專(zhuān)利名稱(chēng)：用于測(cè)定輻射期間所吸收的能量的裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于測(cè)定輻射期間所吸收的能量的裝置和方法。本發(fā)明尤其涉及包含以可以計(jì)量的方式吸收輻射的材料和用于將所說(shuō)材料的溫度維持在預(yù)定范圍內(nèi)的冷卻劑的裝置，以及這些裝置用于測(cè)定輻射期間，例如生物學(xué)材料的滅菌過(guò)程中所吸收的能量的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
被制備用于人、獸醫(yī)、診斷和/或?qū)嶒?yàn)應(yīng)用的許多生物學(xué)材料可能包含不希望存在并可能有危險(xiǎn)的生物學(xué)污染物或病原體，如病毒、生長(zhǎng)狀態(tài)以及孢子狀態(tài)的細(xì)菌、酵母菌、霉菌、真菌、朊病毒或單獨(dú)或聯(lián)合造成TSE的類(lèi)似物質(zhì)和/或單細(xì)胞或多細(xì)胞的寄生物。所以，最重要的是在使用該產(chǎn)品前必需將該生物學(xué)材料中的任何生物學(xué)污染物或病原體滅活。當(dāng)將該物質(zhì)直接用于患者時(shí)，例如在輸血、血液因子替代療法、組織移植(包括器官移植)、通過(guò)手術(shù)植入、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或其它形式的注射或引入來(lái)進(jìn)行矯正或處理的其它形式的人和/或其它動(dòng)物療法中，這一點(diǎn)尤為重要。其對(duì)于在培養(yǎng)基中制備的或通過(guò)培養(yǎng)包含各種類(lèi)型的血漿和/或血漿衍生物或其它生物學(xué)材料的細(xì)胞或重組細(xì)胞而制得的、可能遭受支原體、朊病毒、尿素原體、細(xì)菌、病毒和/或其它生物學(xué)污染物或病原體污染的各種生物學(xué)材料而言也很重要。
為了將所述生物學(xué)污染物或病原體滅活，通常需要對(duì)該生物學(xué)材料進(jìn)行輻射。例如，可以容易地通過(guò)高的總劑量的γ輻射將病毒和細(xì)菌滅活。
為了測(cè)定用輻射進(jìn)行處理期間生物學(xué)材料所接受輻射的量，可以采用放射劑量測(cè)定法。放射劑量測(cè)定法是輻射過(guò)程的一部分，其對(duì)輻射期間所吸收的能量進(jìn)行定量。例如，可用放射劑量測(cè)定法來(lái)對(duì)培育、校驗(yàn)和常規(guī)加工控制階段期間的輻射過(guò)程進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。
例如，當(dāng)對(duì)生物學(xué)材料進(jìn)行輻射以將生物學(xué)污染物和病原體滅活時(shí)，可以用放射劑量測(cè)定法來(lái)確定輻射期間該生物學(xué)產(chǎn)品所接受的輻射量是否落在預(yù)定范圍內(nèi)。如果所接受的輻射量低于預(yù)定量，則該生物學(xué)材料中的污染物或病原體可能未被滅活。相反，如果所接受的輻射量高于預(yù)定量，則該生物學(xué)材料可能會(huì)喪失生物學(xué)活性。在這兩種情況的任何一種情況中，該生物學(xué)材料都將不適于進(jìn)行應(yīng)用。
放射劑量劑是當(dāng)進(jìn)行輻射時(shí)，在該裝置的一些性質(zhì)上表現(xiàn)出一種可以計(jì)量的可再現(xiàn)的改變的裝置，所說(shuō)的改變可能與給定物質(zhì)中所吸收的劑量有關(guān)?？梢杂眠m宜的分析儀表和技術(shù)測(cè)量該裝置中發(fā)生的物理和/或化學(xué)變化。
固態(tài)放射劑量劑的實(shí)例包括熱釋發(fā)光劑量計(jì)、晶溶發(fā)光放射劑量劑、聚甲基丙烯酸甲酯放射劑量劑、放射致色薄膜放射劑量劑、鈷玻璃放射劑量劑和丙氨酸放射劑量劑。放射劑量劑可具有各種幾何形狀，例如可以是小丸、薄膜和圓柱體。
在實(shí)踐中，對(duì)放射劑量劑進(jìn)行輻射并通過(guò)測(cè)量對(duì)輻射敏感的放射劑量劑的特性來(lái)確定所接受輻射的量。例如，根據(jù)所用放射劑量劑的類(lèi)型，可以對(duì)發(fā)光、吸收、或自由基生成進(jìn)行測(cè)量。
當(dāng)對(duì)丙氨酸的結(jié)晶形式進(jìn)行輻射時(shí)，產(chǎn)生了穩(wěn)定的特征性自由基。自由基的數(shù)目與該結(jié)晶所吸收的輻射劑量成比例。通過(guò)測(cè)定輻射期間所產(chǎn)生的自由基數(shù)量可以確定所接受的輻射劑量。對(duì)于丙氨酸放射劑量劑而言，一般用電子自旋共振光譜法(ESR)來(lái)測(cè)定所產(chǎn)生的自由基數(shù)量。在對(duì)丙氨酸進(jìn)行輻射期間所產(chǎn)生的自由基保持穩(wěn)定；隨著時(shí)間的變化，其濃度僅發(fā)生微小變化。此外，丙氨酸結(jié)晶中產(chǎn)生的自由基對(duì)于熱而言相對(duì)穩(wěn)定。在US專(zhuān)利4,668,714和5,066,863中公開(kāi)了丙氨酸放射劑量劑的實(shí)例。
放射劑量劑也可被用于劑量測(cè)繪。劑量測(cè)繪過(guò)程一般包括模擬感興趣的樣品所用的輻射條件。將放射劑量劑固定在被模擬的樣品之中、之上或附近，對(duì)該被模擬的樣品進(jìn)行輻射并測(cè)定輻射期間該放射劑量劑所接受的輻射量。該放射劑量劑所接受的輻射量相當(dāng)于被模擬樣品所接受的輻射量。
US 6,157,028(Purtle)公開(kāi)了一種劑量測(cè)繪的方法。根據(jù)Purtle的描述，將一種放射劑量劑在模擬感興趣的材料進(jìn)行輻射的條件的條件下包裝于一種容器中，例如所說(shuō)容器內(nèi)材料的密度與進(jìn)行輻射材料的密度相近，該容器與輻射源之間的關(guān)系與對(duì)感興趣的材料進(jìn)行輻射期間所用的關(guān)系相近等等。將接近于干冰密度的干動(dòng)物食物和鹽小丸的混合物包裹在該容器周?chē)?duì)該容器進(jìn)行輻射。在輻射后，對(duì)該放射劑量劑進(jìn)行分析。
Purtle教導(dǎo)了一般在低于環(huán)境溫度的溫度下對(duì)生物學(xué)材料進(jìn)行輻射，但是又指出因?yàn)椤胺派鋭┝縿┰诶鋮s條件下不能給出準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)”，所以在劑量測(cè)繪期間使用干冰代用品。除該干冰代用品外，還使用除感興趣材料之外的其它材料，如瓊脂。
對(duì)于另外或其它的細(xì)節(jié)、特征和/或技術(shù)背景的教導(dǎo)而言，將上面的參考資料在適當(dāng)時(shí)引入本文作為參考。
本發(fā)明的概述本發(fā)明的一個(gè)目的是至少解決相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題和缺點(diǎn)并至少提供下文所述的優(yōu)點(diǎn)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供確定進(jìn)行輻射滅菌的產(chǎn)品所吸收的能量的方法。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于測(cè)量進(jìn)行輻射的產(chǎn)品所吸收的能量的裝置。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種將進(jìn)行輻射的產(chǎn)品的溫度維持在預(yù)定溫度范圍內(nèi)的方法。
根據(jù)本發(fā)明的這些和其它目的，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案涉及一種測(cè)量進(jìn)行輻射的產(chǎn)品所吸收的能量的裝置，其包含(i)有效量的至少一種以可計(jì)量的方式吸收輻射的材料；和(ii)有效量的至少一種用于在輻射期間將所說(shuō)材料維持在-120℃至環(huán)境溫度的預(yù)定溫度范圍內(nèi)的冷卻劑。
本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案涉及一種測(cè)定進(jìn)行輻射的產(chǎn)品所吸收的能量的方法，其包括(a)將至少一種進(jìn)行輻射的產(chǎn)品和至少一種裝置放置在一個(gè)適宜容器的內(nèi)部，所說(shuō)的裝置包含(i)至少一種以可計(jì)量的方式吸收輻射的材料；和(ii)有效量的至少一種用于在輻射期間將所說(shuō)材料維持在-120℃至環(huán)境溫度的預(yù)定溫度范圍內(nèi)的冷卻劑；(b)對(duì)包含所說(shuō)產(chǎn)品和裝置的容器進(jìn)行輻射；和(c)對(duì)所說(shuō)材料進(jìn)行分析以確定輻射期間所吸收的能量。
本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案涉及一種將進(jìn)行輻射產(chǎn)品的溫度維持在-120℃至環(huán)境溫度的預(yù)定溫度范圍內(nèi)的方法，其包含(a)將至少一種進(jìn)行輻射的產(chǎn)品放置到具有至少一個(gè)側(cè)面和底部的適宜容器中，其中所說(shuō)容器所確定的體積大于所說(shuō)產(chǎn)品的體積；(b)將有效量的至少一種冷卻劑放置到容器內(nèi)所說(shuō)產(chǎn)品和至少一個(gè)側(cè)面之間；和(c)用電離輻射對(duì)包含所說(shuō)產(chǎn)品和冷卻劑的容器進(jìn)行輻射。
在下面優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述中將對(duì)本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)進(jìn)行說(shuō)明，并且本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將部分地由該說(shuō)明而變得顯而易見(jiàn)，并且可以由本發(fā)明的實(shí)踐對(duì)其進(jìn)行理解。通過(guò)本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中所特定指出的組合物和方法將可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的這些目的和優(yōu)點(diǎn)。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1表示一種本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的裝置。
圖2表示本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的裝置中丙氨酸放射劑量劑的放置。
圖3表示本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的裝置上丙氨酸放射劑量劑和耐溫膠帶的放置。
圖4表示隨著時(shí)間的推移用γ輻射進(jìn)行輻射的丙氨酸放射劑量劑的平均測(cè)量值的可比性。
圖5表示在用γ輻射輻射至各種總劑量的丙氨酸放射劑量劑的校準(zhǔn)范圍內(nèi)質(zhì)量校準(zhǔn)的(mass-corrected)放射劑量劑響應(yīng)對(duì)吸收的劑量的圖。
圖6表示用γ輻射輻射至25至115kGy的總劑量的丙氨酸放射劑量劑的校準(zhǔn)曲線(xiàn)(T＝25℃)。
圖7表示相對(duì)響應(yīng)對(duì)在-77至50℃間用γ輻射輻射至各種總劑量的丙氨酸放射劑量劑的溫度圖。
圖8表示相對(duì)響應(yīng)對(duì)在-77至50℃間用γ輻射輻射至各種總劑量的丙氨酸放射劑量劑的溫度圖。
圖9表示在-77至50℃間用γ輻射輻射至各種總劑量的丙氨酸放射劑量劑的計(jì)算的劑量與所報(bào)告的劑量的比較。
圖10表示響應(yīng)值與在-10至50℃間用γ輻射輻射至各種總劑量的丙氨酸放射劑量劑的溫度的函數(shù)關(guān)系。
圖11表示在25至100kGy劑量范圍內(nèi)在干冰溫度下的散點(diǎn)圖(響應(yīng)對(duì)劑量作圖)。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述除非特別說(shuō)明，否則這里所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有相關(guān)領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的含義。
除非在上下文中清楚進(jìn)行了說(shuō)明，否則這里所用的單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)關(guān)系。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“生物學(xué)材料”指的是得自活體或由活體獲得的任何物質(zhì)。生物學(xué)材料的說(shuō)明性實(shí)例非限制性地包括下面的材料細(xì)胞；組織；血或血液組分；蛋白，包括重組和轉(zhuǎn)基因的蛋白、以及蛋白質(zhì)性質(zhì)的材料；酶，包括消化酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、α-葡萄糖苷酶和艾杜糖醛酸(iduronodate)-2-硫酸酯酶；免疫球蛋白，包括單和多免疫球蛋白；植物性藥材；食品等等。生物學(xué)材料的優(yōu)選實(shí)例非限制性地包括下面的物質(zhì)韌帶；腱；神經(jīng)；骨，包括脫礦質(zhì)骨基質(zhì)、移植物、關(guān)節(jié)、股骨、股骨頭等等；牙齒；皮膚移植物；骨髓，包括骨髓細(xì)胞混懸液(全細(xì)胞或進(jìn)行了處理的)；心瓣膜；軟骨；角膜；動(dòng)脈和靜脈；器官，包括用于移植的器官，如心、肝、肺、腎、小腸、胰腺、四肢和指(趾)；脂質(zhì)；碳水化合物；膠原，包括既可以是天然序列又可以是改性的天然的、無(wú)纖維的、無(wú)端粒的(atelomeric)、可溶的和不溶的、重組和轉(zhuǎn)基因的膠原；酶；殼多糖以及其衍生物，包括NO-羧基殼聚糖(NOCC)；干細(xì)胞、胰島細(xì)胞和用于移植的其它細(xì)胞(包括遺傳改性細(xì)胞)的島；紅細(xì)胞；白細(xì)胞(包括單核細(xì)胞)；和血小板。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“滅菌”指的是降低至少一種在包含用本發(fā)明方法處理的生物學(xué)材料的制品中發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)污染物或病原體的水平。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“非水溶劑”指的是生物學(xué)材料可以溶解或混懸于其中或者可以被配置在生物學(xué)材料中的除水之外的任何液體，包括無(wú)機(jī)溶劑，和更優(yōu)選地為有機(jī)溶劑。適宜非水溶劑的說(shuō)明性實(shí)例非限制性地包括下面的物質(zhì)鏈烷烴和環(huán)烷烴，如戊烷、2-甲基丁烷(異戊烷)、庚烷、己烷、環(huán)戊烷和環(huán)己烷；醇類(lèi)，如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、異丙醇、正-丁醇、叔丁醇和辛醇；酯類(lèi)，如乙酸乙酯、2-甲氧基乙酸乙酯、乙酸丁酯和苯甲酸芐酯；芳族化合物，如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；醚類(lèi)，如乙醚、2-乙氧基乙基醚、乙二醇二甲醚和甲基叔丁基醚；醛類(lèi)，如甲醛和戊二醛；酮類(lèi)，如丙酮和3-戊酮(二乙酮)；二醇類(lèi)，包括單體二醇，如乙二醇和丙二醇，和聚合的二醇，如聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)，例如，PPG 400、PPG 1200和PPG 2000；酸和酸酐，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸和乙酸酐；油類(lèi)，如棉子油、花生油、培養(yǎng)基、聚乙二醇、罌粟種子油、紅花油、芝麻油、豆油和植物油；胺和酰胺，如哌啶、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亞砜(DMSO)；腈類(lèi)，如芐腈和乙腈；肼；去污劑，如聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯(吐溫20)和單油酸酯(吐溫80)、Triton和十二烷基硫酸鈉；二硫化碳；鹵化溶劑，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯苯、1，2-二氯乙烷、四氯乙烯和1-氯丁烷；呋喃類(lèi)物質(zhì)，如四氫呋喃；烷類(lèi)，如1，4-二烷；和甘油/丙三醇。適宜非水溶劑的特別優(yōu)選的實(shí)例包括也可以作為穩(wěn)定劑的非水溶劑，如乙醇和丙酮。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“生物學(xué)污染物或病原體”指的是在直接或間接與一種生物學(xué)材料接觸時(shí)可能對(duì)所說(shuō)的生物學(xué)材料或其領(lǐng)受者有有害作用的生物學(xué)污染物或病原體。該類(lèi)生物學(xué)污染物或病原體包括各種病毒、生長(zhǎng)和孢子狀態(tài)的細(xì)菌(包括細(xì)胞間-和細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌，如支原體屬、脲原體屬、微小細(xì)菌(nanobacteria)、衣原體屬、立克次氏體)、酵母菌、霉菌、真菌、朊病毒或單獨(dú)或聯(lián)合造成TSE的類(lèi)似物質(zhì)和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通常在生物學(xué)材料中發(fā)現(xiàn)的或感染生物學(xué)材料的單或多細(xì)胞寄生物。生物學(xué)污染物或病原體的其它實(shí)例非限制性地包括下面的物質(zhì)病毒，如人免疫缺陷病毒和其它逆轉(zhuǎn)錄病毒、皰疹病毒、纖絲病毒、環(huán)病毒屬、副粘液病毒、巨細(xì)胞病毒、肝炎病毒(包括其甲型、乙型、丙型和丁型肝炎變型等等)、痘病毒、披膜病毒、Ebstein-Barr病毒和細(xì)小病毒組；細(xì)菌，如埃希氏桿菌屬、芽胞桿菌屬、彎曲桿菌屬、鏈球菌屬和葡萄球菌屬；微小細(xì)菌(nanobacteria)；寄生物，如錐蟲(chóng)屬和瘧疾寄生物，包括瘧原蟲(chóng)屬；酵母菌；霉菌；真菌；支原體屬和脲原體屬；衣原體屬；立克次氏體，如伯氏考克斯體；以及朊病毒和單獨(dú)或聯(lián)合造成哺乳動(dòng)物一種或多種被稱(chēng)為傳染性海綿狀腦病(TSE)的疾病狀態(tài)的類(lèi)似物質(zhì)，所說(shuō)的疾病狀態(tài)如羊的瘙癢病、傳染性水貂腦病、慢性消耗性疾病(通常在長(zhǎng)耳鹿和麋鹿中所觀(guān)察到的疾病)、貓科動(dòng)物海綿狀腦病、牛海綿樣腦病(瘋牛病)、Creutzfeld-Jakob病(包括變異的CJD)、致命性家族性失眠癥、Gerstmann-Straeussler-Scheinker綜合征、庫(kù)魯病和彌漫性進(jìn)行性腦灰質(zhì)變性。這里所用的術(shù)語(yǔ)“活性生物學(xué)污染物或病原體”指的是能單獨(dú)或與另外的因素，如第二種生物學(xué)污染物或病原體或天然蛋白(野生型或突變型)或抗體聯(lián)合對(duì)生物學(xué)材料和/或其領(lǐng)受者造成有害作用的生物學(xué)污染物或病原體。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“生物學(xué)可相容的溶液”指的是生物學(xué)材料可以與其接觸，如被混懸或溶解于其中，并保留其重要的生物學(xué)和生理學(xué)特性的溶液。該類(lèi)溶液可以具有任何適宜的pH、張力、濃度和/或離子強(qiáng)度。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“生物學(xué)可相容的緩沖液”指的是具有適于維持其中的生物學(xué)材料(生物學(xué)材料混合物)的完整性的pH和滲透性(例如張力、重量克分子滲透壓濃度和/或血液滲透壓)的生物學(xué)可相容的溶液。生物學(xué)可相容的適宜的緩沖液一般具有2至8.5的pH值并且是等滲的或者僅僅適度的低滲或高滲。生物學(xué)可相容的緩沖液是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和易于獲得的。在某些應(yīng)用中也可以使用更高或更低的pH和/或張力。該溶液的離子強(qiáng)度可以高或低，但是一般與被應(yīng)用組織中的環(huán)境相似。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定劑”指的是單獨(dú)和/或聯(lián)用時(shí)將對(duì)進(jìn)行輻射生物學(xué)材料的損害降低到不足以妨礙所說(shuō)材料安全和有效應(yīng)用的水平的化合物或材料。適用的穩(wěn)定劑的說(shuō)明性實(shí)例非限制性地包括下面的物質(zhì)(包括其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物和衍生物)抗氧劑；自由基清除劑，包括自旋捕獲劑，如叔丁基-亞硝基丁烷(tNB)、α-苯基-叔丁基硝酮(PBN)、5，5-二甲基吡咯啉-N-氧化物(DMPO)、叔丁基亞硝基苯(BNB)、α-(4-吡啶基-1-氧化物)-N-叔丁基硝酮(4-POBN)和3，5-二溴-4-亞硝基-苯磺酸(DBNBS)；組合穩(wěn)定劑，即，在淬熄I型和II型光動(dòng)力學(xué)反應(yīng)中時(shí)都有效的穩(wěn)定劑；和穩(wěn)定與其結(jié)合的分子的配體、配體類(lèi)似物、底物、底物類(lèi)似物、調(diào)節(jié)劑、調(diào)節(jié)劑類(lèi)似物、立體異構(gòu)體、抑制劑和抑制劑類(lèi)似物，如肝素。其它穩(wěn)定劑的優(yōu)選實(shí)例非限制性地包括下面的物質(zhì)脂肪酸，包括6，8-二巰基-辛酸(硫辛酸)以及其衍生物和類(lèi)似物(α、β、二氫、聯(lián)降和四降(tetranor)硫辛酸)、硫辛酸、6，8-二巰基-辛酸、二氫硫辛酸酯(DL-6，8-二硫羥基辛酸甲酯)、硫辛酰胺、聯(lián)降甲酯和四降-二氫硫辛酸、ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、呋喃脂肪酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和棕櫚酸以及其鹽和衍生物；胡蘿卜素，包括α-、β-和γ-胡蘿卜素；Co-Q10；葉黃素；蔗糖、多元醇，如甘油、甘露醇、肌醇和山梨醇；糖，包括其衍生物和異構(gòu)體，如木糖，葡萄糖、核糖、甘露糖、果糖、赤蘚糖、蘇糖、艾杜糖、阿拉伯糖、來(lái)蘇糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、塔羅糖和海藻糖；氨基酸以及其衍生物，包括其D-和L-型以及其混合物，如精氨酸、賴(lài)氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、天冬氨酸、組氨酸、N-乙酰基半胱氨酸(NAC)、谷氨酸、色氨酸、辛?；鵑-乙?；彼徕c和蛋氨酸；疊氮化物，如疊氮化鈉；酶，如超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶和Δ4、Δ5和Δ6去飽和酶；尿酸以及其衍生物，如1，3-二甲基尿酸和二甲基硫脲；別嘌醇；硫醇類(lèi)物質(zhì)，如谷胱甘肽和被還原的谷胱甘肽以及半胱氨酸；微量元素，如硒、鉻和硼；維生素，包括其前體和衍生物，如維生素A、維生素C(包括其衍生物和鹽如抗壞血酸鈉和抗壞血酸棕櫚酰酯)和維生素E(以及其衍生物和鹽如α-、β-、γ-、δ-、ε-、ξ-和θ-生育酚，醋酸生育酚和α-生育三烯酸)；色原烷醇-α-C6；6-羥基-2，5，7，8-四甲基色滿(mǎn)-2甲酸(Trolox)以及衍生物；外源性蛋白，如明膠和白蛋白；三-3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(MCI-186)；西替沃酮；puercetin；白楊素；二甲基亞砜(DMSO)；哌嗪二乙烷磺酸(PIPES)；咪唑；甲氧基補(bǔ)骨脂素(MOPS)；1，2-二噻烷-4，5-二醇；還原劑，如丁基化羥基茴香醚(BHA)和丁化羥基甲苯(BHT)；膽固醇，包括其衍生物以及各種氧化和還原形式，如低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)；普羅布考；吲哚衍生物；硫汞撒；拉扎洛依(lazaroid)和替拉扎特甲磺酸酯；proanthenols；原花色素；硫酸銨；培戈汀(PEG-SOD)；N-叔丁基-α-苯基硝酮(PBN)；4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(Tempol)；抗壞血酸鹽、尿酸鹽和Trolox C混合物(Asc/urate/Trolox C)；蛋白，如白蛋白和兩個(gè)或多個(gè)氨基酸的肽(其可以是天然存在的氨基酸，即L-氨基酸或非天然存在的氨基酸，即D-氨基酸)、以及其混合物、衍生物和類(lèi)似物，非限制性地包括精氨酸、賴(lài)氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、組氨酸、谷氨酸、色氨酸(Trp)、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸以及其衍生物，如N-乙?；腚装彼?NAC)和辛?；鵑-乙酰基色氨酸鈉，以及均二肽穩(wěn)定劑(由兩個(gè)相同的氨基酸組成)，包括所述天然存在的氨基酸，如Gly-Gly(甘氨?；拾彼?和Trp-Trp和雜二肽穩(wěn)定劑(由不同的氨基酸所組成)，如肌肽(β-丙氨?；?組氨酸)、鵝肌肽(β-丙氨酰基-甲基組氨酸)和Gly-Trp；和類(lèi)黃酮/黃酮醇，如香葉木甙、槲皮苷、蘆丁、水飛薊素、異水飛薊素、次水飛薊素、水飛薊賓、芹黃素、芹菜苷、白楊素、桑黃素、異黃酮、黃酮哌酯、棉黃素、楊梅黃酮、biacalein、山奈酚、姜黃色素、原花色素B2-3-O-沒(méi)食子酸酯、沒(méi)食子酸表兒茶素、沒(méi)食子酸表沒(méi)食子兒茶精、表沒(méi)食子兒茶精、沒(méi)食子酸、表兒茶素、二氫槲皮苷、槲皮苷查耳酮、4，4′-二羥基-查耳酮、異甘草素、根皮素、擬雌內(nèi)酯、4′，7-二羥基-黃烷酮、4′，5-二羥基-黃酮，4′，6-二羥基-黃酮、木犀草素、高良姜精、雌馬酚、生原禪寧A、黃豆苷元、芒柄花黃素、染料木素、葇荑花黃酮、白果黃素、黃杉素、花翠素、錦葵色素、矮牽牛配基、花葵素、malonylapiin、銀松素、3-甲氧基芹黃素、白飛燕草苷配基、二氫山奈酚、芹黃素7-O-葡萄糖苷、pycnogenol、氨基黃酮、紅棓酚非瑟酮、2’，3’-二羥基黃酮、3-羥基黃酮、3’，4’-二羥基黃酮、兒茶素、7-黃酮氧基乙酸(flavonoxyacetic acid)乙酯、兒茶素、桔皮苷和柚苷。特別優(yōu)選的實(shí)例包括單一的穩(wěn)定劑或在淬熄I型和II型光動(dòng)力學(xué)反應(yīng)中都有效的穩(wěn)定劑的組合和可以以氣體的形式應(yīng)用和/或易于通過(guò)蒸發(fā)、低壓和類(lèi)似方法除去的揮發(fā)性穩(wěn)定劑。用于本發(fā)明方法的其它優(yōu)選的實(shí)例包括疏水性穩(wěn)定劑。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“殘余溶劑含量”指的是在該生物學(xué)材料中可以自由獲得的液體的數(shù)量或比例?？勺杂色@得的液體指的是存在于被滅菌的生物學(xué)材料中的沒(méi)有與該生物學(xué)材料的一種或多種非液體組分結(jié)合或復(fù)合的液體，如水和/或有機(jī)溶劑(例如，乙醇、異丙醇、聚乙二醇等等)?？勺杂色@得的液體包括細(xì)胞內(nèi)的水和/或其它溶劑。在這里涉及水時(shí)的殘余溶劑含量指的是用FDA批準(zhǔn)的進(jìn)行了修改的Karl Fischer法(Meyer和Boyd(1959)，Analytical Chem.31215-219；May等人，(1982)，J.Biol.Standardization10249-259；Centers for Biologics Evaluation and Research，F(xiàn)DA，摘要號(hào)89D-0140，83-93；1990)或近紅外分光鏡測(cè)得的水平。根據(jù)所用的溶劑，可以用現(xiàn)有技術(shù)眾所周知的方法來(lái)對(duì)水或其它溶劑的殘余水平進(jìn)行定量。還認(rèn)為殘余溶劑與溶質(zhì)的比例是溶劑內(nèi)溶質(zhì)濃度的反映。當(dāng)如此表達(dá)時(shí)，溶質(zhì)的濃度越高，殘余溶劑的量越低。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“敏化劑”指的是選擇性靶向于病毒、生長(zhǎng)和孢子狀態(tài)的細(xì)菌(包括細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌，如支原體屬、脲原體屬、微小細(xì)菌(nanobacteria)、衣原體屬、立克次氏體)、酵母菌、霉菌、真菌、單或多細(xì)胞寄生物和/或朊病毒或單獨(dú)或聯(lián)合造成TSE的類(lèi)似物質(zhì)，從而使其對(duì)輻射滅活更敏感，因此使得可以使用比不存在所說(shuō)的敏化劑時(shí)更低的輻射速率或劑量和/或更短的輻射時(shí)間的物質(zhì)。適宜敏化劑的說(shuō)明性實(shí)例非限制性地包括下面的物質(zhì)補(bǔ)骨脂素以及其衍生物和類(lèi)似物(包括3-乙氧羰基補(bǔ)骨脂素)；inactines以及其衍生物和類(lèi)似物；異補(bǔ)骨脂素、凱林和包含鹵素取代基和增加水溶性的部分如季銨離子或離子的香豆素；核酸結(jié)合化合物；溴化血卟啉；酞菁；羥基茜草素；卟啉；鹵化或金屬原子取代的雙血卟啉酯衍生物、血卟啉衍生物、苯并卟啉衍生物、氫化二苯并卟啉二馬來(lái)酰亞胺、氫化二苯并卟啉、二氰基二砜、四乙酯基氫化二苯并卟啉和四乙酯基氫化二苯并卟啉二丙酰胺；阿霉素和柔紅霉素(可以用鹵素或金屬原子對(duì)其進(jìn)行修飾)；紡錘菌素；BD肽、S2肽；S-303(ALE化合物)；染料，如金絲桃素、亞甲藍(lán)、曙紅、熒光素(以及其衍生物)、黃素、份菁540；光敏化合物，如佛手內(nèi)酯；和SE肽。此外，還可以使用與朊病毒結(jié)合從而增加了其對(duì)輻射滅活的敏感性的原子。該類(lèi)原子的說(shuō)明性實(shí)例有銅離子，其與朊病毒蛋白質(zhì)結(jié)合，并且具有高于該蛋白中的其它原子的Z數(shù)目，增加了朊病毒蛋白質(zhì)在輻射，特別是γ輻射期間吸收能量的概率。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“輻射”指的是對(duì)于將至少一些進(jìn)行輻射生物學(xué)材料的組分滅菌而言具有足夠能量的輻射。輻射的類(lèi)型非限制性地包括下面的類(lèi)型(i)微粒(亞原子粒子如中子、電子和/或質(zhì)子流)輻射；(ii)電磁(起源于電磁場(chǎng)的改變，如無(wú)線(xiàn)電波、可見(jiàn)光(單色光和多色光)和不可見(jiàn)光、紅外線(xiàn)、紫外線(xiàn)、x-射線(xiàn)和γ射線(xiàn)以及其混合物)輻射；和(iii)聲波和壓力波輻射。所述輻射常常被描述為電離輻射(能在輻射材料中產(chǎn)生離子)，如γ輻射，和非電離輻射，如可見(jiàn)光。所述輻射源可以發(fā)生變化，并且一般而言，只要在適宜的時(shí)間和在適宜的速率下提供足以發(fā)揮滅菌作用的輻射，則特定輻射源的選擇并不重要。在實(shí)踐中，通常由鈷或銫的同位素來(lái)產(chǎn)生γ輻射，而分別用發(fā)射UV和X-射線(xiàn)的機(jī)器來(lái)產(chǎn)生UV和X-射線(xiàn)，并且在稱(chēng)為“E-電子束”輻射的方法(其涉及通過(guò)機(jī)器產(chǎn)生電子)中常常用電子來(lái)對(duì)材料進(jìn)行滅菌。單色和多色可見(jiàn)光由機(jī)器產(chǎn)生，并且在實(shí)踐中可與由相同機(jī)器或不同機(jī)器產(chǎn)生的不可見(jiàn)光如紅外線(xiàn)和UV線(xiàn)相結(jié)合。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“組織”指的是來(lái)源于或得自多細(xì)胞活體的物質(zhì)，其在生物體中或其領(lǐng)受者體內(nèi)產(chǎn)生一種或多種功能。因此，這里所用的“組織”可以是細(xì)胞間物質(zhì)的集合體，如膠原、彈性蛋白、纖連蛋白、纖維蛋白、糖胺聚糖等等和/或在形態(tài)學(xué)上大體相似的細(xì)胞，如造血細(xì)胞、骨細(xì)胞等等。因此，術(shù)語(yǔ)“組織”既包括同種異體的組織又包括自體同源的組織，非限制性地包括細(xì)胞有活力的組織、細(xì)胞無(wú)活力的組織和無(wú)細(xì)胞的組織，如膠原、彈性蛋白、纖連蛋白、纖維蛋白、糖胺聚糖等等。這里所用的術(shù)語(yǔ)“組織”包括天然存在的組織，如由活體取下來(lái)并以本身形式被使用的組織，或者進(jìn)行了處理的組織，如進(jìn)行處理從而降低了抗原性的組織，例如用于進(jìn)行移植的同種異體組織和進(jìn)行了處理從而使得細(xì)胞可以向該組織中進(jìn)行增生的組織，例如進(jìn)行了處理從而使得細(xì)胞可以進(jìn)入并且在其中進(jìn)行增生的脫礦質(zhì)的骨基質(zhì)，或進(jìn)行了處理以激勵(lì)移植后的細(xì)胞成活的心瓣膜。此外，這里所用的術(shù)語(yǔ)“組織”還包括以使得在植入到領(lǐng)受者體內(nèi)時(shí)可以替代天然組織的至少一部分功能的方式構(gòu)建的由生物分子組成的天然、人工、合成、半合成或半人工的材料。可以在植入前將該類(lèi)構(gòu)建體放到一種包含細(xì)胞的環(huán)境中以激勵(lì)其細(xì)胞化(cellularization)。可以用本發(fā)明方法進(jìn)行處理的組織的說(shuō)明性實(shí)例非限制性地包括下面的物質(zhì)結(jié)締組織；上皮組織；脂肪組織；軟骨、骨(包括脫礦質(zhì)骨基質(zhì))；肌肉組織；和神經(jīng)組織?？捎帽景l(fā)明的方法處理的特定組織的非限制性實(shí)例包括心、肺、肝、脾、胰腺、腎、角膜、關(guān)節(jié)、骨髓、血細(xì)胞(紅細(xì)胞、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板等等)、血漿、皮膚、脂肪、腱、韌帶、頭發(fā)、肌肉、血管(動(dòng)脈、靜脈)、牙齒、齦組織、胎兒、卵(受精和未受精的)、晶狀體、神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)和其它生理學(xué)和解剖學(xué)復(fù)合組織，如小腸、軟骨、全部四肢、尸體，腦的一些部分和細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，如膠原、彈性蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋白、纖連蛋白、糖胺聚糖和多糖。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“保護(hù)”指的是將由對(duì)該材料進(jìn)行輻射所導(dǎo)致的對(duì)進(jìn)行輻射生物學(xué)材料的任何損害降低至不足以妨礙輻射后該材料的安全有效應(yīng)用的水平。即，如果存在一種物質(zhì)或進(jìn)行一種方法時(shí)，對(duì)生物學(xué)材料進(jìn)行輻射所產(chǎn)生的損害比不存在該物質(zhì)或不進(jìn)行該方法時(shí)所產(chǎn)生的損害低，則該物質(zhì)或方法“保護(hù)”了生物學(xué)材料不受輻射影響。因此，在存在一種可以“保護(hù)”所說(shuō)材料的物質(zhì)時(shí)或在進(jìn)行一種可以“保護(hù)”所說(shuō)材料的方法后進(jìn)行輻射后，可以安全有效地使用生物學(xué)材料，而在不存在該物質(zhì)或不進(jìn)行該方法但其它條件相同的情況下進(jìn)行輻射后則不能以同樣高的安全度和有效性來(lái)使用。
這里所用的損害的“可接受的水平”可以根據(jù)所用本發(fā)明特定方法的某些特性，如所用特定生物學(xué)材料和/或非水溶劑(非水溶劑混合物)的性質(zhì)和特性和/或進(jìn)行輻射材料的所需應(yīng)用而進(jìn)行變化，并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定。因此，損害的“不可接受的水平”是將妨礙被滅菌生物學(xué)材料的安全和有效應(yīng)用的損害水平?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何方法和技術(shù)來(lái)確定給定生物學(xué)材料中損害的特定水平。
本發(fā)明第一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及一種用于測(cè)量用輻射進(jìn)行滅菌的產(chǎn)品所吸收的能量的裝置，其包含(i)有效量的至少一種以可計(jì)量的方式吸收輻射的材料；和(ii)有效量的至少一種用于在輻射期間將所說(shuō)材料維持在-120℃至環(huán)境溫度的預(yù)定溫度范圍內(nèi)的冷卻劑。
以可計(jì)量的方式吸收輻射的適宜材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和可以獲得的。用于本發(fā)明裝置的優(yōu)選材料包括當(dāng)進(jìn)行輻射時(shí)在某些可以計(jì)量的性質(zhì)例如該材料的物理或化學(xué)性質(zhì)方面表現(xiàn)出可再現(xiàn)的改變的材料，而這種改變與該材料所吸收的輻射量有關(guān)。例如，適宜的材料在吸收光譜、發(fā)光、或自由基產(chǎn)生方面表現(xiàn)出一些改變。
可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法和技術(shù)來(lái)對(duì)該材料可計(jì)量性質(zhì)方面的改變進(jìn)行測(cè)量，例如可以用如分光光度法、光譜測(cè)定法和測(cè)微法來(lái)進(jìn)行測(cè)量。本發(fā)明裝置所用適宜技術(shù)的說(shuō)明性實(shí)例非限制性地包括電子自旋共振(ESR)光譜、UV分光光度法、電化學(xué)電位、顏色滴定、UV/VIS分光光度法和比色法。
可用于本發(fā)明裝置的適宜材料的說(shuō)明性實(shí)例非限制性地包括丙氨酸、醋酸纖維素、硫酸高鈰/鈰、重鉻酸鉀/銀、硫酸亞鐵、放射致色染料溶液、乙醇氯苯、三苯基甲基氰化物、結(jié)晶固體如堿金屬鹵化物(例如LiF等等)和放射致色薄膜。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，以可計(jì)量的方式吸收輻射的材料選自下面的材料丙氨酸、醋酸纖維素、乙醇氯苯和放射致色薄膜。
以可以計(jì)量的方式吸收輻射的材料可以以小丸(例如丙氨酸小丸)的形式單獨(dú)用于本發(fā)明的裝置?；蛘?，可以聯(lián)合使用許多不同的以可計(jì)量的方式吸收輻射的材料。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定該類(lèi)材料的適宜量。
根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，可以將吸收輻射的材料(或材料組合)與一種或多種其它適宜成分如粘合劑等進(jìn)行混合。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法和技術(shù)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定該吸收輻射的材料與可以存在的任何其它成分如粘合劑的相對(duì)量。
可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和可以獲得的任何方法和材料來(lái)對(duì)以可以計(jì)量的方式吸收輻射的材料(材料組合)和可以存在的任何其它組分進(jìn)行配制。例如，可將所說(shuō)的材料(材料組合)和可以存在的任何其它成分?jǐn)D出或成型成或形成適用于本發(fā)明裝置的形狀。
可用于本發(fā)明某些優(yōu)選實(shí)施方案的裝置的適宜粘合劑的說(shuō)明性實(shí)例非限制性地包括天然橡膠、合成橡膠以及其混合物。適宜合成橡膠的說(shuō)明性實(shí)例非限制性地包括乙烯丙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、氯丁二烯橡膠、丁腈橡膠、丁基橡膠、合成異戊二烯橡膠、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯-丙烯腈共聚物、丁二烯橡膠、丙烯酸酯橡膠、聚氨酯橡膠、硅酮橡膠、聚異丁烯、聚酯橡膠、表氯醇橡膠和四氟乙烯-丙烯交替共聚物。
適宜粘合劑的其它說(shuō)明性實(shí)例包括聚合物，如乙烯-丙烯共聚物、聚乙烯(包括低密度聚乙烯和極低密度聚乙烯)、聚異丁烯、聚對(duì)苯二甲酸乙酯、聚酰胺、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基戊烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯熱固性聚合物、氟聚合物，如聚四氟乙烯等等。在本發(fā)明的裝置中也可以用該類(lèi)聚合物的混合物作為粘合劑。
可用于本發(fā)明裝置中的適宜冷卻劑包括能將以可計(jì)量的方式吸收輻射的材料維持在預(yù)定溫度范圍內(nèi)的任何材料。該類(lèi)材料可以是固體或半固體，并且可以為顆粒、薄片、小丸等形式。
適宜冷卻劑的說(shuō)明性實(shí)例非限制性地包括下面的物質(zhì)干冰、冰、干冰和非水溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇(單獨(dú)或用水或異丙醇稀釋的)、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等的組合(也被稱(chēng)為“干冰”浴)?？梢詥为?dú)或聯(lián)合使用該類(lèi)冷卻劑。
在本發(fā)明某些特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該冷卻劑是干冰。根據(jù)本發(fā)明的這些實(shí)施方案，該冷卻劑優(yōu)選為顆粒形式。冷卻劑的顆粒優(yōu)選地具有不大于17cm3(約1in3)的平均體積。冷卻劑的顆粒更優(yōu)選地具有不大于1cm3并且更優(yōu)選地不高于0.5cm3的平均體積。
根據(jù)本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案，該冷卻劑具有包含至少一部分所說(shuō)吸收輻射的材料的足夠體積。例如，在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該冷卻劑可以為具有足夠大的孔以盛放至少一部分所說(shuō)的可吸收輻射材料的干冰塊?？梢栽谠摳杀鶋K上鉆出或者用其它方式形成所述的孔，例如洞或凹陷，然后，可以將至少一部分吸收輻射的材料放置到該孔中。所述的孔可以具有任何適于盛放至少一部分所說(shuō)吸收輻射的材料的形狀，如矩形、圓形、正方形等等。該孔優(yōu)選地具有足以基本包含全部所說(shuō)的吸收輻射的材料的大小。
根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，用于測(cè)量進(jìn)行輻射的產(chǎn)品所吸收的能量的裝置還包括具有足以包含至少一部分所說(shuō)冷卻劑和至少一部分吸收輻射的材料的體積的容器。該類(lèi)容器優(yōu)選地具有足以包含至少一部分所說(shuō)冷卻劑和基本所有的吸收輻射的材料的體積。適宜的容器非限制性地包括真空杜瓦瓶和其它絕緣容器，如聚苯乙烯容器等等。
根據(jù)本發(fā)明的各種實(shí)施方案，所說(shuō)的冷卻劑能在輻射期間將以可計(jì)量的方式吸收能量的材料維持在預(yù)定的溫度范圍內(nèi)。所說(shuō)的溫度范圍優(yōu)選地為約-120℃至環(huán)境溫度。
本發(fā)明第二個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及一種用于確定用輻射進(jìn)行滅菌的產(chǎn)品所吸收的能量的方法。根據(jù)本發(fā)明的該類(lèi)優(yōu)選的實(shí)施方案，所說(shuō)的方法包括將至少一種被滅菌的產(chǎn)品和至少一種裝置放置到一種適宜的容器中，其中所說(shuō)的裝置包含至少一種以可計(jì)量的方式吸收輻射的材料和有效量的至少一種用于在輻射期間將所說(shuō)材料維持在預(yù)定溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選約-120℃至環(huán)境溫度的冷卻劑；對(duì)包含所說(shuō)產(chǎn)品和裝置的容器進(jìn)行輻射；和對(duì)該吸收能量的材料進(jìn)行分析以確定輻射期間所吸收的能量。
本發(fā)明第三個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及一種將進(jìn)行輻射的產(chǎn)品溫度維持在預(yù)定溫度范圍，優(yōu)選約-120℃至環(huán)境溫度的方法。根據(jù)本發(fā)明該類(lèi)優(yōu)選的實(shí)施方案，該方法包括將至少一種進(jìn)行輻射的產(chǎn)品放置到具有至少一個(gè)側(cè)面和底部的適宜容器中，其中所說(shuō)容器所確定的體積大于所說(shuō)產(chǎn)品的體積；將有效量的至少一種冷卻劑放置到容器內(nèi)所說(shuō)產(chǎn)品和至少一個(gè)側(cè)面之間；和用電離輻射對(duì)包含所說(shuō)產(chǎn)品和冷卻劑的容器進(jìn)行輻射。
根據(jù)本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方案，所說(shuō)的進(jìn)行輻射的產(chǎn)品可以是生物學(xué)材料。根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案，該產(chǎn)品是以可計(jì)量的方式吸收輻射的材料。在任何該類(lèi)實(shí)施方案中，所說(shuō)的產(chǎn)品優(yōu)選地被冷凍。
根據(jù)本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方案，所說(shuō)的產(chǎn)品可以是選自下列的生物學(xué)材料葡萄糖；尿激酶；凝血酶；胰蛋白酶；抗凝血酶III；纖溶酶原；血漿；純化蛋白組分；血液；血細(xì)胞；α1蛋白酶抑制劑；消化酶，如半乳糖苷酶和硫酸酯酶；血液蛋白，如白蛋白、第VIII因子、第VII因子、第IV因子、纖維蛋白原、單克隆免疫球蛋白和多克隆免疫球蛋白；組織，如心瓣膜、韌帶、脫礦質(zhì)骨基質(zhì)、腱、神經(jīng)、骨、牙齒、骨髓、皮膚移植物、軟骨、角膜、動(dòng)脈、靜脈和用于移植的器官。
根據(jù)本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方案，所說(shuō)的具有至少一個(gè)側(cè)面和底部的容器可以是真空杜瓦瓶或泡沫材料盒，如聚苯乙烯泡沫材料盒。
根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，這種具有至少一個(gè)側(cè)面和底部的容器可包括一個(gè)前面、一個(gè)背面以及一個(gè)第一側(cè)面和一個(gè)第二側(cè)面。
根據(jù)該類(lèi)實(shí)施方案，所說(shuō)的冷卻劑優(yōu)選被放置到所說(shuō)的進(jìn)行輻射的產(chǎn)品與第一側(cè)面之間和/或所說(shuō)的進(jìn)行輻射的產(chǎn)品與第二側(cè)面之間。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可以使用任何適宜的輻射劑量。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，當(dāng)該產(chǎn)品包含生物學(xué)材料時(shí)，該輻射劑量足以進(jìn)行滅菌。
根據(jù)本發(fā)明的方法，所說(shuō)的預(yù)定溫度范圍為-120℃至環(huán)境溫度。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，預(yù)定溫度范圍的兩個(gè)端點(diǎn)都低于環(huán)境溫度。
根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案，所說(shuō)預(yù)定溫度范圍的至少一個(gè)端點(diǎn)低于所說(shuō)的進(jìn)行輻射的產(chǎn)品的凝固點(diǎn)。更優(yōu)選地，所說(shuō)溫度范圍的兩個(gè)端點(diǎn)都低于所說(shuō)的進(jìn)行輻射的產(chǎn)品的凝固點(diǎn)。
根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案，所說(shuō)預(yù)定溫度范圍的至少一個(gè)端點(diǎn)低于所說(shuō)的進(jìn)行輻射的產(chǎn)品的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，該溫度范圍的兩個(gè)端點(diǎn)都低于所說(shuō)產(chǎn)品的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。
在本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所說(shuō)的預(yù)定溫度范圍的至少一個(gè)端點(diǎn)優(yōu)選低于-20℃，更優(yōu)選至少一個(gè)端點(diǎn)低于約-40℃，仍更優(yōu)選至少一個(gè)端點(diǎn)低于約-60℃，并且最優(yōu)選至少一個(gè)端點(diǎn)低于約-70℃。
根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所說(shuō)預(yù)定溫度范圍的兩個(gè)端點(diǎn)都低于約-20℃，更優(yōu)選兩個(gè)端點(diǎn)都低于約-40℃，仍更優(yōu)選兩個(gè)端點(diǎn)都低于約-60℃，并且最優(yōu)選兩個(gè)端點(diǎn)都低于約-70℃。
在本發(fā)明的某些其它優(yōu)選實(shí)施方案中，該預(yù)定的溫度范圍低于在絕熱條件下將發(fā)生的溫度的增加。
根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案，所說(shuō)的預(yù)定的溫度范圍低于15℃，優(yōu)選低于12℃。所說(shuō)的預(yù)定溫度范圍更優(yōu)選低于10℃，該預(yù)定的溫度范圍還更優(yōu)選低于約5℃，更優(yōu)選低于約2℃，更優(yōu)選低于約1.25℃，更優(yōu)選低于約0.65℃，并且該預(yù)定的溫度范圍更優(yōu)選低于約0.25℃，并且最優(yōu)選低于約0.1℃。
根據(jù)本發(fā)明某些其它優(yōu)選的實(shí)施方案，每kGy(千戈瑞)輻射的該預(yù)定的溫度范圍低于約0.1℃。每kGy輻射的該預(yù)定溫度范圍更優(yōu)選低于0.05℃，更優(yōu)選低于約0.02℃，更優(yōu)選低于約0.0125℃，并且最優(yōu)選低于約0.0065℃。
當(dāng)用于涉及電離輻射如γ輻射的滅菌方法時(shí)，本發(fā)明的裝置和方法尤其有用。例如，可以通過(guò)將包含生物學(xué)材料的制品用有效量的γ輻射進(jìn)行輻射而將本發(fā)明的裝置和方法與用于對(duì)該制品進(jìn)行滅菌的方法聯(lián)用。
根據(jù)本發(fā)明該類(lèi)優(yōu)選的實(shí)施方案，在進(jìn)行滅菌前，可以對(duì)該進(jìn)行輻射的包含生物學(xué)材料的制品進(jìn)行至少一次，更優(yōu)選至少兩次穩(wěn)定化過(guò)程。該類(lèi)穩(wěn)定化過(guò)程非限制性地包括向該包含生物學(xué)材料的制品中加入至少一種穩(wěn)定劑、降低該包含生物學(xué)材料的制品的殘留溶劑含量、降低該包含生物學(xué)材料的制品的溫度、降低該包含生物學(xué)材料的制品的氧含量、維持或調(diào)節(jié)該包含生物學(xué)材料的制品的pH和向該包含生物學(xué)材料的制品中加入至少一種非水溶劑。
該包含生物學(xué)材料的制品可以包含水和非水溶劑如乙醇和/或丙酮的混合物。在該類(lèi)實(shí)施方案中，所說(shuō)的非水溶劑(非水溶劑混合物)優(yōu)選是在輻射時(shí)不易形成自由基的非水溶劑，并且最優(yōu)選是在輻射時(shí)不易形成自由基并且沒(méi)有或者幾乎沒(méi)有溶解的氧氣和其它在輻射時(shí)易于形成自由基的氣體的非水溶劑。特別優(yōu)選揮發(fā)性的非水溶劑，更特別優(yōu)選的是還具有穩(wěn)定劑作用的非水溶劑，如乙醇和丙酮。
根據(jù)某些方法，在用射線(xiàn)對(duì)該包含生物學(xué)材料的制品進(jìn)行輻射前加入穩(wěn)定劑。優(yōu)選地以可以有效保護(hù)該包含生物學(xué)材料的制品不受輻射影響的量向該包含生物學(xué)材料的制品中加入穩(wěn)定劑。或者，以與非水溶劑一起可以有效保護(hù)該包含生物學(xué)材料的制品不受輻射影響的量向該包含生物學(xué)材料的制品中加入穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑的適宜量可以根據(jù)所用的本發(fā)明特定方法的某些特性，如所用的特定穩(wěn)定劑和/或進(jìn)行輻射的包含生物學(xué)材料的特定制品的性質(zhì)和特性和/或其應(yīng)用目的來(lái)進(jìn)行變化，并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定。
根據(jù)某些方法，在進(jìn)行輻射前降低該包含生物學(xué)材料的制品的殘留溶劑含量。優(yōu)選將其殘留溶劑含量降低至可以有效保護(hù)該包含生物學(xué)材料的制品不受輻射影響的水平。殘留溶劑含量的適宜水平可以根據(jù)所用本發(fā)明特定方法的某些性質(zhì)，如進(jìn)行輻射的包含生物學(xué)材料的特定制品的性質(zhì)和特性和/或其應(yīng)用目的而進(jìn)行變化，并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定?？赡芟Ｍ麑⒃摪飳W(xué)材料的制品的殘留溶劑含量維持在特定的范圍內(nèi)，而不是將其維持在一特定值下。
根據(jù)某些方法，當(dāng)該包含生物學(xué)材料的制品還包含水時(shí)，可以通過(guò)將該包含生物學(xué)材料的制品溶解或混懸于能溶解水的非水溶劑中來(lái)降低該包含生物學(xué)材料的制品的殘留溶劑(水)含量。該類(lèi)非水溶劑優(yōu)選地輻射時(shí)不易于形成自由基并且沒(méi)有或者基本沒(méi)有溶解的氧氣或者其它在輻射時(shí)易于形成自由基的氣體。
雖然不希望受到任何操作理論的束縛，但是認(rèn)為降低殘留溶劑含量降低了該包含生物學(xué)材料的制品的自由度、降低了自由基產(chǎn)生的目標(biāo)數(shù)并且可以限制這些自由基的可擴(kuò)散性。因此，可以通過(guò)將包含生物學(xué)材料的制品的溫度降低到低于其低共熔點(diǎn)或低于其凝固點(diǎn)的溫度，或通過(guò)將其玻璃固化以同樣降低該包含生物學(xué)材料的制品的自由度來(lái)獲得類(lèi)似結(jié)果。這些結(jié)果使得可以使用比可接受的水平更高的輻射速率和/或劑量。因此，可以在不對(duì)該包含生物學(xué)材料的制品產(chǎn)生不可接受的損害，即不產(chǎn)生將妨礙該包含生物學(xué)材料的制品的安全和有效應(yīng)用的損害的任何溫度下進(jìn)行本文所述的方法。優(yōu)選在環(huán)境溫度或低于環(huán)境溫度，如低于進(jìn)行輻射的包含生物學(xué)材料的制品的低共熔點(diǎn)或凝固點(diǎn)的溫度下進(jìn)行本文所述的方法。
在某些實(shí)施方案中，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)所希望的包含生物學(xué)材料的特定制品的殘留溶劑含量是在一定的范圍中，而不是一個(gè)特定的點(diǎn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定特定生物學(xué)材料的優(yōu)選的殘留溶劑含量范圍。
可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于在不會(huì)對(duì)包含生物學(xué)材料的制品產(chǎn)生不可接受水平的損害的情況下從該包含生物學(xué)材料的制品中除去溶劑的任何方法和技術(shù)來(lái)降低包含生物學(xué)材料的制品的殘留溶劑含量。該類(lèi)方法非限制性地包括冷凍干燥、干燥、濃縮、加入替代溶劑、蒸發(fā)、化學(xué)萃取和玻璃固化。
一種用于降低包含生物學(xué)材料的制品的殘留溶劑含量的特別優(yōu)選的方法是冷凍干燥。
另一種用于降低包含生物學(xué)材料的制品的殘留溶劑含量的特別優(yōu)選的方法是玻璃固化，其可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和技術(shù)來(lái)完成，包括加入溶質(zhì)或另外的一些溶質(zhì)如蔗糖以升高該包含生物學(xué)材料的制品的低共熔點(diǎn)，然后逐漸將該包含生物學(xué)材料的制品減壓以除去殘留的溶劑。所得的玻璃狀材料將具有降低的殘留溶劑含量。
根據(jù)某些方法，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知并可以獲得的任何方法將該進(jìn)行滅菌的包含生物學(xué)材料的制品固定到或者連接到一種固體表面上。例如，可以將該進(jìn)行滅菌的包含生物學(xué)材料的制品連接到一種生物學(xué)或非生物學(xué)底物上。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，包含生物學(xué)材料的制品包含溶解于該包含生物學(xué)材料的制品中或者位于其容器中或者與之結(jié)合的氧或其它氣體，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知并可以獲得的任何方法和技術(shù)來(lái)降低溶于該包含生物學(xué)材料的制品中或者與之結(jié)合的這些氣體的量，如可以通過(guò)控制性地降低盛放進(jìn)行處理的包含生物學(xué)材料的制品的容器(剛性或柔性的)中的壓力或者通過(guò)將該包含生物學(xué)材料的制品放置到大約等體積的容器中來(lái)降低其中的氣體量。
在某些實(shí)施方案中，當(dāng)進(jìn)行處理的包含生物學(xué)材料的制品包含水性或非水溶劑或這些溶劑的混合物時(shí)，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知并可以獲得的任何方法和技術(shù)引入至少一種穩(wěn)定劑，所說(shuō)的方法和技術(shù)包括將組織浸入到包含穩(wěn)定劑的溶液中，優(yōu)選地在壓力、在升高的溫度和/或存在滲透增強(qiáng)劑，如二甲基亞砜的情況下浸入到溶液中，并且當(dāng)所說(shuō)的穩(wěn)定劑是蛋白時(shí)，更優(yōu)選地在高濃度下進(jìn)行處理。向組織中引入至少一種穩(wěn)定劑的其它方法非限制性地包括下面的方法應(yīng)用一種包含穩(wěn)定劑的氣體，優(yōu)選地在壓力和/或升高的溫度下進(jìn)行應(yīng)用；將穩(wěn)定劑或包含穩(wěn)定劑的溶液直接注射到組織中；將該組織放置在減壓條件下，然后引入包含穩(wěn)定劑的氣體或溶液；使組織脫水，如通過(guò)使用高離子和/或滲透強(qiáng)度的緩沖劑來(lái)使其脫水，然后用包含穩(wěn)定劑的溶液使該組織再水化；應(yīng)用一種包含穩(wěn)定劑的高離子強(qiáng)度的溶劑，可任選地在隨后控制性地降低溶劑的離子強(qiáng)度；使該組織在高離子和/或滲透強(qiáng)度的溶液和包含穩(wěn)定劑的低離子和/或滲透強(qiáng)度的溶液之間進(jìn)行循環(huán)；和兩種或多種這些方法的組合。還可以用該類(lèi)方法向組織中引入一種或多種敏化劑。
根據(jù)某些實(shí)施方案，為了增強(qiáng)一種或多種穩(wěn)定劑和/或敏化劑向組織中的滲透，可以使用一種或多種可以有效增強(qiáng)向組織中的滲透的化合物。例如，可以用一種或多種可以增加組織中分子間的距離，從而促進(jìn)穩(wěn)定劑和/或敏化劑向組織中的滲透的化合物對(duì)該組織進(jìn)行處理。
同樣，可以用一種或多種可以使得組織中的大分子變得較不致密或者變松弛，從而促進(jìn)穩(wěn)定劑和/或敏化劑向組織中的滲透或提供更高的與穩(wěn)定劑和/或敏化劑接觸的組織表面積的化合物對(duì)該組織進(jìn)行處理。也可以在引入穩(wěn)定劑和/或敏化劑之前應(yīng)用使得組織中的大分子變得較不致密或者變松弛的化合物，然后在相似的溶液中引入穩(wěn)定劑和/或敏化劑，然后應(yīng)用包含相似量的穩(wěn)定劑和/或敏化劑但是使得組織中大分子變得較不致密或者變松弛的化合物含量降低的溶液。隨后，可以重復(fù)應(yīng)用該溶液，同時(shí)逐漸降低可以使得組織中的大分子變得較不致密或者變松弛的化合物的量。
可以單獨(dú)或聯(lián)合使用可促進(jìn)滲透的化合物，如可以使用可造成組織中大分子變得較不致密的化合物和使得組織中分子間的距離增加的化合物的組合。
此外，在其中所說(shuō)的穩(wěn)定劑和/或敏化劑是陽(yáng)離子型物質(zhì)的實(shí)施方案中，可以在將其應(yīng)用于包含生物學(xué)材料的制品之前和/或在應(yīng)用過(guò)程中向該包含穩(wěn)定劑和/或敏化劑的溶液中加入一種或多種陰離子化合物。也可以在引入穩(wěn)定劑和/或敏化劑之前應(yīng)用所說(shuō)的陰離子化合物，然后在相似的溶液中引入穩(wěn)定劑和/或敏化劑，然后應(yīng)用包含相似量的穩(wěn)定劑和/或敏化劑但是陰離子化合物的含量降低的溶液。隨后，可以重復(fù)應(yīng)用該溶液，同時(shí)逐漸降低陰離子化合物的量。
同樣，在其中所說(shuō)的穩(wěn)定劑和/或敏化劑是陰離子型物質(zhì)的實(shí)施方案中，可以在將其應(yīng)用于包含生物學(xué)材料的制品之前和/或在應(yīng)用過(guò)程中向該包含穩(wěn)定劑和/或敏化劑的溶液中加入一種或多種陽(yáng)離子化合物。還可以在引入穩(wěn)定劑和/或敏化劑之前應(yīng)用所說(shuō)的陽(yáng)離子化合物，然后在相似的溶液中引入穩(wěn)定劑和/或敏化劑，然后應(yīng)用包含相似量的穩(wěn)定劑和/或敏化劑但是陽(yáng)離子化合物的含量降低的溶液。隨后，可以重復(fù)應(yīng)用該溶液，同時(shí)逐漸降低陽(yáng)離子化合物的量。
可以理解，可以采用本文所述一種或多種特征的組合來(lái)進(jìn)一步將輻射對(duì)包含生物學(xué)材料的制品的不希望的作用最小化，同時(shí)維持該輻射過(guò)程對(duì)生物學(xué)污染物或病原體的足夠效力。例如，除使用穩(wěn)定劑外，還可以在輻射前將包含生物學(xué)材料的特定制品冷凍干燥、保持在降低的溫度和真空下以進(jìn)一步將不希望的作用最小化。
所用的輻射可以是可以有效地將被處理的包含生物學(xué)材料的制品滅菌的任何輻射。所說(shuō)的輻射可以是微粒子輻射，包括電子束輻射。該輻射優(yōu)選地是電磁輻射，包括x-射線(xiàn)、紅外線(xiàn)、可見(jiàn)光、UV線(xiàn)以及各種波長(zhǎng)的電磁輻射的混合。一種特別優(yōu)選的輻射形式是γ輻射。
根據(jù)這些優(yōu)選的方法，用可以有效對(duì)該包含生物學(xué)材料的制品進(jìn)行滅菌并且同時(shí)不會(huì)對(duì)該包含生物學(xué)材料的制品產(chǎn)生不希望水平的損害的速率的輻射對(duì)該包含生物學(xué)材料的制品進(jìn)行輻射。輻射的適宜速率可以根據(jù)所用本發(fā)明方法的特定特性，如進(jìn)行輻射的包含生物學(xué)材料的特定制品(其可包含非水溶劑)的性質(zhì)和特性、所用輻射的特定形式和/或被滅活的特定生物學(xué)污染物或病原體。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定適宜的輻射速率。輻射速率優(yōu)選在滅菌過(guò)程中是恒定的。當(dāng)這種恒定不現(xiàn)實(shí)或者不希望保持這種恒定時(shí)，可以使用變化的或者不連續(xù)的輻射。
根據(jù)這些方法，可以將該輻射速率最優(yōu)化以產(chǎn)生最有利的產(chǎn)品回收率和完成該操作所需時(shí)間的組合。在本文所述的方法中可以用低(＜3kGy/小時(shí))和高(＞3kGy/小時(shí))速率來(lái)得到這樣的結(jié)果。所選擇的輻射速率優(yōu)選可以將包含生物學(xué)材料的制品的回收率最優(yōu)化并同時(shí)仍可以對(duì)該包含生物學(xué)材料的制品進(jìn)行滅菌。雖然降低輻射速率可降低對(duì)該包含生物學(xué)材料的制品的損害，但是其還使得達(dá)到所需特定總劑量所需的輻射時(shí)間延長(zhǎng)。因此，在某些實(shí)施方案中可能優(yōu)選更高的劑量速率，以將后勤問(wèn)題(logistical issues)和成本最小化，特別是用本文所述的方法來(lái)保護(hù)包含生物學(xué)材料的制品不受輻射的不利影響時(shí)。
根據(jù)特別優(yōu)選的方法，所說(shuō)的輻射速率不大于約3.0kGy/小時(shí)，更優(yōu)選為約0.1kGy/hr至3.0kGy/hr，更優(yōu)選為約0.25kGy/hr至2.0kGy/hr，還更優(yōu)選為約0.5kGy/hr至1.5kGy/hr，并且最優(yōu)選為約0.5kGy/hr至1.0kGy/hr。
根據(jù)其它特別優(yōu)選的方法，所說(shuō)的輻射速率至少為約3.0kGy/hr，更優(yōu)選為至少約6kGy/hr，更優(yōu)選為至少約16kGy/hr，更優(yōu)選為至少約30kGy/hr并且最優(yōu)選為至少約45kGy/hr或更高。
根據(jù)這些方法，用輻射對(duì)包含生物學(xué)材料的制品輻射可以有效對(duì)該包含生物學(xué)材料的制品進(jìn)行滅菌的時(shí)間。與輻射速率相結(jié)合，適宜的輻射時(shí)間產(chǎn)生了應(yīng)用到包含生物學(xué)材料的制品上的適宜輻射劑量。適宜的輻射時(shí)間可以根據(jù)所涉及輻射的特定形式和輻射速率和/或進(jìn)行輻射的包含生物學(xué)材料的特定制品的性質(zhì)和特性而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定適宜的輻射時(shí)間。
根據(jù)這些方法，用高至可有效對(duì)包含生物學(xué)材料的制品進(jìn)行滅菌，同時(shí)不會(huì)對(duì)這些包含生物學(xué)材料的制品產(chǎn)生不可接受水平的損害的總劑量的輻射對(duì)進(jìn)行滅菌的包含生物學(xué)材料的制品進(jìn)行輻射。適宜的輻射總劑量可以根據(jù)所用本發(fā)明方法的某些特性，如進(jìn)行輻射的包含生物學(xué)材料的特定制品的性質(zhì)和特性、所涉及輻射的特定形式和/或被滅活的特定生物學(xué)污染物或病原體而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定適宜的輻射總劑量。該輻射的總劑量?jī)?yōu)選為至少25kGy，更優(yōu)選為至少45kGy，更優(yōu)選為至少75kGy，并且還更優(yōu)選為至少100kGy或更高，如150kGy或200kGy或更高。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定進(jìn)行輻射的包含生物學(xué)材料的制品的特定幾何學(xué)，如厚度和離輻射源的距離。一種優(yōu)選的實(shí)施方案是使得該包含生物學(xué)材料的制品被均勻輻射的幾何學(xué)。一種特別優(yōu)選的實(shí)施方案的幾何學(xué)是對(duì)通過(guò)所說(shuō)制品的輻射而言產(chǎn)生短的徑長(zhǎng)，從而使該制品前面和后面的輻射劑量差異最小化。在一些優(yōu)選的幾何學(xué)中，特別是在其中包含生物學(xué)材料的制品圍繞其與輻射源垂直的軸具有相對(duì)恒定的半徑的情況中，可以通過(guò)使用使該包含生物學(xué)材料的制品圍著所說(shuō)的軸旋轉(zhuǎn)的裝置來(lái)進(jìn)一步將這種差異最小化。
同樣，根據(jù)某些方法，用于在輻射期間盛放所說(shuō)包含生物學(xué)材料的制品的有效包裝是一種在輻射的影響下是穩(wěn)定的并且可將該包含生物學(xué)材料的制品的包裝和輻射之間的相互作用最小化的包裝。優(yōu)選的包裝在輻射前、輻射期間和輻射后能保持對(duì)外部環(huán)境的密封，并且不會(huì)與其中的包含生物學(xué)材料的制品發(fā)生反應(yīng)，也不會(huì)產(chǎn)生可以與其中的包含生物學(xué)材料的制品發(fā)生相互作用的化學(xué)品。特別優(yōu)選的實(shí)例非限制性地包括包含在輻射時(shí)穩(wěn)定的玻璃并用由橡膠或者其它在輻射期間相對(duì)穩(wěn)定并釋放最少量化合物的適宜材料制成的塞子塞住并用鋁或其它具有相對(duì)低的Z數(shù)的適宜材料制成的金屬卷縮密封帽(metal crimp seal)進(jìn)行密封的容器?？梢酝ㄟ^(guò)測(cè)量其物理學(xué)性質(zhì)以及輻射后可浸出的反應(yīng)性化合物的類(lèi)型和通過(guò)檢查本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)經(jīng)驗(yàn)知道對(duì)該類(lèi)包含生物學(xué)材料的制品形式的生物學(xué)材料的保持而言很重要的其它特性來(lái)確定適宜材料。
根據(jù)某些方法，任選地在輻射前向該包含生物學(xué)材料的制品中加入有效量的至少一種敏化化合物，例如用于增強(qiáng)輻射對(duì)其中的生物學(xué)污染物或病原體的作用，同時(shí)用本文所述的方法來(lái)將輻射對(duì)該包含生物學(xué)材料制劑的有害作用最小化。適宜的敏化劑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，并且包括補(bǔ)骨脂素以及其衍生物和inactines以及其衍生物。
根據(jù)這些方法，對(duì)該包含生物學(xué)材料的制品的輻射可以在低于環(huán)境溫度的任何溫度下，如0℃、-20℃、-40℃、-60℃、-70℃或-78℃下進(jìn)行。根據(jù)這種實(shí)施方案，優(yōu)選在該包含生物學(xué)材料的制品或其中的殘留溶劑的凝固點(diǎn)或低共熔點(diǎn)下或低于其凝固點(diǎn)或低共熔點(diǎn)的溫度下對(duì)該包含生物學(xué)材料的制品進(jìn)行輻射。對(duì)該包含生物學(xué)材料的制品的輻射最優(yōu)選是在可以保護(hù)該包含生物學(xué)材料的制品不受輻射影響的溫度下進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定適宜的溫度。
在某些實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行輻射的溫度可以在一個(gè)范圍內(nèi)，而不是在一個(gè)特定的點(diǎn)下。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定對(duì)該包含生物學(xué)材料的特定制品進(jìn)行輻射的優(yōu)選溫度范圍。
根據(jù)這些方法，對(duì)包含生物學(xué)材料的制品的輻射可以在不會(huì)對(duì)進(jìn)行滅菌的包含生物學(xué)材料的制品造成損害的任何壓力下進(jìn)行。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，該包含生物學(xué)材料的制品在升高的壓力下進(jìn)行輻射。由于應(yīng)用聲波或者使用揮發(fā)性物質(zhì)，所以更優(yōu)選在升高的壓力下對(duì)該包含生物學(xué)材料的制品進(jìn)行輻射。雖然不希望受到任何理論的束縛，但是使用升高的壓力可以增強(qiáng)輻射對(duì)生物學(xué)污染物或病原體的作用和/或增強(qiáng)由一種或多種穩(wěn)定劑提供的保護(hù)作用，并因此使得可以使用更低總劑量的輻射。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定適宜的壓力。
根據(jù)這些方法，進(jìn)行滅菌的包含生物學(xué)材料的制品的pH一般為大約7。但是，在一些實(shí)施方案中，該包含生物學(xué)材料的制品可以具有低于7，優(yōu)選低于或等于6，更優(yōu)選低于或等于5，更優(yōu)選低于或等于4，并且最優(yōu)選低于或等于3的pH。在另一些實(shí)施方案中，該包含生物學(xué)材料的制品可以具有高于7，優(yōu)選高于或等于8，更優(yōu)選高于或等于9，更優(yōu)選高于或等于10，并且最優(yōu)選高于或等于11的pH。根據(jù)某些實(shí)施方案，進(jìn)行滅菌的包含生物學(xué)材料的制品的pH在該包含生物學(xué)材料的制品的一種組分的等電點(diǎn)下或接近其等電點(diǎn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定適宜的pH水平。
同樣，根據(jù)這些方法，對(duì)該包含生物學(xué)材料的制品的輻射可以在不會(huì)對(duì)被處理的包含生物學(xué)材料的制品造成有害損害的任何氣氛下進(jìn)行。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，該包含生物學(xué)材料的制品被放置在低氧氣氣氛或惰性氣氛下。當(dāng)使用惰性氣氛時(shí)，該氣氛優(yōu)選由惰性氣體，如氦氣或氬氣組成，更優(yōu)選由高分子量的惰性氣體組成，并且最優(yōu)選由氬氣組成。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，該包含生物學(xué)材料的制品在輻射時(shí)被放在真空下。根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，該包含生物學(xué)材料的制品(被冷凍干燥的、液態(tài)的或者被冷凍的)在輻射前被儲(chǔ)存在真空或惰性氣氛(優(yōu)選惰性氣體，如氦氣或氬氣，更優(yōu)選高分子量的惰性氣體，并且最優(yōu)選氬氣)下。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，該包含生物學(xué)材料的制品在輻射前被放置在低壓下以降低溶解于液體中的氣體、特別是氧氣和氮?dú)獾牧?，在此之前可以任選地進(jìn)行降低溶劑量的在前步驟，如冷凍干燥?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法來(lái)進(jìn)行脫氣。例如，可以在輻射前進(jìn)行一次、優(yōu)選三次抽真空然后置于包含至少一種惰性氣體如氬氣或氮?dú)獾臍夥障碌难h(huán)來(lái)對(duì)該包含生物學(xué)材料的制品進(jìn)行處理。
通常通過(guò)測(cè)定將樣品中幾乎37％的生物學(xué)污染物或病原體滅活或殺死所需的劑量(其被稱(chēng)為D37值)來(lái)計(jì)算特定生物學(xué)污染物或病原體對(duì)輻射的敏感性。包含生物學(xué)材料的制品的理想組分也可以認(rèn)為是具有等于消除幾乎37％其理想的生物學(xué)和物理學(xué)特性所需的輻射劑量的D37值。
根據(jù)某些優(yōu)選的方法，包含生物學(xué)材料的制品的滅菌是在使得生物學(xué)污染物或病原體的D37值降低而不會(huì)同時(shí)降低該包含生物學(xué)材料的制品的D37值的條件下進(jìn)行的。根據(jù)其它優(yōu)選的方法，包含生物學(xué)材料的制品的滅菌是在使得該包含生物學(xué)材料的制品的D37值增加的條件下進(jìn)行的。根據(jù)最優(yōu)選的方法，包含生物學(xué)材料的制品是在使得生物學(xué)污染物或病原體的D37值降低同時(shí)該包含生物學(xué)材料的制品的D37值增加的條件下進(jìn)行的。
根據(jù)某些優(yōu)選的方法，包含生物學(xué)材料的制品的滅菌是在降低產(chǎn)生新抗原的可能性降低的條件下進(jìn)行的。根據(jù)其它優(yōu)選的實(shí)施方案，包含生物學(xué)材料的制品的滅菌是在使得基本不產(chǎn)生新抗原的條件下進(jìn)行的。
根據(jù)某些優(yōu)選的方法，包含生物學(xué)材料的制品的滅菌是在降低該包含生物學(xué)材料的制品的總抗原性的條件下進(jìn)行的。根據(jù)其它優(yōu)選的實(shí)施方案，包含生物學(xué)材料的制品的滅菌是在降低該包含生物學(xué)材料的制品中的反應(yīng)性同種異體抗原和/或異體抗原數(shù)目的條件下進(jìn)行的。
根據(jù)某些優(yōu)選的實(shí)施方案，將根據(jù)本文所述的方法進(jìn)行了滅菌的包含生物學(xué)材料的制品引入到需要其的哺乳動(dòng)物體內(nèi)以預(yù)防或治療組織的病癥、疾病或機(jī)能障礙。將所述包含生物學(xué)材料的制品引入到哺乳動(dòng)物體內(nèi)的方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。
當(dāng)用于該實(shí)施方案中時(shí)，根據(jù)本文所述的方法進(jìn)行了滅菌的包含生物學(xué)材料的制品在引入到哺乳動(dòng)物體內(nèi)后不會(huì)產(chǎn)生足以使得該包含生物學(xué)材料的制品不能安全和/或有效地用于其所需應(yīng)用的消極特性。所說(shuō)消極特性的說(shuō)明性實(shí)例非限制性地包括炎癥和鈣化?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法，如MRI、CAT掃描等來(lái)探測(cè)該類(lèi)消極特性。
根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，包含生物學(xué)材料的制品的滅菌是在對(duì)該包含生物學(xué)材料的制品進(jìn)行包裝后進(jìn)行的，即作為最終的滅菌過(guò)程。
實(shí)施例實(shí)施例1(糊狀物實(shí)驗(yàn))目的對(duì)在絕緣容器中進(jìn)行γ輻射的一定體積的牛糊狀物(bovine paste)的劑量分布和溫度特性進(jìn)行評(píng)估。在本實(shí)驗(yàn)中，在承載批處理設(shè)備中用γ輻射對(duì)包含冷凍的牛糊狀物(14英寸高×10.5英寸寬×10.25英寸長(zhǎng))和干冰的絕緣容器(24英寸高×23.75英寸寬×23.57英寸長(zhǎng))的絕緣容器進(jìn)行輻射(圖1)。在兩種不等的劑量部分下進(jìn)行輻射至特定的表面劑量。將熱電偶(TC)和放射劑量劑放置在該糊狀物中的各處(圖2)。將熱標(biāo)簽及放射劑量劑放置在絕緣容器的外表面上(圖3)。
設(shè)備和材料1.Omega T型TC(庫(kù)存號(hào)5SC-TT-T-36-72)；36號(hào)導(dǎo)線(xiàn)，72英寸長(zhǎng)；2.Omega TC閱讀器HH202A型(序列號(hào)20910，閱讀器1；和序列號(hào)20909，閱讀器2)。
3.Envirocooler絕緣容器EVC-30-40-LL外部尺寸24英寸高×23.75英寸寬×23.57英寸長(zhǎng)內(nèi)部尺寸17.5英寸高×17.75英寸寬×17.75英寸長(zhǎng)4.卡紙板糊劑容器14英寸高×10.5英寸寬×10.25英寸長(zhǎng)。
5.干冰(小丸)6.牛級(jí)分“A”糊狀物壓濾糊劑(50-60％IgG)、硅藻土和珍珠巖，用Kistler&Nitschmann分級(jí)分離操作制得
7.放射劑量劑丙氨酸小丸(Gamma Service，批號(hào)T79801)和Red4034 Perspex GH8.0.6ml Microfuge管9.卡紙薄襯紙10.熱標(biāo)簽(Paper Thermometer Co.，Set#10，32.3-54.4℃)11.STERIS Batch-型輻射器(IR-131)，Whippany，NJ。
操作1.對(duì)使用兩個(gè)讀數(shù)器的TC功能性進(jìn)行評(píng)估并單獨(dú)地對(duì)各TC進(jìn)行確定。使用在22℃、0℃和-78℃的標(biāo)稱(chēng)溫度下的3-點(diǎn)驗(yàn)證。僅使用其性能在參考溫度2℃以?xún)?nèi)的TC。
2.特制的放射劑量劑。每一放射劑量劑包括三個(gè)在0.6ml Microfuge管中的丙氨酸放射劑量劑。對(duì)各管進(jìn)行單獨(dú)標(biāo)記。
3.如圖2所示那樣將放射劑量劑和TC 5排列在三個(gè)卡紙板薄襯紙上。
4.如圖3所示那樣，將Envirocooler容器在正面、背面和頂部貼上標(biāo)簽。
5.剪開(kāi)聚乙烯袋并將其粘在糊狀物卡紙的內(nèi)表面上以保護(hù)該卡板紙表面不受過(guò)量濕氣的影響。
6.如圖2所示那樣，將第一片卡紙板薄襯紙10放到該糊狀物容器的底部并用牛糊狀物將該糊狀物容器填充至大約中等高度。將第二片卡紙板薄襯紙20放到該牛糊狀物的頂部并用牛糊狀物將該糊狀物容器填滿(mǎn)。將第三片卡紙板薄襯紙30放到該牛糊狀物的頂部。記錄第二片薄襯紙相對(duì)于第一片薄襯紙的高度。記錄第三片薄襯紙相對(duì)于第一和第二片薄襯紙的高度。
7.用將各薄襯紙綁在一起并從容器中延伸出來(lái)以用于隨后的溫度測(cè)量的TC鉛條將硬紙盒密封。
8.將該糊劑在-40℃下冷凍。在糊狀物被冷凍后，對(duì)該糊狀物容器進(jìn)行測(cè)量和稱(chēng)重。
9.如圖1所示那樣，將糊狀物容器40放到Envirocooler 50中。將捆扎到一起的TC鉛條展開(kāi)并固定在Envirocooler的表面。
10.加入從該Envirocooler 50的前面延伸到后部的卡紙板套60。
11.將Styrofoam放置到空隙80中以穩(wěn)定位于Envirocooler 50中的糊狀物容器。
12.對(duì)該容器稱(chēng)重。
13.將干冰放置到卡紙板套60和Envirocooler 50的側(cè)面之間。
14.將該容器密封。
15.如圖3a-3c所示那樣，將耐溫膠帶和外部放射劑量劑放置在Envirocooler的后面、前面、頂部和底部。
16.在臨輻射前，測(cè)量各TC的溫度。
17.將承載器中的容器放在約32英寸的卡紙板的頂部，使容器的前面和后面與放射源板(source plaque)平行。
18.將約4英寸的卡紙板放置到容器的頂部。
19.對(duì)容器進(jìn)行輻射以在兩個(gè)不等的劑量部分中得到50kGy(在水中的劑量)的表面劑量。
20.在各劑量部分后，記錄各TC的溫度。
21.在最后的劑量部分后，從承載器中取出容器，取下外部的放射劑量劑，對(duì)容器進(jìn)行稱(chēng)重并記錄熱標(biāo)簽的結(jié)果。
結(jié)果重量概述項(xiàng)目重量(磅)Envirocooler(空的) 17.2糊狀物硬紙盒(裝滿(mǎn)的)42.2干冰開(kāi)始時(shí) 63.6結(jié)束時(shí) 40.0總重量(裝滿(mǎn)的容器) 123
所記錄的最大溫度范圍為38℃至54℃(所有的標(biāo)簽都有約15至30℃的升高)。前面標(biāo)簽的溫度范圍為49至54℃，后面標(biāo)簽的溫度范圍為38至43℃。頂部和底部的標(biāo)簽讀數(shù)為38℃。在第一個(gè)輻射劑量部分期間觀(guān)察到溫度達(dá)到了所報(bào)道的最大值。
根據(jù)該TC測(cè)量，該糊狀物內(nèi)部的溫度一般升高約15℃或更低。該糊狀物在幾何學(xué)中心獲得的劑量最低，為37.4kGy，而在后面頂部中心位置達(dá)到了最大劑量，為55.4kGy。劑量從前面或后面的中心部位到中央中心部位下降了大約30％(±15％)。丙氨酸劑量始終比相應(yīng)的ReD 4034劑量值高。
Envirocooler容器(厚度為3英寸)和干冰排列在制備、輻射和輻射后處理的所有階段都提供了溫度控制。
實(shí)施例2目的對(duì)暴露于γ輻射時(shí)兩種裝置將丙氨酸小丸的溫度維持在干冰溫度下的能力進(jìn)行測(cè)試。
材料和設(shè)備Wheaton 120cc瓶(目錄號(hào)225546，批號(hào)1208867-01)，4英寸高×1.75英寸直徑。
干冰塊和小丸-Artic IceCraftsman無(wú)繩功率鉆粗棉布錘頭膠棒T型Omega Engineering，36AWG，72英寸長(zhǎng)導(dǎo)線(xiàn)，Teflon絕緣熱電偶(目錄號(hào)SSC-TT-T-36-72)-1至4號(hào)。
Omega Engineering熱電偶延長(zhǎng)電纜SMP陰至SMP陽(yáng)，10英尺長(zhǎng)(目錄號(hào)TECT-10-9)
溫度記錄裝置高精度溫度和電壓計(jì)National Instruments NI 4350型，Part#184374C-01，SN CD2141模擬輸入裝置National Instruments TC 2190型，Part#184473B-10，SN CB2154具有Virtual Bench Logger軟件程序的Dell膝上型計(jì)算機(jī)γ輻射設(shè)備Gammacell 207，National Institutes of Standards andTechnology，Radiation Physics Building#245，Gaithersburg，MD。
真空杜瓦瓶-Cole Palmer不銹鋼杜瓦瓶3763系列，目錄號(hào)D1000W，容積為1L，內(nèi)部高度為16cm，直徑為10cm(由NIST提供)軟木塞蓋-Cole Palmer D1000W，目錄號(hào)03763-32(由NIST提供)操作將兩個(gè)丙氨酸小丸凸泡包裝上多余的箔包裝修剪整成約0.5英寸的正方形。
將大塊的干冰切成厚塊從而得到大小為約4×1.5×1.5英寸(H×D×W)的塊。
用鉆在垂直中心(離頂部約2英寸)上在干冰塊的一側(cè)開(kāi)一個(gè)0.5英寸的方形槽(約0.125英寸高)。將干冰儲(chǔ)存在絕緣冷卻劑中以將輻射前的升華最小化。
對(duì)于“上”位(即未進(jìn)行輻射)的樣品室而言，將四個(gè)熱電偶(TC)接頭(1號(hào)至4號(hào))放置到Gammacell 207的樣品室中，使插銷(xiāo)與外界環(huán)境相通。
連接TC延長(zhǎng)線(xiàn)并設(shè)置溫度記錄裝置。
開(kāi)始1號(hào)TC至4號(hào)的溫度數(shù)據(jù)采集。
使用粗棉布和錘子，將顆粒狀干冰粉碎成細(xì)粉。
設(shè)置“干冰塊”丙氨酸溫度控制裝置用針在丙氨酸凸泡包裝上扎一個(gè)小孔。
將1號(hào)TC接頭和導(dǎo)線(xiàn)送入到丙氨酸凸泡包裝中使1號(hào)TC接頭與丙氨酸小丸相接觸。
將丙氨酸凸泡包裝-1號(hào)熱電偶組件放入在干冰塊中產(chǎn)生的空間中(凸泡側(cè)向下)。
將干冰塊放入真空杜瓦瓶?jī)?nèi)，使TC導(dǎo)線(xiàn)伸出杜瓦瓶的頂部。
設(shè)置“干冰粉-瓶”丙氨酸溫度控制裝置將約一半的干冰粉填充到一個(gè)120cc的玻璃瓶中并用膠棒向下壓實(shí)。
將2號(hào)TC接頭和導(dǎo)線(xiàn)送入到丙氨酸凸泡包裝中使2號(hào)TC接頭與丙氨酸小丸相接觸。
將丙氨酸凸泡包裝-2號(hào)熱電偶組件放入該120cc瓶的近中心處(凸泡側(cè)向下)。
將干冰粉-瓶組件放入真空杜瓦瓶?jī)?nèi)，使TC導(dǎo)線(xiàn)伸出杜瓦瓶的頂部。
將3號(hào)TC放置到杜瓦瓶?jī)?nèi)以記錄氣隙的溫度(即不與瓶表面或干冰塊接觸)。
將軟木塞蓋置于杜瓦瓶頂部。
將杜瓦瓶放到Gammacell樣品室中。
將4號(hào)TC放到樣品室中以記錄樣品室中氣隙的溫度。
使TC平衡約10-15分鐘直至1號(hào)和2號(hào)TC穩(wěn)定在大約-78℃的讀數(shù)。
開(kāi)始輻射并注意所有TC的溫度。
結(jié)束輻射并注意所有TC的溫度。
總輻射時(shí)間為6.148小時(shí)。根據(jù)所估算的劑量速率，傳遞的總劑量為105.84kGy。
拆下真空杜瓦瓶和丙氨酸溫度控制裝置。注意各裝置剩余的干冰量。
結(jié)果當(dāng)以約17.2kGy/小時(shí)的劑量速率對(duì)丙氨酸小丸輻射6小時(shí)以這到約105kGy γ輻射的劑量時(shí)，在干冰塊裝置中的丙氨酸小丸附近處的溫度增加了1.25℃。
當(dāng)以約17.2kGy/小時(shí)的劑量速率對(duì)丙氨酸小丸輻射6小時(shí)以達(dá)到約105kGy γ輻射的劑量時(shí)，在干冰粉裝置中的丙氨酸小丸附近處的溫度增加了0.65℃。
在γ輻射后，在這些裝置中剩余了至少50％的干冰(固態(tài)或粉狀的)。結(jié)論當(dāng)被放在裝有干冰粉的120cc的瓶子或固體干冰塊(尺寸為大約4×1.5×1.5英寸)中時(shí)，在暴露于γ輻射6小時(shí)(約105kGy的總劑量)的過(guò)程中，可以將丙氨酸放射劑量劑的溫度維持在其起始干冰溫度(-78℃)+1.25℃的范圍內(nèi)。溫度概述如表1所示。
表1溫度概述

實(shí)施例3目的測(cè)試小的玻璃杜瓦瓶維持暴露于γ輻射的丙氨酸小丸溫度的能力。
材料和設(shè)備1.真空杜瓦瓶，銀質(zhì)，22mm OD×12.6mm ID(H.S.Martin Inc.)2.Styrofoam塞3.干冰快和小丸-Artic Ice4.Craftsman無(wú)繩功率鉆5.塞子切割器(0.5英寸Irwin#43908)6.50ml聚丙烯管7.Harwell Batch AC丙氨酸小丸，單獨(dú)熱密封于箔-層壓小袋中。
8.T型Omega Engineering，36AWG，72英寸長(zhǎng)導(dǎo)線(xiàn)，Teflon絕緣熱電偶(目錄號(hào)SSC-TT-T-36-72)。
9.Omega Engineering熱電偶延長(zhǎng)電纜SMP陰至SMP陽(yáng)，10英尺長(zhǎng)(目錄號(hào)TECT-10-9)10.Bruker EPR波譜儀(eScan)系統(tǒng)a.電子單元(E2043000型，序列號(hào)0133)b.磁單元(E2044000型，序列號(hào)0133)c.小丸探針PH001911.Denver M-220分析(微量)天平(序列號(hào)P112332)12.溫度記錄裝置a.高精度溫度和電壓計(jì)National Instruments NI 4350型，Part#184374C-01.SN CD2141b.模擬輸入裝置National Instruments TC 2190型，Part#184473B-10，SN CB2154c.具有Virtual Bench Logger軟件程序的Dell膝上型計(jì)算機(jī)13.γ輻射設(shè)備Gammacell 207，National Institutes of Standards andTechnology，Radiation Physics Building#245，Gaithersburg，MD。
14.真空杜瓦瓶-Cole Palmer不銹鋼杜瓦瓶3763系列，目錄號(hào)D1000W，容積為1L，內(nèi)部高度為16cm，直徑為10cm(由NIST提供)15.軟木塞蓋-Cole Palmer D1000W，目錄號(hào)03763-32(由NIST提供)操作1.將微型杜瓦瓶在干冰中預(yù)冷卻30-60分鐘。
2.將位于箔-層壓小袋中的丙氨酸小丸用膠帶綁在杜瓦瓶的外部。
3.對(duì)于“上”位(即未進(jìn)行輻射)的樣品室而言，將三個(gè)熱電偶(TC)接頭(1號(hào)、2號(hào)和3號(hào))放置到Gammacell 207的樣品室中，使插銷(xiāo)與外界環(huán)境相通。
4.連接TC延長(zhǎng)線(xiàn)并設(shè)置溫度記錄裝置。
5.開(kāi)始采集溫度數(shù)據(jù)。
6.通過(guò)用丸狀干冰進(jìn)行填充將該不銹鋼杜瓦瓶預(yù)冷卻(約30分鐘)
7.制備用于該杜瓦瓶的固體干冰“塞”。
8.用實(shí)驗(yàn)室膠帶，將1號(hào)TC與位于箔-層壓小袋中的丙氨酸小丸在瓶子表面或干冰塊上固定到一起。
9.用干冰塞將微量杜瓦瓶填充至半滿(mǎn)。
10.將丙氨酸小丸/1號(hào)TC組放到杜瓦瓶中并用筆向下壓以使其與干冰相接觸。
11.在丙氨酸小丸/1號(hào)TC上方加入干冰小丸并用筆向下壓實(shí)。
12.用Styrofoam塞覆蓋該杜瓦瓶的開(kāi)口。
13.將杜瓦瓶放到50ml聚丙烯管中。
14.將2號(hào)TC固定到所說(shuō)的微量杜瓦瓶和50ml管間的氣隙中。
15.將軟木塞蓋放到不銹鋼杜瓦瓶的頂部。
16.將不銹鋼杜瓦瓶放到Gammacell樣品室中。
17.使TC平衡約10-15分鐘直至1號(hào)和2號(hào)TC的讀數(shù)穩(wěn)定在大約-78℃。
18.開(kāi)始輻射并注意所有TC的溫度。
19.結(jié)束輻射并注意所有TC的溫度。
20.總輻射時(shí)間為5小時(shí)53分鐘34秒。根據(jù)所估計(jì)的劑量速率，傳遞的總劑量為99.23kGy。
21.拆下真空杜瓦瓶和丙氨酸溫度控制裝置。注意微量杜瓦瓶中剩余的干冰量。
22.計(jì)算兩種丙氨酸小丸吸收的劑量。
結(jié)果當(dāng)以約16.8kGy/小時(shí)的劑量速率將丙氨酸小丸暴露于γ輻射約6小時(shí)后，在該微量杜瓦瓶中丙氨酸小丸附近的溫度增加了1.9℃。在γ輻射后微量杜瓦瓶中剩余約50％的干冰。
結(jié)論當(dāng)被放在小型玻璃真空杜瓦瓶的中心時(shí)，在暴露于γ輻射6小時(shí)(約100kGy的總劑量)的過(guò)程中，可以將丙氨酸放射劑量劑的溫度維持在其起始干冰溫度(-78℃)+2℃的范圍內(nèi)。溫度概述如表2所示。
表2溫度概述

實(shí)施例4目的在重現(xiàn)性(對(duì)輻射至已知?jiǎng)┝克降钠叫袦y(cè)定樣品進(jìn)行評(píng)估)、校準(zhǔn)(測(cè)定固定溫度下的劑量響應(yīng))和在低溫下進(jìn)行輻射時(shí)的劑量響應(yīng)方面對(duì)Harwell丙氨酸小丸放射劑量劑進(jìn)行定性和定量分析。
材料和設(shè)備Harwell丙氨酸小丸放射劑量劑Microfuge管聚丙烯“活扣帽(snap-cap)”管Bruker EPR分光計(jì)(eScan)系統(tǒng)電子單元(E2043000型，序列號(hào)0133)磁單元(E2044000型，序列號(hào)0133)小丸探針PH0019Denver M-220分析(微量)天平(序列號(hào)P112332)NISTGammacell 220輻照器(GC207)和丙氨酸小丸架NIST溫度控制器和記錄器Dickson溫度和相對(duì)濕度數(shù)據(jù)記錄器(TP120，序列號(hào)02222169)
實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)樣品處理、標(biāo)記和存儲(chǔ)將各放射劑量劑儲(chǔ)存在聚合物罐中。
將樣品提供給NIST以根據(jù)NIST的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐進(jìn)行輻射和儲(chǔ)存(輻射前和輻射后)。在輻射后用樣品號(hào)對(duì)各小丸進(jìn)行標(biāo)識(shí)；將校準(zhǔn)樣品單獨(dú)儲(chǔ)存在Microfuge管中。
將溫度樣品儲(chǔ)存在聚丙烯(活扣帽)管中。將給定劑量和輻射溫度下的所有樣品儲(chǔ)存在一根管中。
2.在從NIST取回后，根據(jù)放射劑量劑制造商，放射劑量劑批次，標(biāo)稱(chēng)(Nominal)劑量，標(biāo)稱(chēng)輻射溫度，和放射劑量劑編號(hào)(對(duì)于平行測(cè)定樣品而言)來(lái)確定校準(zhǔn)和溫度放射劑量劑。
輻射研究-校準(zhǔn)和溫度根據(jù)表3的輻射時(shí)間表對(duì)放射劑量劑進(jìn)行輻射。
校準(zhǔn)樣品包括各劑量點(diǎn)下的四個(gè)放射劑量劑加對(duì)照。
溫度樣品包括各劑量點(diǎn)下的六個(gè)放射劑量劑加對(duì)照。
目測(cè)檢查用于校準(zhǔn)和溫度研究的所有放射劑量劑。根據(jù)這種檢查，沒(méi)有樣品需要被替換。
放射劑量劑的EPR分析輻射結(jié)束后，在對(duì)其進(jìn)行讀數(shù)前，使放射劑量劑在室溫下平衡最少24小時(shí)。在進(jìn)行EPR分析后，獲取各小丸的質(zhì)量。
為了對(duì)放射劑量劑響應(yīng)隨時(shí)間發(fā)生的任何變化進(jìn)行評(píng)估，在輻射后，在隨后的樣品分析期間對(duì)校準(zhǔn)和所選擇的溫度樣品分析至少一個(gè)月。
表3-輻射時(shí)間表

注釋‘*’表示(在該標(biāo)稱(chēng)溫度下)使用常規(guī)用于校準(zhǔn)該類(lèi)型放射劑量劑的NIST架對(duì)樣品進(jìn)行輻射。所有其它樣品均使用NIST特制溫度架進(jìn)行輻射。
結(jié)果和數(shù)據(jù)分析EPR測(cè)量的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)顯示了在各劑量點(diǎn)下平行測(cè)定樣品間的高精度。最高的％CV值(0.55％)位于85kGy。在約一或兩個(gè)月后對(duì)這些相同的放射劑量劑再次進(jìn)行讀數(shù)時(shí)仍存在相同的趨勢(shì)。圖4說(shuō)明了在各種溫度/各種總劑量下進(jìn)行輻射的放射劑量劑在3個(gè)月內(nèi)平均測(cè)量值(均值)的可比性。樣品質(zhì)量與制造商的批質(zhì)量分布范圍(59.5至61.2mg)一致。
各組放射劑量劑樣品的輻射溫度彼此不同，范圍為22.6至26.2℃，平均為24.4±1.1℃。通常用25℃作為校準(zhǔn)參考溫度。
圖5是質(zhì)量校準(zhǔn)的放射劑量劑響應(yīng)(劑量比/mg)對(duì)用γ輻射進(jìn)行輻射的丙氨酸放射劑量劑的動(dòng)態(tài)校準(zhǔn)范圍中吸收的劑量的圖。圖5說(shuō)明了一種非線(xiàn)性的關(guān)系。
將坐標(biāo)軸反轉(zhuǎn)，形成一種描述劑量-響應(yīng)D(R)關(guān)系的數(shù)學(xué)函數(shù)。建立一種覆蓋25至115kGy范圍的校準(zhǔn)曲線(xiàn)(固定溫度T＝25℃)。(見(jiàn)圖6)。所得的方程如下所示D(R)＝22676188.37R3-552494.84R2+9102.47R-22.24其中D＝劑量(單位為千戈瑞)(水)，和R＝25℃下質(zhì)量校準(zhǔn)的響應(yīng)系數(shù)已經(jīng)被四舍五入至2個(gè)小數(shù)位。
除觀(guān)察到高R2值外(表明這些變量之間的相關(guān)性高)，通過(guò)將該質(zhì)量校準(zhǔn)的放射劑量劑響應(yīng)置換到圖6的分析方程中來(lái)對(duì)該表達(dá)式的適合性進(jìn)行評(píng)估。這些劑量比的范圍為0.984至1.018(或-1.6％至+1.8％)。
5、25、50、60、80和100kGy劑量的溫度數(shù)據(jù)和分析證明了各劑量點(diǎn)下平行測(cè)定樣品間的高精度。最高的％CV值(1.88％)位于100kGy。
圖7是相對(duì)放射劑量劑響應(yīng)(相對(duì)于25℃下的平均放射劑量劑響應(yīng)而言)對(duì)各劑量的輻射溫度的圖。
在干冰溫度下，對(duì)于5和25kGy的劑量而言，放射劑量劑響應(yīng)(相對(duì)于25℃)降低了約23％至25％，而對(duì)于50、60、80和100kGy的劑量而言，降低了約30％至35％。在固定的劑量下，隨輻射溫度而變化的放射劑量劑響應(yīng)是可預(yù)測(cè)的并且可以用一種數(shù)學(xué)關(guān)系來(lái)進(jìn)行描述。這種數(shù)學(xué)關(guān)系是劑量依賴(lài)性的，尤其是在低于約-10℃時(shí)更是如此。
通過(guò)將輻射溫度置換到與特定劑量相對(duì)應(yīng)的所說(shuō)分析方程中從而獲得一種預(yù)測(cè)的相對(duì)響應(yīng)來(lái)對(duì)圖7所示各數(shù)學(xué)表達(dá)式的適合性進(jìn)行評(píng)估。通過(guò)用一個(gè)數(shù)值除以另一個(gè)數(shù)值來(lái)將所預(yù)測(cè)的相對(duì)響應(yīng)與實(shí)際的相對(duì)響應(yīng)進(jìn)行比較。將該評(píng)估限制為兩種典型的表達(dá)式，50kGy下的比率范圍為0.986至1.013(或-1.4％至+1.3％)，和60kGy下的比率范圍為0.987至1.011(或-1.3％至+1.1％-)。
為了確定25-115kGy范圍內(nèi)的劑量，對(duì)于-78至+50℃的輻射溫度(T)而言，首先將所測(cè)得的響應(yīng)(RM)T℃除以相對(duì)于25℃的溫度校正因子(CF)25℃R25℃＝(RM)T℃/(CF)25℃然后，應(yīng)用劑量響應(yīng)方程，D(R)。
為了對(duì)這種方法進(jìn)行檢驗(yàn)，對(duì)于50kGy的溫度數(shù)據(jù)而言，測(cè)定了溫度校正的響應(yīng)，R25℃，然后用上面的劑量響應(yīng)方程計(jì)算該劑量。
通過(guò)用一個(gè)數(shù)值除以另一個(gè)數(shù)值從而得到劑量比來(lái)將所預(yù)測(cè)的劑量與經(jīng)驗(yàn)確定的劑量進(jìn)行比較。50kGy下該溫度范圍內(nèi)的劑量比范圍為0.976至1.014(或-2.6％至+1.4％)。
如上所示，該CF值是劑量依賴(lài)性的。事實(shí)上，優(yōu)選地形成一種覆蓋盡可能寬的劑量范圍的單溫度校正(函數(shù))。為了對(duì)用以劑量范圍為基礎(chǔ)的CF值精確預(yù)測(cè)所說(shuō)劑量的能力進(jìn)行評(píng)估，將校準(zhǔn)數(shù)據(jù)合并到下列劑量范圍中并作圖(見(jiàn)圖8)-50&60kGy；50、60&80kGy；60&80kGy；和80&100kGy。
用上面的校準(zhǔn)曲線(xiàn)，用所得的方程來(lái)計(jì)算R25℃和所吸收的劑量。圖9說(shuō)明了作為輻射溫度的函數(shù)的所計(jì)算的劑量與所報(bào)告劑量的比較(對(duì)于四個(gè)劑量范圍的各個(gè)劑量范圍而言)。
a.50和60kGy且T＝-78至+50℃CF＝0.000000133T3-0.000016354T2+0.001539890T+0.972303706劑量比最小值0.96最大值1.03均值±SD0.993±0.013
b.60和80kGy且T＝-78至+35℃CF＝0.0000000427T3-0.0000243867T2+0.0017031262T+0.9757045570劑量比最小值0.97最大值1.03均值±SD1.001±0.013c.50、60和80kGy且T＝-78至+50℃CF＝0.000000104T3-0.000018740T2+0.001637463T+0.973579951劑量比最小值0.95最大值1.05均值±SD0.997±0.017d.80和100kGy且T＝-78至+35℃CF＝0.0000000611T3-0.0000265639T2+0.0017373535T+0.9786412509劑量比最小值0.94最大值1.06均值+/-SD1.007±0.022考慮最寬的劑量范圍，50至80kGy，計(jì)算值和根據(jù)經(jīng)驗(yàn)獲得的劑量的差值通常在約3％之內(nèi)。
如上所示，在高于約-10℃時(shí)該溫度響應(yīng)顯然是劑量依賴(lài)性的。圖10說(shuō)明了這一點(diǎn)，其中與溫度有函數(shù)關(guān)系的該響應(yīng)線(xiàn)性增加，在5至100kGy的劑量范圍內(nèi)具有約+0.0011，或+0.11％/℃的斜率。因此，在-10至+50℃的范圍中，可以使用一種不依賴(lài)于劑量的標(biāo)量溫度校正因子。
圖11表示在25至100kGy的劑量范圍內(nèi)在干冰溫度下(-77.4至-75.4℃)的散點(diǎn)圖(響應(yīng)-劑量)。可以容易地對(duì)該對(duì)數(shù)方程，響應(yīng)＝0.0046160ln(劑量)-0.0092011進(jìn)行轉(zhuǎn)化以形成一種劑量(D)負(fù)響應(yīng)(R)關(guān)系D(R)＝e((R+0.0092011)/0.0046160)用該方程來(lái)計(jì)算劑量，并對(duì)所計(jì)算的(擬合的)劑量和所報(bào)道的(實(shí)際的)劑量進(jìn)行類(lèi)似的分析，觀(guān)察到的劑量比如下劑量比最小值0.95最大值1.05均值±SD1.000±0.023各劑量水平的平均劑量比范圍為0.98至1.02(即，符合度2％之內(nèi))，但80kGy的數(shù)據(jù)除外，其比例為1.037。因此，用該低溫校準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算的劑量與所報(bào)告劑量的符合度在4％之內(nèi)。
結(jié)論可以如下所示那樣用這些放射劑量劑測(cè)量所吸收的劑量根據(jù)25-115kGy范圍內(nèi)的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)，可以用如下數(shù)學(xué)表達(dá)式精確地預(yù)測(cè)該范圍內(nèi)于固定溫度下(T＝25℃)的劑量(D)D(kGy，水)25℃＝22676188.3743057R25℃3-552494.8437186R25℃2+9102.4775300R25℃-22.2431768其中R25℃＝輻射溫度(T)為25℃時(shí)的質(zhì)量校準(zhǔn)的響應(yīng)(mg-1)。
或者，如果為了維持干冰溫度(-77.4至-75.4℃)而對(duì)輻射期間的溫度進(jìn)行控制，則可以使用下面的數(shù)學(xué)表達(dá)式D(kGy，水)25℃＝e((R+0.0092011)/0.0046160)其中R＝輻射溫度(T)為-78℃的質(zhì)量校準(zhǔn)的響應(yīng)(mg-1)在固定的劑量下，與輻射溫度有函數(shù)關(guān)系的放射劑量劑響應(yīng)是可預(yù)測(cè)的并且可以用一種數(shù)學(xué)關(guān)系來(lái)進(jìn)行描述。這種關(guān)系在高于-10℃的溫度下表現(xiàn)為線(xiàn)性并且在低于約-10℃的溫度下變?yōu)榉蔷€(xiàn)性。就整個(gè)溫度范圍而言，這種數(shù)學(xué)關(guān)系是劑量依賴(lài)性的。但是，在高于約-10℃時(shí)，該關(guān)系顯然是非劑量依賴(lài)性的，具有約+1.1％/℃的校正因子。
進(jìn)行下面的通用步驟以確定-78至+50℃的輻射溫度范圍內(nèi)吸收的劑量。用適宜的溫度校正因子(CF)用其在+25℃的參考溫度下(R25℃)的相應(yīng)值來(lái)對(duì)所測(cè)得的響應(yīng)(RM)T℃進(jìn)行校正R25℃＝(RM)T℃/CFi.對(duì)于低于-10℃的輻射溫度(T)和50-80kGy的劑量范圍而言，CF＝0.000000104T3-0.000018740T2+0.001637463T+0.973579951ii.對(duì)于低于-10℃的輻射溫度(T)和高于80但低于90kGy的劑量范圍而言，CF＝0.0000000209T3-0.0000265220T2+0.0017614971T+0.9775254341iii.對(duì)于低于-10℃的輻射溫度(T)和高于90但低于100kGy的劑量范圍而言，CF＝0.0000000905T3-0.0000275970T2+0.0017245754T+0.9808458732iv.對(duì)于等于或高于-10℃的輻射溫度(T)(非劑量依賴(lài)性的)而言，CF＝1+[(T-25)(0.0011)]現(xiàn)在已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了充分描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在條件、配方和其它參數(shù)方面，可以在很寬的和相當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)進(jìn)行本發(fā)明的方法而不會(huì)脫離本發(fā)明或其任何實(shí)施方案的范圍。
本文所引用的所有專(zhuān)利和出版物均全文引入作為參考。所引用的任何出版物都是在本申請(qǐng)日之前被公開(kāi)的，并且不應(yīng)解釋為承認(rèn)該出版物是現(xiàn)有技術(shù)或者由于早于本發(fā)明而使得本發(fā)明不能被授予專(zhuān)利權(quán)。
權(quán)利要求
1.一種測(cè)量用輻射進(jìn)行滅菌的產(chǎn)品所吸收的能量的裝置，其包含(i)有效量的至少一種以可計(jì)量的方式吸收輻射的材料；和(ii)有效量的至少一種用于在輻射期間將所說(shuō)材料維持在-120℃至環(huán)境溫度的預(yù)定溫度范圍內(nèi)的冷卻劑。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的吸收輻射的材料選自丙氨酸、醋酸纖維素、乙醇氯苯和放射致色薄膜。
3.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的冷卻劑包含干冰。
4.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的冷卻劑的體積足以包含至少一部分所說(shuō)的吸收輻射的材料。
5.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的冷卻劑為顆粒的形式。
6.如權(quán)利要求5所述的裝置，其中所說(shuō)的顆粒具有不大于17cm3的平均體積。
7.如權(quán)利要求5所述的裝置，其中所說(shuō)的顆粒具有不大于1cm3的平均體積。
8.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的冷卻劑為固體或半固體形式。
9.如權(quán)利要求1所述的裝置，其還包含一種其體積足以包含至少一部分所說(shuō)的冷卻劑和至少一部分所說(shuō)的材料的容器。
10.如權(quán)利要求9所述的裝置，其中所說(shuō)的容器是真空杜瓦瓶。
11.一種用于測(cè)量進(jìn)行輻射的產(chǎn)品所吸收的能量的方法，其包括(a)將至少一種待滅菌的產(chǎn)品和至少一種裝置放置在適宜的容器中，所說(shuō)的裝置包含(i)至少一種以可計(jì)量的方式吸收輻射的材料；和(ii)有效量的至少一種用于在輻射期間將所說(shuō)材料維持在-120℃至環(huán)境溫度的預(yù)定溫度范圍中的冷卻劑；(b)對(duì)包含所說(shuō)產(chǎn)品和所說(shuō)裝置的所說(shuō)容器進(jìn)行輻射；和(c)對(duì)所說(shuō)的材料進(jìn)行分析以確定輻射期間所吸收的能量。
12.一種將進(jìn)行輻射的產(chǎn)品的溫度維持在-120℃至環(huán)境溫度的預(yù)定溫度范圍內(nèi)的方法，其包括(a)將至少一種進(jìn)行輻射的產(chǎn)品放置在具有至少一個(gè)側(cè)面和底部的適宜容器中，其中所說(shuō)容器所確定的體積大于所說(shuō)產(chǎn)品的體積；(b)將有效量的至少一種冷卻劑放置到容器內(nèi)所說(shuō)產(chǎn)品和至少一個(gè)側(cè)面之間；和(c)用電離輻射對(duì)包含所說(shuō)產(chǎn)品和所說(shuō)冷卻劑的容器進(jìn)行輻射。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所說(shuō)的產(chǎn)品包含生物學(xué)材料。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所說(shuō)的產(chǎn)品包含以可計(jì)量的方式吸收輻射的材料。
15.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的冷卻劑包含干冰。
16.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的冷卻劑為顆粒的形式。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所說(shuō)的顆粒具有不大于17cm3的平均體積。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所說(shuō)的顆粒具有不大于1cm3的平均體積。
19.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的冷卻劑為固體或半固體形式。
20.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的容器是真空杜瓦瓶。
21.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的容器具有前面和后面以及第一側(cè)面和第二側(cè)面。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所說(shuō)的容器是泡沫材料盒。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所說(shuō)的冷卻劑被放置在所說(shuō)產(chǎn)品和所說(shuō)的第一側(cè)面之間和/或所說(shuō)產(chǎn)品和所說(shuō)的第二側(cè)面之間。
24.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所說(shuō)的材料選自丙氨酸、醋酸纖維素、乙醇氯苯和放射致色薄膜。
25.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的產(chǎn)品被冷凍。
26.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)溫度范圍的各端點(diǎn)低于環(huán)境溫度。
27.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)溫度范圍的至少一個(gè)端點(diǎn)低于所說(shuō)產(chǎn)品的凝固點(diǎn)。
28.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)溫度范圍的各端點(diǎn)低于所說(shuō)產(chǎn)品的凝固點(diǎn)。
29.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)溫度范圍的至少一個(gè)端點(diǎn)低于-20℃。
30.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)溫度范圍的各端點(diǎn)低于-20℃。
31.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)溫度范圍的至少一個(gè)端點(diǎn)低于-40℃。
32.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)溫度范圍的各端點(diǎn)低于-40℃。
33.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)溫度范圍的至少一個(gè)端點(diǎn)低于-60℃。
34.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)溫度范圍的各端點(diǎn)低于-60℃。
35.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)溫度范圍的至少一個(gè)端點(diǎn)低于-70℃。
36.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)溫度范圍的各端點(diǎn)低于-70℃。
37.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)溫度范圍的至少一個(gè)端點(diǎn)低于所說(shuō)產(chǎn)品的玻璃轉(zhuǎn)化點(diǎn)。
38.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)溫度范圍的各端點(diǎn)低于所說(shuō)產(chǎn)品的玻璃轉(zhuǎn)化點(diǎn)。
39.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的預(yù)定范圍低于在絕熱條件下將發(fā)生的溫度的增加。
40.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的溫度范圍低于10℃。
41.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的溫度范圍低于5℃。
42.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的溫度范圍低于2℃。
43.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的溫度范圍低于1.25℃。
44.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.65℃。
45.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.25℃。
46.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.1℃。
47.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.1℃/kGy輻射。
48.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.05℃/kGy輻射。
49.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.02℃/kGy輻射。
50.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.0125℃/kGy輻射。
51.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.0065℃/kGy輻射。
52.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所說(shuō)的生物學(xué)材料選自葡萄糖、抗凝血酶III、血漿、纖溶酶原、尿激酶、凝血酶、胰蛋白酶、純化蛋白組分、血液、血細(xì)胞、α1蛋白酶抑制劑、消化酶、血液蛋白和組織。
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所說(shuō)的組織選自心瓣膜、韌帶和脫礦質(zhì)骨基質(zhì)。
54.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所說(shuō)的消化酶選自半乳糖苷酶和硫酸酯酶。
55.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所說(shuō)的血液蛋白選自白蛋白、第VIII因子、第VII因子、第IV因子、纖維蛋白原、單克隆免疫球蛋白和多克隆免疫球蛋白。
56.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所說(shuō)的組織選自腱、神經(jīng)、骨、牙齒、骨髓、皮膚移植物、軟骨、角膜、動(dòng)脈、靜脈和用于移植的器官。
57.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所說(shuō)的輻射包括將所說(shuō)的生物學(xué)材料暴露于適宜的電離輻射足以對(duì)所說(shuō)生物學(xué)材料進(jìn)行滅菌的時(shí)間。
58.如權(quán)利要求11或12所述的裝置，其中所說(shuō)溫度范圍的各端點(diǎn)低于環(huán)境溫度。
59.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)溫度范圍的至少一個(gè)端點(diǎn)低于所說(shuō)產(chǎn)品的凝固點(diǎn)。
60.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)溫度范圍的各端點(diǎn)低于所說(shuō)產(chǎn)品的凝固點(diǎn)。
61.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)溫度范圍的至少一個(gè)端點(diǎn)低于-20℃。
62.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)溫度范圍的各端點(diǎn)低于-20℃。
63.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)溫度范圍的至少一個(gè)端點(diǎn)低于-40℃。
64.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)溫度范圍的各端點(diǎn)低于-40℃。
65.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)溫度范圍的至少一個(gè)端點(diǎn)低于-60℃。
66.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)溫度范圍的各端點(diǎn)低于-60℃。
67.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)溫度范圍的至少一個(gè)端點(diǎn)低于-70℃。
68.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)溫度范圍的各端點(diǎn)低于-70℃。
69.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)溫度范圍的至少一個(gè)端點(diǎn)低于所說(shuō)產(chǎn)品的玻璃轉(zhuǎn)化點(diǎn)。
70.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)溫度范圍的各端點(diǎn)低于所說(shuō)產(chǎn)品的玻璃轉(zhuǎn)化點(diǎn)。
71.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的預(yù)定范圍低于在絕熱條件下將發(fā)生的溫度的增加。
72.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的溫度范圍低于10℃。
73.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的溫度范圍低于5℃。
74.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的溫度范圍低于2℃。
75.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的溫度范圍低于1.25℃。
76.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.65℃。
77.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.25℃。
78.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.1℃。
79.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.1℃/kGy輻射。
80.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.05℃/kGy輻射。
81.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.02℃/kGy輻射。
82.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.0125℃/kGy輻射。
83.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中所說(shuō)的溫度范圍低于0.0065℃/kGy輻射。
全文摘要
公開(kāi)了用于確定輻射期間所吸收的能量的裝置和方法。該裝置包含以可計(jì)量的方式吸收輻射的材料和用于將材料溫度維持在預(yù)定范圍內(nèi)的冷卻劑，并且可以用該裝置來(lái)確定輻射期間例如在生物學(xué)材料的滅菌期間所吸收的能量。
文檔編號(hào)G01T5/00GK101080649SQ200480017766
公開(kāi)日2007年11月28日 申請(qǐng)日期2004年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月23日
發(fā)明者G·卡爾弗特, D·克拉克, M·J·馬科菲, R·肯特, A·L·麥克貝恩, B·O·皮爾斯 申請(qǐng)人:科利昂特有限公司