專利名稱：：借助抗利尿激素原、特別是和肽素或Ⅱ型后葉激素運載蛋白對呼吸道和肺部的感染及慢...的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及對呼吸道及肺部感染或慢性疾病，尤其是對下呼吸道感染"RTI:LowerRespiratoryTractInfections)以及慢性阻塞性肺疾病(COPD:chronicobstructivepulmonarydisease)進行診斷和/或風險性分級的方法，所述方法通過測定抗利尿激素原(proAVP)或其片段和肽段，尤其是和肽素或II型后葉激素運載蛋白得以實現(xiàn)。此外，本發(fā)明進一步涉及特定的生物標志物組合應用以實現(xiàn)對疾病的體外診斷。
背景技術：
：為確定適合的療法，需要在緊急收診時就對呼吸道及肺部的感染或慢性疾病進行盡早診斷和風險性分級，并在必要時做出臨床決策。由于呼吸道及肺部感染或慢性疾病會產(chǎn)生一些非典型癥狀(呼吸窘迫)，此類疾病與其他疾病的區(qū)別和界定以及對具體呼吸道及肺部感染或慢性疾病的識別就顯得尤為重要。在BRAHMS股份公司的專利W02006/018315中，和肽素(也稱作C端抗利尿激素原)作為生物標志物被用于心臟疾病和相關肺功能障礙疾病的體外診斷。Morgenthaler等人(NilsG,Morgenthaler，JoachimStruck,ChristineAlonsoandAndreasBergmann，AssayfortheMeasurementofCopeptin，aStablePeptideDerivedfromthePrecursorofVasopressinClinicalChemistry52:112-119，2006)公開了一種與此相關的和肽素檢驗方法。現(xiàn)有技術中，我們利用降鈣素原(PCT)測定法以區(qū)分細菌性敗血癥(閾值>0.5ng/mL)與其他疾病(如專利EP0656121所錄)。在文獻中也描述了降鈞素原(PCT)測定法與肺炎檢測的關系，這些文獻所述及的檢查主要是涉及對已經(jīng)確診的肺炎病例進行病原體類型的鑒別檢查。(PratC，DominguezJ，AndreoF，BlancoS，PallaresA，CuchilloF，RamilC，Ruiz-ManzanoJ，AusinaV，Procalcitoninandneopterincorrelationwithaetiologyandseverityofpneumonia,JInfect.52(3)(2006):ppl69-177以及MasiaM，GutierrezF，ShumC，PadillaS，NavarroJC，F(xiàn)loresE，HernandezI，MasiaM，GutierrezF，ShumC,PadillaS，NavarroJC，F(xiàn)loresE，HernandezI，Chest128(4)(2005):pp2223-2239，BoussekeyN，Leroy0，GeorgesH,DevosP，d'EscrivanT,GueryB，Diagnosticandprognosticvaluesofadmissionprocalcitoninlevelsincommunity-acquiredpneumoniainanintensivecareunit.Infection33(4)(2005):pp257-63)。在Zhou等人的論文(ZhouCDetalZhongguoWeiZhongBingJiJiulfiXue.2006Jun，18(6)，370-2)中采用降鉤素原作為診斷標志物在重癥監(jiān)護室中對呼吸機相關性肺炎進行早期診斷。降鈣素原同樣也被當作預測肺炎的標志物而使用(Pratetal.2006(supra)undMasiaMetal.2005(supra)，BoussekeyNetal.2005(supra),Christ-CrainM，MorgenthalerNG,StolzD，MullerC，BingisserR，HarbarthS，TammM，StruckJ，BergmannA，MullerB，Pro-adrenomedul1intopredictseverityandoutcomeincommunity-acquiredpneumonia,CritCare10(3)(2006):ppR96)。另外，還有一些調(diào)查顯示，借助于降鈣素原可以對下呼吸道感染(包括肺炎)疑似患者進行臨床相關感染(包括細菌性肺炎)檢測，若患者降鈣素原閾值濃度>0.1ng/mL或者更確切的>0.25ng/mL，則需要使用抗生素治療。(Christ-CrainM，StolzD，BingisserR，MullerC,MiedingerD，HuberPR,ZimmerliW，HarbarthS，TammM，MullerB，ProcalcitoninGuidanceofAntibioticTherapyinCommunity-acquiredPneumonia:ARandomizedTrial,AmJRespirCritCareMed174(1)(2006)，pp.84-93以及Christ-CrainM，Jaccard-StolzD，BingisserR,GencayMM,HuberPR,TammM，MullerB，Effectofprocaicitonin-guidedtreatmentonantibioticuseandoutcomeinlowerrespiratorytractinfections:cluster-randomised，single-blindedInterventiontrial,Lancet21;363(9409)(2004):pp600-607，StolzD，Christ-CrainM,GencayMM,BingisserR,HuberPR,MullerB，TammM,Diagnosticvalueofsigns,Symptomsandlaboratoryvaluesinlowerrespiratorytractinfection,SwissMedWkly8;136(27-28)(2006):pp434-440).關于和肽素和降鈣素原的組合標志物在這些文獻中并未涉及。慢性阻塞性肺疾病(COPD)在一些特定的臨床研究中已經(jīng)為人們所公知(Soler-CatalunaJJ,Martinez-GarciaMA,RomanSanchezP，etal.Severeacuteexacerbationsandmortalityinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.Thorax2005;60:925-931;AntonelliI織lziR，F(xiàn)usoL，DeRosaM,etal.Co-morbiditycontributestopredictmortalityofpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ1997;10:2794-2800;YohannesAM,BaldwinRC，ConnollyMJ.Predictorsofl-yearmortalityinpatientsdischargedfromhospitalfollowingacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease.AgeAgeing2005;34:491-496;AlmagroP，BarreiroB，OchoadeEchaguenA，etal,Riskfactorsforhospitalreadmissioninpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.Respiration2006;73:311-317)。
發(fā)明內(nèi)容使用到目前為止所知標志物的公知診斷方法的缺陷之一在于，此類方法無法對危險患者進行全面、盡早的確認，以至于對患者進行風險性分級無法得以充分完成。因此，本發(fā)明基本的任務是發(fā)明一種對呼吸道及肺部的感染或慢性疾病的診斷和/或?qū)颊哌M行風險性分級的方法，所述方法能夠更好地對危險患者進行確認。另外，大多數(shù)現(xiàn)有技術還有一個不足之處，即無法充分地滿足診斷及對危險患者進行風險性分級所需的標志物的敏感性和/或特異性要求。因此本發(fā)明的第二個任務是發(fā)明包含至少一個能夠滿足敏感性和特異性要求的標志物或者組合標志物的方法，從而用以針對呼吸道及肺部的感染或慢性疾病進行診斷和/或?qū)ξｋU患者進行風險性分級。綜上所述，本發(fā)明的任務是為呼吸道及肺部的感染或慢性疾病的診斷和/或?qū)颊哌M行風險性分級提供一種新的方法。上述任務通過對抗利尿激素原(proAVP)或其片段和肽段的測定，特別是對和肽素或II型后葉激素運載蛋白的測定加以實現(xiàn)(下述相關方法)。出人意料的是，抗利尿激素原(proAVP)或其片段和肽段，尤其是和肽素或II型后葉激素運載蛋白在診斷呼吸道和肺部的感染或慢性疾病時表現(xiàn)出了很高的敏感性和特異性。本發(fā)明中所提到的"呼吸道及肺部感染"特別是指由于細菌、病毒、真菌或者寄生物所導致的感染，例如下呼吸道感染、支氣管炎、肺炎、結節(jié)病、支氣管擴張、非心源性肺氣肺等病癥。另外，本發(fā)明的"呼吸道及肺部感染，，優(yōu)選指下呼吸道感染、支氣管炎、腐敗性支氣管炎和肺炎。特別是指肺炎，尤其是社區(qū)獲得性肺炎(CAP:communityassociatedpne測onie)，以及下呼吸道感染(LRTI:Lowerrespiratorytractinfections)。在本發(fā)明中，肺炎是指由于細菌、病毒或者真菌、寄生物導致的肺組織的急性或慢性疾病，少數(shù)情況下也包括由于吸入有毒物質(zhì)而由毒素引發(fā)或者由于免疫學原因?qū)е碌拇朔N疾病。對于醫(yī)務工作者來說肺炎表現(xiàn)為一種或多種癥狀的組合形式(發(fā)熱或者低體溫，寒戰(zhàn)，咳嗽，胸痛，痰量增加，呼吸急促，脈搏衰弱，支氣管哞喘，耳鳴，胸膜擦傷)，通過胸部X光可以看到可辨認的浸潤物(HarrisonsInnereMedizin，herausgegebenvonManfredDietel，NorbertSuttorpundMartinZeitz，ABWWissenschaftsverlag2005)。在本發(fā)明中所提及的"呼吸道及肺部慢性疾病"是指諸如間質(zhì)性肺疾病和肺纖維化，慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、特別是慢性阻塞性肺部疾病感染加重，支氣管哮喘、特別是支氣管哮喘感染加重，支氣管癌等病癥。"呼吸道及肺部慢性疾病"特別是指慢性阻塞性肺部疾病，尤其是慢性阻塞性肺部疾病感染加重。本發(fā)明中所提及的"慢性阻塞性肺部疾病"是指由咳嗽、痰量增加和負重時的呼吸困難所表現(xiàn)出來的慢性疾病。首先是指慢性阻塞性支氣管炎和肺氣腫。這兩種疾病都可以通過呼吸困難來識別。慢性阻塞性肺部疾病的主要癥狀即是俗語稱的"吸煙引起的慢性咳嗽"。本發(fā)明對該類急性加重癥很有好處。本發(fā)明中的術語"風險性分級"包括從患者中，尤其是急診和危重患者中找出預后不良的患者，這樣就能夠?qū)颊叩暮粑兰胺尾康母腥净蚵圆∵M行強化診斷和治療/手術，從而使其有可能獲得最有利的治療過程。本發(fā)明所述的"風險性分級"使得采取后續(xù)有效治療成為可能，也就是對呼吸道及肺部的感染或慢性病患者采取藥物療法，特別是抗生素治療。因此本發(fā)明同樣可以用來確定高危的呼吸道及肺部的感染或慢性病患者和/或患此類病且預后不良的患者，即癥狀性患者和/或無癥狀患者，特別是急診病患。使用本發(fā)明中的方法尤其有利于在急診患者和/或重癥監(jiān)護患者中實現(xiàn)更為安全的分級。因此，使用本發(fā)明的方法可以獲得臨床決定，該診斷將促使快速的療效并能夠避免死亡事件的發(fā)生。這樣的臨床決定根據(jù)本發(fā)明同樣涉及患者的住院治療。因此本發(fā)明涉及一種方法，該方法能夠?qū)粑兰胺尾康母腥净蚵圆∵M行診斷和/或風險性分級，從而做出相應的臨床決定，如后續(xù)治療和借助于藥物、特別是抗生素的療法，尤其是在時間緊迫的重癥監(jiān)護醫(yī)學和急診醫(yī)學中。因此本發(fā)明所述方法的一個優(yōu)選實例是對呼吸道及肺部的感染或慢性病的療法調(diào)控。本發(fā)明所述方法的另一個優(yōu)選實例是利用診斷和/或風險性分級進行預后、鑒別診斷的早期識別和識別、病情嚴重等級的評價以及伴隨療法的病程評估。本發(fā)明另一個優(yōu)選實例涉及對呼吸道及肺部的感染或慢性病的體外診斷和/或風險性分級的方法。該方法通過確定被檢查的患者的抗利尿激素原(proAVP)或其片段和肽段，特別是和肽素或II型后葉激素運載蛋白的標志物來實現(xiàn)。尤其優(yōu)選的是和肽素或其片段或其部分序列。特別是在體外診斷中，和肽素體現(xiàn)了它在血清和血漿中具有很高穩(wěn)、定性的優(yōu)勢(MorgenthalerNG，StruckJ，AlonsoC，etal.Assayforthemeasurementofcopeptin，astablepeptidederivedfromtheprecursorofvasopressin.ClinChem2006;52:112-119)。此外本發(fā)明進一步涉及對呼吸道及肺部的感染或慢性疾病進行診斷和/或風險性分級的方法，或者是對呼吸道及肺部的感染和慢性疾病進行早期診斷或鑒別診斷或預測的體外診斷方法，在上述方法中，抗利尿激素原(proAVP)或其片段和肽段，特別是和肽素或II型后葉激素運栽蛋白標志物在癥狀出現(xiàn)以后在閾值(Schwellenwert)范圍為6-20praol/L的情況下對于診斷和/或風險性分級是顯著的(特異的)。在癥狀出現(xiàn)2個小時之后，閾值范圍為6-10pmol/L更為優(yōu)選，特別是閾值范圍為9pmol/L時?；蝻L險性分級的方法，，或i是對呼:道;Z肺;的感染和慢性疾病進行早期診斷或鑒別診斷或預測的體外診斷方法，在上述方法中，抗利尿激素原(proAVP)或其片段和肽段，特別是和肽素或II型后葉激素運載蛋白標志物在癥狀出現(xiàn)以后、在閾值范圍為10-50pmol/L的情況下、對于預后和風險性分級是顯著的(特異的)。閾值范圍在10-40pmol/L更為優(yōu)選。在這個基礎上，本發(fā)明所述的方法是具有靈敏優(yōu)勢的。在本發(fā)明所述方法的一個實例中，待檢查患者的體液、特別是血液，將被采集，可以選擇未分離的血液樣本或血清或可獲得的血漿，在體外、即在人或動物的身體外面進行診斷。根據(jù)所確定的抗利尿激素原標志物(proAVP)，或是其片段和肽段，特別是和肽素或II型后葉激素運載蛋白標志物，能夠針對呼吸道和肺部的感染或慢性疾病產(chǎn)生高度的靈敏性和特異性，并且能夠在現(xiàn)有的至少一個患者的樣本數(shù)量中進行診斷或風險性分級。和肽素標志物(穩(wěn)定的抗利尿激素原片段或前抗利尿激素原)或其片段或部分序列更為優(yōu)選。本發(fā)明中的抗利尿激素原是指一種人類蛋白質(zhì)或者多肽，可以從前抗利尿激素原中獲取，前抗利尿激素原包括氨基酸29-164(參見W02006/018315以及圖1)及能夠從中荻取的片段或者肽段，特別是和肽素(片段:氨基酸126-164(39AS:SEQ:ASDRSNATQLDGPAGALLLRLVQLAGAPBPFEPAQPDAY))或者II型后葉激素運載蛋白(片段前抗利尿激素原中的氨基酸32-124(93AS:SEQ:AMSDLELRQCLPCGPGGKGRCFGPSICCADELGCFVGTAEALRCQEENYLPSPCQSGQKACGSGGRCAAFGVCCNDESCVTEPECREGFHRRA))。進一步的，本發(fā)明所述的多肽可以顯現(xiàn)出蛋白質(zhì)翻譯后修飾，例如乙二醇化、脂化(類脂化)或者衍生化。在另一實例中，對抗利尿激素原(proAVP)或其片段和肽段、特別是和肽素和II型后葉激素運載蛋白的測定可以與其他標志物、特別是能夠指示呼吸道及肺部的感染或慢性疾病的標志物一起進行。由此本發(fā)明涉及可以與至少一個選自炎癥標志物的標志物一起對待測患者進行測定的方法。本發(fā)明所述的炎癥標志物可以選自C-反應蛋白(CRP)，細胞因子例如腫瘤壞死因子oc，白細胞介素如白細胞介素-6，降鈣素原(1-116，3-116)，和粘附分子如VCAM或者ICAM中的至少一種標志物。本發(fā)明另一優(yōu)選實例涉及具有優(yōu)勢的由抗利尿激素原(proAVP)或其片段和肽段，特別是和肽素或II型后葉激素運栽蛋白與降鈣素原(1-116,3-116)和/或者C-反應蛋白類的組合。由此本發(fā)明涉及一種方法，該方法通過對待測患者的抗利尿激素原或其片段和肽段，特別是和肽素或n型后葉激素運載蛋白與降鈣素原(1-116，3-116),或它們的部分序列的組合的測定，從而對呼吸道及肺部的感染和慢性疾病進行體外診斷和/或風險性分級。II型后葉激素運載蛋白、和肽素和降鈣素原，特別是和肽素和降鈣素原的組合更為優(yōu)選。特別是由上述生物標志物組合所顯現(xiàn)出來的協(xié)同作用具有改善在其診斷中的特異性和靈敏性的優(yōu)勢。本發(fā)明中所述的"降鈣素原"是一種人的蛋白質(zhì)或多肽，帶有1-116氨基酸或2-116氨基酸(PCT2-116)或3-116氨基酸(PCT3-116)的氨基酸序列，如申請人在EP0656121、EP1121600以及DE10027954A1中所描述的。此外本發(fā)明中所述的降釣素原可以顯現(xiàn)出蛋白質(zhì)翻譯后修飾，例如乙二醇化、脂化(類脂化)或衍生化。同時也包括降鈣素原的部分序列或片段。本發(fā)明的另一實例中，本發(fā)明所涉及的方法在體外診斷中借助平行或并行的方式對標志物進行測定(比如96孔或更多孔的多孔滴定板)，這些測定要在至少一個患者樣本中執(zhí)行。此外本發(fā)明所述的方法及其相應的測定可以在一套診斷設備中借助分析儀器，特別是借助Kryptor(http:〃www.kryptor.net/)進行。在另一實例中，本發(fā)明所述的方法及其相應的測定可以通過一種無論是對單參數(shù)還是多參數(shù)測定的快速檢驗進行(例如側流檢驗)。另一種特別優(yōu)選的操作方式是進行自檢測或在適合急診的診斷設備中進行檢測。此外本發(fā)明還涉及抗利尿激素原(proAVP)或其片段和肽段，特別是和肽素或II型后葉激素運載蛋白在對呼吸道和肺部的感染及慢感染及慢性疾病進行早J診斷k鑒定診斷的體外^斷學;法的應;。、在一個優(yōu)選實例中，本發(fā)明涉及抗利尿激素原(proAVP)或其片段和肽段，特別是和肽素或II型后葉激素運栽蛋白與降釣素原(1-116，3-116)或其部分序列的組合對呼吸道及肺部的感染或慢性疾病進行診斷和/或風險性分級的應用。本發(fā)明涉及的應用在某些情況下可以與至少一個合適的其他標志物一起進行(即"標志物組"或者"標志物簇")。本發(fā)明進一步的目的是為了實施所述方法，需要做好相應的診斷設備的準備。在本發(fā)明中，這種診斷設備可以特別被理解成陣列或者檢驗(例如免疫分析，酶聯(lián)免疫吸附測定等)，在更廣泛的意義上是實施本發(fā)明所述方法的裝置。本發(fā)明涉及對呼吸道及肺部感染或慢性疾病進行診斷和/或風險性分級的試劑盒，其包括測定抗利尿激素原(proAVP)或其片段和肽段，特別是和肽素或n型后葉激素運載蛋白，任選地還包括上文所述的其他標志物的一種檢驗試劑。這種檢驗試劑是包括例如抗體在內(nèi)的物質(zhì)。接下來將通過以下的舉例和圖表對本發(fā)明進行進一步的解釋說明，本發(fā)明的應用并不僅僅限于以下實施例和圖表。具體實施例方式實施例1:對出現(xiàn)呼吸困難的主要癥狀而被醫(yī)院急診部收治的患者，在入院檢查中抽取血液樣本。樣本數(shù)167取樣，生物標志物分析血樣抽取借助標準血清Monovetten進行。在20-40分鐘的凝固時間之后以2000g離心15分鐘，然后通過傾析將血清分離。在下次使用前將血清樣本置于-20。C的環(huán)境中保存。依照Morgenthaler等人的和肽素測定(MorgenthalerNG，StruckJ,AlonsoC，etal.Assayforthemeasurementofcopeptin，astablepeptidederivedfromtheprecursorofvasopressin.ClinChem2006;52:112-119)，檢出限1.7pmol/L，急性加重的慢性阻塞性肺疾病(結果)可以確定的是，和肽素、C-反應蛋白(CRP)和降鈣素原在14天或者6個月之后顯著上升。對該167名患者(平均年齡70歲)測定了和肽素值。以上患者由于慢性阻塞性肺疾病的急性加重進入急診部門。這些因肺功能被收治的患者，分別在入院14天后和6個月后接受臨床檢查。表l給出了這些患者在被急診部門收診后其臨床參數(shù)的概況。表1:167名急性加重慢性阻塞性肺疾病患者的臨床參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>在多變量分析(P-O.006,Cox-回歸分析)中和肽素的測定值是不利病程的預兆，它與年齡、并發(fā)癥的存在、低血氧癥以及受限的肺功能無關。長期治療只對44y。的在收治時和肽素值》40pmol/L的患者有效，對82。/。的在收治時和肽素值〈40pmol/L的患者有效(p<0.0001)。由此得出結論，和肽素可以作為慢性阻塞性肺疾病患者(以及其他肺病患者)不利病程的臨床預測標志物。和肽素能夠?qū)π枰钊胫委煹姆尾』颊哌M行早期識別。表2以及圖2和圖3是對以上情況的細節(jié)說明。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>圖1為前抗利尿激素原的氨基酸序列。圖2為肺炎患者的留院時間與收治時所測的和肽素血漿值之間的關系。通過出院概率(probabilityofhospitaldischarge)與時間的關系來顯示。與收治時和肽素值〉40pmol/L的患者相比，收治時和肽素值〈40pmol/L的患者的留院時間明顯短暫。在指定日期(d)的患者數(shù)和肽素<40pmol/l:n=140(0d)88(5d)54(10d)28(15d)12(20d)1(25d)1(30d)0(35d)和肽素>40pmol/l:n-27(0d)23(5d)18(10d)12(15d)5(20d)4(25d)1(30d)0(35d)圖3為并發(fā)癥(死亡，出院后重新入院)的次數(shù)與收治時和肽素血漿值之間的關系。通過無事件(freedomofevent)概率與時間的關系來顯示。事件定義為死亡或是首次出院后再次入院的情況。收治時和肽素值<40pmol/L的患者發(fā)生此類事件的人數(shù)明顯少于收治時和肽素值〉40pmol/L的患者。在指定日期(d)的患者數(shù)和肽素<40pmol/L:n=140(0d)133(30d)129(60d)126(90d)123(120d)120(150d)115(180d)和肽素〉4Qpmol/L:n=27(0d)21(30d)16(60d)16(90d)15(120d)13(150d)12(180d)權利要求1.對呼吸道和肺部的感染或慢性病進行診斷和/或風險性分級的方法，其特征是，所述方法對抗利尿激素原(proAVP)或者其片段和肽段，特別是和肽素或II型后葉激素運載蛋白進行測定。2.根據(jù)權利要求1所述的對呼吸道和肺部的感染或慢性病進行診斷和/或風險性分級的方法，所述方法用于確定呼吸道和肺部的感染或慢性病的高?；颊呋?和預后不良的患者。3.根據(jù)權利要求1或2所述的對呼吸道和肺部的感染或慢性病進行診斷和/或?qū)︼L險性分級的方法，所述患者是癥狀性患者和/或無癥狀患者，尤其是急診患者。4.根據(jù)權利要求1至3中任一權利要求所述的對呼吸道和肺部的感染或慢性病進行診斷和/或風險性分級的方法，所述方法用于進行臨床決定，特別是后續(xù)治療和藥物療法，特別是抗生素藥物療法，尤其是在重癥監(jiān)護醫(yī)學或急診醫(yī)學和用于住院患者。5.根據(jù)權利要求1至4中任一權利要求所述的對呼吸道和肺部的感染或慢性病進行診斷和/或風險性分級的方法，其中對待測患者進行標志物抗利尿激素原(proAVP)或者它們的片段和肽段，特別是和肽素或II型后葉激素運載蛋白與降釣素原和/或C反應蛋白(CRP)類的組合或其各自的部分序列的組合。6.根據(jù)權利要求1至5中任一權利要求所述的對呼吸道和肺部的感染或慢性病進行診斷和/或風險性分級的方法，其特征在于，所述診斷方法用于疾病的預防、預后、鑒別診斷的早期識別和識別、疾病嚴重等級的判斷、伴隨療法的病程評估。7.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法，其特征在于，標志物抗利尿激素原(proAVP)或其片段和肽段，特別是和肽素或II型后葉激素運栽蛋白，用于診斷測定的閾值范圍為6-20pmol/L，尤其是6-10pmol/L是顯著的(特異的)，或者用于預后測定的閾值范圍為10-50pmol/L，尤其是10-40pmol/L是顯著的(特異的)。8.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法，其特征在于，另外測定至少一種選自炎癥標志物的其他標志物。9.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法，其特征在于，所述炎癥標志物選自細胞因子例如腫瘤壞死因子-a(TNF-alpha)、白介素例如IL-6和粘附分子例如VCAM或者ICAM中至少一種標志物。10.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法，其特征在于，標志物的測定是平行或者并行地進行的。11.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法，其特征在于，對至少一個患者樣本進行測定。12.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法，其特征在于，所述測定是在分析儀器上、特別是借助于Kryptor進行的。13.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法，其特征在于，所述測定通過快速測試，特別是以單參數(shù)或多參數(shù)進行。14.根據(jù)前述任一權利要求所述的方法，其特征在于，所述風險性分級用于對急性冠狀動脈綜合癥的預后、鑒別診斷的早期識別和識別、疾病嚴重等級的判斷以及伴隨療法的病程評估。15.抗利尿激素原(proAVP)或者其片段和肽段、特別是和肽素或II型后葉激素運載蛋白和任選地至少一種其它標志物的用途，其用于對呼吸道和肺部的感染或慢性病進行診斷和/或風險性分級。16.抗利尿激素原(proAVP)或者其片段和肽段、特別是和肽素或II型后葉激素運載蛋白結合應用降鈞素原(1-116，3-116)和/或C-反應蛋白(CRP)類，和任選地采用至少另外一種標志物的用途，其用于對呼吸道和肺部的感染或慢性病進行診斷和/或風險性分級。17.對呼吸道和肺部的感染或慢性病進行診斷和/或風險性分級的試劑盒，其包括用于測定抗利尿激素原(proAVP)或者其片段和肽段、特別是和肽素或II型后葉激素運載蛋白和任選地根據(jù)權利要求8至9中任一權利要求所述的其他標志物的檢測試劑和輔助媒介。18.用于實施權利要求1至14中任一權利要求所述的方法的診斷設備。全文摘要本發(fā)明涉及對呼吸道和肺部的感染及慢性病，尤其是對下呼吸道感染(LRTILowerRespiratoryTractInfections)以及慢性阻塞性肺疾病(COPDchronicobstructivepulmonarydisease)進行診斷和/或?qū)颊哌M行風險性分級的方法。所述方法通過測定抗利尿激素原(proAVP)或其片段和肽段，尤其是和肽素或II型后葉激素運載蛋白得以實現(xiàn)。此外，本發(fā)明進一步涉及用于體外診斷的特定的生物標志物組合。文檔編號G01N33/74GK101563613SQ200780042014公開日2009年10月21日申請日期2007年11月11日優(yōu)先權日2006年11月12日發(fā)明者A·博格曼,B·穆勒,J·帕帕索提里奧,J·斯塔克,N·莫根塔勒申請人:布拉姆斯股份公司