍(未在圖5中示出)，例如通過可尋址的穿過柵極(pass-gate)，將k Φ 1的這些放電線 VD, k都偏置于相同的參考電壓Vr處。以這種方式，除行3外所有未選擇的行502的納米電 極102被有效地并聯(lián)連接以組成一個大的可重新配置的反電極，其具有與行2中的所選擇 的納米電極102的組成和納米規(guī)模幾何形狀完全相同的組成和納米規(guī)模幾何形狀。必須將 行3的納米電極102從這個可重新配置的反電極中排除，這是因為其放電線已經被偏置于 行2的放電電壓處。因此，必須通過對放電時鐘線ΦΒ,3施加低電壓，以斷開行3的放電晶 體管108。這種可重新配置的反電極具有幾個超過分離的反電極的優(yōu)點1.對于M個行502(m = 0，1，......，M_l)的陣列，每個所選擇單元的有效反電極
面積是納米電極102面積的M-2倍。所以，對于較大的M來說，反電極與電解質之間的接觸 阻抗減少至將所有選擇的納米電極102并聯(lián)的接觸阻抗的1/(Μ-2)。結果，可重新配置的反 電極有效地控制電解質電壓。2.在通過整個陣列500的一次完全的行掃描之后，即使所選擇的納米電極102的 漏電流不完全是零(例如，如果參考電壓Vk不完全等于所選納米電極102的電壓的時間平 均，則這是會發(fā)生的)，通過所有納米電極102的綜合凈電荷轉移也是零。
3.由于可重新配置的反電極由大量納米電極102構成，因此在單獨的納米電極 102上捕捉的生物分子的效果被平均到總體效果之中，其補償了由改變納米電極102的平 均表面組成所引起的漂移。也可以使用可替換的算法將未選擇的納米電極102的子集分組成可重新配置的 反電極。例如，對于奇數(shù)的所選擇行502，在可重新配置的反電極中可以只使用未選擇的奇 數(shù)行502納米電極102，并且對于偶數(shù)的所選擇行502，在可重新配置的反電極可以只使用 未選擇的偶數(shù)行502納米電極102。這種手段將有效地將所有納米電極102的全體分成兩 個分別完整獨立的奇數(shù)行502納米電極102和偶數(shù)行502納米電極102的子全體。出于一 些原因(例如，在每個子全體之中增加的對稱性)這種手段是有利的，但代價是反電極與電 解質之間被有效地加倍的接觸阻抗?？商鎿Q地，可以只使用在所選擇行502的某些接近環(huán) 境中的行502的未選擇的納米電極102。如果外部因素導致在納米電極102屬性中的梯度 (例如，在流動的電解質中的測量期間)，那么這樣是有利的，但代價是反電極與電解質之 間更高的接觸阻抗。當然，用于選擇行502和對控制線與放電線電壓或信號選擇線路的外 圍電路的結構會限制在構造復雜的可重新配置的反電極的圖案時的靈活性。可替換地，與外部反電極相結合，可重新配置的反電極還可以被用作片上可重新 配置的參考電極來監(jiān)視電解質的電位。這有效地將可重新配置的反電極轉換成具有與當前 所選擇的電極102的屬性類似的屬性的可重新配置的參考電極，并且從而具有與可重新配 置的反電極類似的優(yōu)點(例如，補償由電解質的組成、溫度等中的時間變化或者由SAM層的 老化、磨損(ware-out)等引起的漂移)。例如，可以從傳感器芯片輸出所測量的電解質電位 來控制外部反電極的電位。接下來，將說明根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的行外圍電路。在下文中，將對具有圖5的結構的陣列的行外圍電路(即，具有偶數(shù)和奇數(shù)行2m 和2m+l的共享的放電線VD,m)進行說明。擴展到可替換的結構(例如，具有每個行的分離 的放電線)是可能的。行外圍電路控制行對m的放電線VD, m與放電和轉移時鐘信號cl%,2m、Φτ,2ω、ΦΒ,2ω+1
和Φτ,2ω+1，m = 0，l，......，M/2(其中M是行數(shù))。這種電路可以包括地址解碼器和信號
選通電路，或由地址解碼器和信號選通電路組成，地址解碼器選擇偶/奇行對，信號選通電 路將適當?shù)姆烹婋妷汉瓦m當?shù)目刂菩盘柷袚Q到所選的行對。行地址解碼器的結構可以類似 于用在存儲器中的結構。依賴于所需要的靈活性，對于信號選通電路可能有各種結構。例如在實施例中，可以使用簡單的MOS開關直接將所選擇的行對的放電線連接到 固定的放電電壓，并且將所有其他(未選擇的行對的)放電線連接到可替換的電壓或使其 為浮動的?？梢允褂煤唵蔚倪壿嬮T，通過向所選行的放電和轉移時鐘線施加時鐘信號來選 擇所選行對的偶數(shù)或奇數(shù)行，并且禁用所選行對的其他行?？梢愿鶕?jù)目標陣列操作模式，通 過外部反電極或參考電極禁用未選擇行對的其他行或者將所述其它行分組為可重新配置 的反電極或參考電極。圖13示出了具有模擬MUX開關1302的通用行外圍電路1300，其中圖14示出了說 明各信號線的表1400。換句話說，圖14是圖13的行外圍電路1300的信號說明。從而，圖13示出了由每個行對五個模擬多路復用器(MUX)組成的開關1302的非 常通用的選通電路1300的范例。從行對地址解碼器起源的行對選擇線RPS (m) 1304控制行
22對 m 的 MUX 開關 1302。圖 13 中的線 CT (2m)、CD(2m)、VD(m)、CD(2m+l)和 CT(2m+l)分別對 應于圖5中的線0T,2m、0D,2m、VD,m、cl%,2m+1和Φτ,2ω+1。選擇行對m，將其五個MUX開關1302置 于較高的位置，而將所有其他(未選擇的行對的)MUX開關1302保持在較低的位置。這允許 通過行控制總線線路 TES、DES、VDS、DOS 和 TOS 分別向線 CT (2m)、CD (2m)、VD (m)、CD (2m+1) 和CT (2m+1)施加五個獨立的波形，并且通過行控制總線線路TEN、DEN、VDN, DON和TON分 別向所有未選擇的行對的線CT (2m’ )、CD(2m’ )、VD(m’ )、CD(2m’ +1)和CT (2m’ +1)施加五
個可替換的獨立的波形，其中m’ = 0,1,......，M/2，m’興m。以這種方式，可以通過向線
TES和DES施加適當?shù)臅r鐘信號來選擇行2m，而通過向線TOS和DOS施加適當?shù)慕秒妷?來禁用行2m+l?？商鎿Q地，可以通過向線TOS和DOS施加適當?shù)臅r鐘信號來選擇行2m+l， 而通過向線TES和DES施加適當?shù)慕秒妷簛斫眯?m。通過在線TEN、DEN、VDN、DON和 TON上施加適當?shù)慕秒妷阂越盟形催x擇的行，能夠用外部反電極或參考電極來操作 陣列?？商鎿Q地，通過在線VDN上施加反電極電壓或參考電極電壓，在線DEN和DON上施加 適當?shù)氖鼓茈妷?，并且在線TEN和TON上施加適當?shù)慕秒妷?，能夠以可重新配置的反電極 或可重新配置的參考電極模式來操作陣列?？梢詫⑿锌刂瓶偩€線路直接連接到接合焊盤。 可替換地，可以將其連接到片上波形產生電路。接下來，將說明根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的列外圍電路。在90nm CMOS工藝中的納米電極電容C的典型值是在0.5fF的范圍內。寄生電容 Cp通常具有和C大約相同的大小。陣列的多晶硅時鐘線的串聯(lián)電阻和多晶硅時鐘線的分布 式的負載電容(主要是開關晶體管的柵極電容)限制了最大轉移頻率fT。結果，對于具有 大約256列的典型陣列來說，&的最大值是大約40MHz。SAM的損壞和磨損屬性與在納米 電極處發(fā)生的寄生電化學反應使在測量節(jié)點上的最大振幅|VT-VD|被限制在大約0.2V。結 果，平均電荷轉移電流It的典型值是在SnA的數(shù)量級。應當用好于SpA的分辨率來測量這 個電流，以便能夠分辨由單一生物分子的捕捉所引起的下至IaF的改變I δ C|。依賴于生物分子的濃度(如果捕捉事件率太高，則會需要稀釋樣品以降低濃度)， 在納米電極上捕捉單一生物分子的實時監(jiān)視需要大約一秒或更好的時間分辨率。對于由 256行納米電極構成的陣列來說，假如所有列的平均電荷轉移電流被并行測量，這意味著每 行大約4ms或更少。為了能夠以好于SpA的分辨率進行測量，測量會是在片上進行的。圖15示出了列外圍電路1500，其具有復位電壓線1502、復位非線1504、組選擇非 線1506、讀電流線1508、參考電壓線1510、電壓鉗1512、讀總線1514、讀多路復用器1516、 積分電容(integrationcap)和讀出部分1518以及復位MOST 1520?？梢园凑斩喾N方式進行平均電荷轉移電流的大規(guī)模并行片上測量。在圖15的實 施例中，源極跟隨器T1和參考電壓線控制列線上的轉移電壓。在通過復位開關T3將柵極電 壓復位后，源極跟隨器T1的漏極電流被積分到晶體管T2的柵極電容上。在積分期間的最 后，通過閉合讀MUX開關TJfT2的漏極連接到讀總線?，F(xiàn)在可以通過對應的讀總線線路測 量讀電流(即T2的漏極電流，其是對在T2的柵極電容上積分的電荷的測量)。對列進行分 組允許了在讀總線線路上的讀電流的多路技術。在該情況中，也應當優(yōu)先地按每組進行復 位，以便達到相等的組積分期間。可以將讀總線線路直接連接到分離的接合焊盤，以便通過 片外讀電子設備測量對應的讀電流。可替換地，可以將讀總線線路連接到片上緩沖器電路 或電流到電壓轉換器，該轉換器通過接合焊盤將轉換的模擬信號從芯片輸出。可替換地，通過片上模擬到數(shù)字轉換器(ADC)，可以將讀電流數(shù)字化并通過數(shù)字總線從傳感器芯片輸出。在SnA的平均電荷轉移電流和4ms的積分時間下，柵極電容將必須等于64pF，以便 將T2的柵極電容上的電壓擺動限制在大約0. 5V(電源電壓的典型值是1. 2V)。這將需要大 約4500平方毫米的T2的柵極面積，其與接合焊盤的面積具有可比性。這太大了，因為每個 列都會需要這種大晶體管?？梢酝ㄟ^將4ms的積分期間分成多個更小的積分期間來解決這 個挑戰(zhàn)。例如，對于40微秒的積分期間來說，只需要45平方毫米的柵極面積。然而，更短 的積分期間對應于更寬的信號帶寬，并且從而對應于更高的噪音。因此，例如在外部計算機 上或通過片上數(shù)字電路，必須對用這種更短的積分期間執(zhí)行的多個連續(xù)測量進行平均。在列外圍電路的可替換的實施例中，用分離的積分電容器和NMOS源極跟隨器晶 體管替換圖15中的PMOS晶體管T2。在通過復位晶體管T3將積分電容器上的電壓復位后， 在積分電容器上對晶體管Tl的漏極電流進行積分。通過源極跟隨器晶體管測量積分電容 器上的電壓。可以通過選擇晶體管T4選擇源極跟隨器晶體管。可替換地，可以由NMOS晶 體管替換選擇晶體管T4。接下來，將論述自參考校準。除了通過對連續(xù)的測量進行平均可以減少的帶寬噪音之外，讀電流還會包括在積 分期間或在通過讀總線的讀出期間，由流過晶體管1\、T2和T4的DC電流所產生的低頻噪 音(通常被稱作Ι/f噪音)(如果允許復位、放電和電荷轉移瞬變現(xiàn)象以在每個開關事件的 結尾處足夠地衰減，則所選單元的復位晶體管T3與放電和電荷轉移晶體管不會產生低頻噪 音)。通常不能通過對隨后的測量進行平均來減少低頻噪音，這是因為其Ι/f狀噪音功率譜 密度。代替地，可以進行校準測量。為了這個目的可以使用校準行。校準行具有與活性行相同的結構，但沒有被連接到其測量節(jié)點的納米電極。結果， 其平均電荷轉移電流只由其測量節(jié)點的寄生電容所確定。由于這些寄生電容隨著時間的過 去保持恒定，其可被用于產生列的可再現(xiàn)的參考電流。為了抑制低頻噪音，可以同時選擇一個或多個校準行，并且通過列外圍電路測量 每個列中的總平均電荷轉移電流。優(yōu)選地，應當按照這樣的方式對同時選擇的校準行的數(shù) 量進行選擇在列中的總校準電荷轉移電流與活性行(即，具有被連接的納米電極的行)的 電荷轉移電流最接近。因為納米電極電容C和與寄生電容Cp通常具有大約相似的值，所以 通常必須同時測量兩個校準行，以便產生可以與活性單元所產生的電荷轉移電流相比較的 參考電流。如果需要，可以通過電荷轉移頻率對參考電流進行微調。為了在納米電極處分辨由單分子捕捉事件所引起的小電容改變I δ C|，所測量的 單獨的納米電極的電容可以與一個行或一組行的平均電容進行比較。以這種方式，可以抵 消例如作為SAM層的逐漸改變的電介質屬性的結果的納米電極電容C中的系統(tǒng)時間漂移 (通過使用可重新配置的反電極通常不能抵消這種漂移成分，這是因為所選擇的納米電極 的總電容比典型的可重新配置的反電極的電容小很多)。在源極跟隨器列外圍電路的情況中，可以通過采用有相互關系的復式取樣策略來 進一步抑制源極跟隨器晶體管的低頻噪音。在積分周期的末尾測量積分電容器上的電壓之 后，閉合復位晶體管Τ3對積分電容器進行放電。當復位晶體管還在閉合時，再次(第二次) 測量被放電的積分電容器上的電壓作為第一次測量的參考。通過從第一次的測量減去第二 次測量，可以在很大程度上消除源極跟隨器晶體管的低頻噪音。這種有相互關系的復式抽樣測量策略可以與類似前面說明的校準測量結合在一起。在下文中，將說明根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的系統(tǒng)級結構。圖16示出了根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的系統(tǒng)級傳感器結構1600。通過行外圍電路1602控制傳感器陣列500，并且通過列外圍電路1604測量列的平 均電荷轉移電流。行外圍電路1602和列外圍電路1604連接到波形發(fā)生器(WG)和控制時 鐘1606，該控制時鐘1606被連接到輸入-輸出(IO)總線1608。IO總線1608輸入地址和 其他控制信號，并且輸出讀電流和其他可選擇的輸出信號?？商鎿Q地，波形發(fā)生器可以是片 外的。圖17示出了根據(jù)本發(fā)明的另一個示例性實施例的系統(tǒng)級傳感器結構1700。在圖17中，分別為奇數(shù)列和偶數(shù)列提供分離的上部和下部列外圍電路1702、 1704。這種結構可被用來簡化列外圍電路的布局(這會是有利的，因為列間距通常小于行 間距)。圖18示出了根據(jù)本發(fā)明的又一個示例性實施例的系統(tǒng)級傳感器結構1800。在圖18中，提供了占用一部分行地址空間的校準行1802。可以必須進行另外的測 量，以便能夠同時選擇多于一個校準行1802。圖19示出了根據(jù)本發(fā)明的再一個示例性實施例的系統(tǒng)級傳感器結構1900。在圖19中，校準行1802被實現(xiàn)為落入行地址空間500之外的陣列的部分。盡管已經說明的本發(fā)明的實施例假設傳感器陣列中是NMOS開關晶體管，清楚地 是，基于PMOS開關晶體管的可替換的實施例也是可能的。通過掃描(sweep)電荷轉移頻率，可以進行譜掃描，以便測量單獨的所捕捉分子 的與頻率有關的電介質屬性。替代用時鐘信號操作傳感器陣列將納米電極電容轉換成電荷轉移電流，還可以通 過靜態(tài)地禁用所選擇行的放電晶體管并且啟用所選擇行的電荷轉移晶體管，將傳感器用于 直接測量納米電極的DC電流。這可以被用于將傳感器操作為大規(guī)模并行電化學生物傳感 器，例如測量由在納米電極上捕捉的單分子酶或氧化還原電對所產生的DC電流。這樣的單 分子酶或氧化還原電對可被用作標簽以檢測生物分子。通過靜態(tài)地啟用所選擇行的放電晶體管并且禁用所選擇行的電荷轉移晶體管，在 所選擇的行對(或行，在具有每個行分離的放電線的結構的情況中)的放電線上施加適當 的電壓會影響在所選擇的納米電極上的分子捕捉。在這個過程期間，可以將其他行用作可 重新配置的反電極。通過掃描各行，所有的傳感器行上分子的捕捉會受到影響?？梢酝ㄟ^經 由電荷轉移線而非放電線來施加所需的偏置電壓，將這種方法擴展到單獨的納米電極。為 了這個目的，會以這樣的方式修改或擴展列外圍電路可以將不同的電壓施加于每個單獨 的列線。例如，這種操作方式可以被用于增強在所選擇的納米電極表面處的帶正電荷或負 電荷的分子的濃度，以增強或禁用其捕捉。例如，會以這種方式影響帶負電荷的DNA低聚物 (小的DNA片段)的捕捉。在下文中，將說明本發(fā)明的示例性實施例的優(yōu)點-大規(guī)模并行單分子檢測-從所捕捉的生物分子的全體提取最大可能的信息-在單分子級別的時間分辨率以測量反應動力學
-在具有較小BEOL修改的標準CMOS工藝中的可制造性-使用相同導電類型(都是NOMS或都是PM0S)的放電晶體管和電荷轉移晶體管允 許比使用相反導電類型的晶體管更密集的單元布局-“自然”可擴展的；有利于形成摩爾定律_在單元中只將多個納米電極電容器中的一個的極板連接到開關元件。共享另一 個極板(電解質)。這使得特別緊湊的單元結構成為可能。-非常低的功率消耗。在該傳感器陣列中，只在所選擇的行中消耗動態(tài)功率。所 有未選擇的行只“看見"DC電壓(沒有動態(tài)功率消耗)并且所有列線只負載非常低的DC電流。-實際上在相鄰列線之間沒有串擾，這是因為其只有效地負載DC電流-通過可重新配置的反電極的可能進行幾乎完美的電荷平衡_可重新配置的反電極和參考電極具有與活性電極(幾乎)相同的組成和歷史_沒有長的具有(片上)可重新配置的反電極的信號路徑把從外部源(無線電 臺、干線、移動電話等)獲得的干擾最小化-整個CMOS生物傳感器允許以最低的代價(有可能通過CMOS庫塊或IP塊設計， 或許在最高的金屬層修改)嵌入另外的功能(A到D轉換器、微控制器、存儲器等)最終，應當注意，上述實施例只是舉例說明而非限制本發(fā)明，而且本領域技術人員 將能夠設計很多可替換的實施例而沒有背離由附加的權利要求書所限定的本發(fā)明的范圍。 在權利要求中，放置在括號中的任何附圖標記不應當被解釋為限制該權利要求。術語“包 括”或“包含”以及類似術語，并不排除不同于在任何權利要求或說明書中所列的那些元件 或步驟的元件或步驟作為一個整體出現(xiàn)。元件的單數(shù)引用并不排除這種元件的多數(shù)引用， 并且反之亦然。在列舉多個裝置的設備權利要求中，可以由一個或相同的軟件或硬件項目 來實現(xiàn)多個這些裝置。起碼的事實是，在多個相互不同的從屬權利要求中敘述的特定措施 并不表示不能為了利益而使用這些措施的結合。
2權利要求
一種用于檢測微粒的傳感器(100)，該傳感器(100)包括電極(102)；傳感器活性區(qū)(104)，其覆蓋電極(102)并且對微粒敏感；第一開關元件(106)，當閉合該第一開關元件(106)時可操作使電極(102)處于第一電位(VT)；以及第二開關元件(108)，當閉合該第二開關元件(108)時可操作使電極(102)處于第二電位(VD)；檢測器，其被用于基于傳感器(100)在使電極(102)處于第一電位(VT)的操作模式中和在使電極(102)處于第二電位(VD)的操作模式中的電氣屬性改變來檢測微粒。
2.權利要求1的傳感器(100)，其中電極(102)是亞微米電極，特別地是納米電極。
3.權利要求1的傳感器(100)，其中第一開關元件(106)和第二開關元件(108)是晶體管，其中電極(102)被耦接到形成第一開關元件(106)的晶體管的第一源極/漏極區(qū)，并 且被耦接到形成第二開關元件(108)的晶體管的第一源極/漏極區(qū)；其中將第一電位(VT)耦接到形成第一開關元件(106)的晶體管的第二源極/漏極區(qū)；其中將第二電位(VD)耦接到形成第二開關元件(108)的晶體管的第二源極/漏極區(qū)。
4.權利要求1的傳感器(100)，其中傳感器活性區(qū)(104)包括至少一個被用于與微粒雜交的捕捉探針。
5.權利要求4的傳感器(100)，其包括在電極(102)與至少一個捕捉探針之間的自組裝單層(202)。
6.權利要求1的傳感器(100)，其包括時鐘(110)，該時鐘(110)被用于為第一開關元件(106)和第二開關元件(108) 提供時鐘信號(OT、OD)，以便操作第一開關元件(106)和第二開關元件(108)在閉合第一 開關元件(106)并且同時斷開第二開關元件(108)的操作模式與斷開第一開關元件(106) 并且同時閉合第二開關元件(108)的操作模式之間交替。
7.權利要求1的傳感器(100)，其中檢測器被用于在以交替的順序使電極(102)處于第一電位(VT)和使電極(102) 處于第二電位(VD)的一個或多個周期期間，基于在提供第一電位(VT)的節(jié)點與提供第二 電位(VD)的節(jié)點之間轉移的凈電荷來檢測微粒。
8.權利要求1的傳感器(100)，其中檢測器被用于基于在使電極(102)處于第一電位(VT)的操作模式中和在使電極 (102)處于第二電位(VD)的操作模式中的電容改變來檢測微粒。
9.權利要求1的傳感器(100)，其包括被配置為要保持在固定的第三電位(VL)處的另外的電極。
10.權利要求1的傳感器(100)，其按照CMOS技術制造。
11.權利要求1的傳感器(100)，其被用作為生物傳感器，特別地被用作為由單分子生物傳感器、電容性生物傳感器或電化學生物傳感器組成的組中的一種生物傳感器。
12.—種傳感器陣列(500)，其包括多個權利要求1的傳感器(100)的布置。
13.權利要求12的傳感器陣列(500)，其中按照行(502)和列(504)布置多個傳感器(100)，其中為列(504)中的至少兩個 傳感器(100)，特別地為列(504)中的所有傳感器(100)，共同地提供第一電位(VT)，并且為 行(502)中的至少兩個傳感器(100)，特別地為行(502)中的所有傳感器(100)，共同地提 供第二電位(VD)。
14.權利要求13的傳感器陣列(500)，其中為行(502)中的至少兩個傳感器(100)，特別地為行(502)中的所有傳感器 (100)，共同地提供時鐘(110)的時鐘信號(OT、OD)。
15.權利要求13的傳感器陣列(500)，其中彼此顛倒地布置相鄰行(502)中的傳感器(100)以共享由第一電位(VT)和第二 電位(VD)組成的組中的一個電位。
16.權利要求13的傳感器陣列(500)，其中彼此左/右翻轉地布置相鄰列(504)中的傳感器(100)以共享由第一電位(VT) 和第二電位(VD)組成的組中的一個電位。
17.權利要求12的傳感器陣列(1200)，其單片地集成在公共襯底(1202)上。
18.權利要求17的傳感器陣列(1200)，其中將多個傳感器(100)的第一開關元件(106)、第二開關元件(108)和檢測器布置在 襯底(1202)之中；其中將多個傳感器(100)的電極(102)和傳感器活性區(qū)(104)提供在襯底(1202)的表面；該傳感器陣列(1200)還包括在多個傳感(100)的電極(102)的相鄰電極之間的襯底 (1202)的表面處的防潮結構(1202)。
19.權利要求13的傳感器陣列(1600)，其包括選擇單元(1602)，該選擇單元(1602)被用于選擇各行(502)中的一行進行感 測，其中該選擇單元(1602)還被用于通過斷開所有其他行(502)的第一開關元件(106)和 第二開關元件(108)來禁止所有其他行(502)進行感測。
20.權利要求13的傳感器陣列，其包括選擇單元(1600)，該選擇單元(1600)被用于選擇各行(502)中的一行進行感 測，其中該選擇單元(1600)還被用于禁止所有其他行(502)進行感測，并且被用于閉合所 有其他行(502)中的至少部分行的第一開關元件(106)或第二開關元件(108)，從而提供由 反電極功能和參考電極功能組成的組中的一種功能。
21.權利要求13的傳感器陣列，其包括行外圍電路(1300)，該行外圍電路(1300)包括被用于選通行(502)的多個多路 復用器(1302)。
22.權利要求21的傳感器陣列，其中行外圍電路(1300)針對每個行(502)對包括五個多路復用器(1302)，這五個多路復用器(1302)被配置成提供時鐘信號(OT、OD)來操作第一開關元件(106)和第二開關 元件(108)，并且為相應行(502)對的傳感器(100)提供第一電位(VT)或第二電位(VD)。
23.權利要求13的傳感器陣列(1600)，其包括列外圍電路(1604)，該列外圍電路(1604)被用于選通列(504)。
24.權利要求13的傳感器陣列(1600)，其包括校準行，該校準行具有一個或多個校準單元，每個校準單元均被構造成沒有電 極(102)和傳感器活性區(qū)(104)的多個傳感器(100)中的每一個傳感器。
25.權利要求12的傳感器陣列(1600)，其中多個傳感器(100)中的至少部分傳感器(100)的檢測器被用于通過將檢測信號與 其他傳感器(100)中的至少部分傳感器(100)的平均檢測信號進行比較，特別地通過將檢 測信號與行(502)的其他傳感器(100)的平均檢測信號進行比較，來執(zhí)行自參考功能。
26.權利要求12的傳感器陣列(500)，其中檢測器被用于在使電極(102)靜態(tài)地處于第一電位(VT)并且從第二電位(VD)靜 態(tài)地去耦接的操作模式中檢測微粒。
27.權利要求13的傳感器陣列(500)，其中通過具有在每對相鄰多晶硅線(604)之間的到活性區(qū)(602)源極/漏極部分的接 觸孔的垂直的連續(xù)帶形成傳感器陣列(500)的活性區(qū)(602)和多晶硅線(604)。
28.權利要求13的傳感器陣列(500)，其中用于測量被轉移的電荷的檢測器(1500)包括源極跟隨器晶體管(T1)，用以控制 列(504)上的第一電位(VT)；積分電容器，其由另外的晶體管(T2)的柵極電容提供，該另 外的晶體管(T2)還被用作讀出晶體管；復位晶體管(T3)；以及選擇晶體管(T4)，將其連接 到作為讀總線的一部分的讀線。
29.權利要求13的傳感器陣列(500)，其中用于測量被轉移的電荷的檢測器(1500)包括源極跟隨器(T1)；復位晶體管 (T3)；分離的積分電容器；以及相反導電類型的晶體管(T2、T4)，使得可以將這些晶體管 (T2)中的一個晶體管操作為源極跟隨器，以測量積分電容器上的電壓。
30.權利要求13的傳感器陣列(500)，其包括至少一個片上數(shù)字電路以對在相同傳感器(100)上執(zhí)行的，特別地由行(502) 的傳感器(100)執(zhí)行的，連續(xù)測量進行累積或平均，從而提高信噪比。
31.一種使用傳感器(100)檢測微粒的方法，該方法包括使覆蓋電極(102)的傳感器活性區(qū)(104)與微粒接觸；使電極(102)處于第一電位(VT)；隨后使電極(102)處于第二電位(VD)；基于在使電極(102)處于第一電位(VT)的操作模式中和在使電極(102)處于第二電 位(VD)的操作模式中傳感器(100)的，特別是基于電極(102)的，電氣屬性改變來檢測微粒。
32.權利要求31的方法，其包括操作傳感器(100)，使得使用復式取樣以降低讀出晶體管(T2)的低頻噪音的影
全文摘要
一種用于檢測微粒的傳感器(100)，該傳感器(100)包括電極(102)傳感器活性區(qū)(104)，其覆蓋電極(102)并且對微粒敏感；第一開關元件(106)，當閉合該第一開關元件(106)時，可操作使電極(102)處于第一電位(VT)；第二開關元件(108)，當閉合該第二開關元件(108)時，可操作使電極(102)處于第二電位(VD)；以及檢測器，其被用于基于在使電極(102)處于第一電位(VT)的操作模式中和在使電極(102)處于第二電位(VD)的操作模式中傳感器(100)的電氣屬性改變來檢測微粒。
文檔編號G01N33/50GK101896814SQ200880120320
公開日2010年11月24日 申請日期2008年10月7日 優(yōu)先權日2007年10月12日
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